组织粘合性生物医学材料的制作方法

文档序号:16806930发布日期:2019-02-10 13:07阅读:247来源:国知局
组织粘合性生物医学材料的制作方法

由于有利的机械性质(例如可生物降解性、生物相容性、机械强度)以及将它们加工成各种形状和结构的装置时的操作灵活性,聚氨基甲酸酯发现了广泛的生物医学应用。用于医学应用的聚氨基甲酸酯的实例包括鼻敷料、神经导引管、半月板重建材料、人造皮肤和止血海绵。

对于这些应用中的多种,可能需要外科医生将装置固定在患者体内。这通常通过诸如钉装(stapling)和/或缝合的机械固定来实现。

希望通过装置自身提供的粘合固定来代替或补充机械固定。此外,除了本申请的组织粘合性的有益作用之外,还可以开启聚氨基甲酸酯及其装置的新应用。因此高度希望聚氨基甲酸酯是组织粘合性的。

此外,希望组织粘合材料对胆汁和其他(酸性)体液具有抗性。如此,组织粘合材料可以用于防止或限制手术期间和手术后出血以及体液渗漏。例如,肝胆和胰腺手术后,出血和其他流体的损失仍然是问题,为此期望改进的密封剂材料。

wo2011/079336描述了以商品名hemopatchtm出售的止血海绵,其基于掺混有组织粘合聚合物的生物聚合物的掺混物,所述生物聚合物例如胶原蛋白、明胶、纤维蛋白或多糖,所述组织粘合聚合物例如被n-羟基琥珀酰亚胺酯官能化的聚乙二醇。生物聚合物面临着防水性不足的缺点。这意味着它们在应用后快速地水解和降解,以及特别是暴露于水时,它们缺乏有利的聚氨基甲酸酯的机械性质。

其他组织粘合剂,例如以商品名tachosiltm(来自takeda)出售的组织粘合剂,基于人和动物来源的纤维蛋白。基于纤维蛋白的胶难以制造,并且使用人和/或动物血液作为纤维蛋白来源,具有传递疾病以及诱发不期望且致命的免疫反应的潜在风险。此外,诸如tachosiltm的基于纤维蛋白的密封剂对于减少术后切除表面相关的并发症是无效的,所述术后切除表面相关的并发症例如渗漏、出血和脓肿形成。因此,不推荐常规使用纤维蛋白密封剂。

希望将聚氨基甲酸酯的有利的机械性质与组织粘合性质相结合。

本发明提供了包含至少一个无定形链段和至少一个聚氨基甲酸酯链段的可生物降解的组织粘合聚氨基甲酸酯聚合物,其中所述聚氨基甲酸酯链段中的至少一个包含组织反应性官能团。

无定形链段和聚氨基甲酸酯链段的存在提供了聚氨基甲酸酯聚合物的有利的机械性质。本发明由此提供了可提供组织粘合性质以及结构提供性质的聚氨基甲酸酯聚合物。

术语“结构提供性质”用于表示聚氨基甲酸酯聚合物本身可以在装置中起到组织支撑、流体吸收、组织密封(例如,治疗或预防术后的流体/空气渗漏)等作用。因此不需要为了结构提供性质将聚氨基甲酸酯聚合物与另外的聚合物掺混,如同例如基于双组分的组织粘合材料的情况,例如在wo2009/019516中描述的,其中公开了以商品名tissuepatchtm出售的装置。

组织粘合性质尤其来源于组织反应性官能团。组织反应性官能团意指可以与组织反应并形成例如共价键的任何化学基团、官能团或部分。细胞(以及由细胞形成的组织)通常包含可发生各种反应的在外表面上的蛋白质和糖类。因此本发明基于聚氨基甲酸酯聚合物与组织反应并且形成共价键的想法。例如,蛋白质的胺可以与活化酯反应以形成酰胺键,或者硫醚可以与另一硫醚反应以形成二硫键。可以理解,其他键合类型,例如范德华相互作用、氢键键合、离子相互作用等,也可以在本发明的聚氨基甲酸酯聚合物的总键合能力中发挥作用。各个键合类型的特定发生和强度通常取决于组织的类型、聚氨基甲酸酯聚合物的化学组成以及基于其的装置的结构。

组织反应性官能团在水性环境中是适当稳定的,但同时对于组织具有足够的反应性。如此,优选的本发明的聚氨基甲酸酯聚合物包含为羧酸、活化酯、酰氯、酸酐、醛、对硝基苯基碳酸酯、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基砜、马来酰亚胺、邻吡啶基二硫醚、硫醇或其组合的组织反应性官能团。活化酯、酰氯、酸酐、醛、乙烯基砜、马来酰亚胺和异氰酸酯是通常可以与组织的胺或其他亲核体反应的亲电子基团。硫醇或邻吡啶基二硫醚可以与组织形成二硫键。

特别优选的组织反应性官能团是活化酯。活化酯可以是硫酯、全氟烷基酯、五氟苯酚酯、n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)酯、其衍生物、以及这些物质的组合。用n-羟基琥珀酰亚胺酯得到了特别好的结果,因为这种酯足够稳定,使得容易操作,并且允许良好的组织键合。因此n-羟基琥珀酰亚胺酯或其衍生物是最优选的。nhs酯的衍生物的实例是n-羟基硫琥珀酰亚胺及其盐。

本发明的无定形链段通常是(共)聚酯,例如聚(丙交酯-共-己内酯)和/或(共)聚醚,例如聚乙二醇。特别地,关于无定形链段,参考了wo99/64491和wo2004/062704,此两篇文献均整体并入本文。

wo99/64491描述了包含无定形链段的相分离的聚氨基甲酸酯聚合物。如同本发明的无定形链段,本文所述的链段通常基于聚酯,优选地基于可通过开环聚合得到的无规共聚酯。聚酯优选地基于乳酸、琥珀酸、二乙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇和/或二乙二醇。无规共聚酯优选为丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯和/或ε-己内酯的共聚酯。更优选地,无规共聚酯基于丙交酯和ε-己内酯,基于数量,含有5%至95%、优选40%至60%的丙交酯单元,以及5%至95%、优选40%至60%的ε-己内酯单元。

在本发明的具体实施方案中,无定形链段包含亲水链段。包含亲水链段的无定形链段的实例在wo2004/062704中进行了描述。亲水链段的存在提高了基于聚氨基甲酸酯聚合物的装置的吸收能力,并且也可以影响生物降解速率。亲水链段可以例如来自多肽、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸羟甲酯)或聚醚。亲水链段优选为聚醚,例如聚(乙二醇)。应认识到,亲水链段对组织反应性官能团是适当惰性的,即,它们与组织不发生或者基本不发生化学反应。

本文使用的术语“无定形”是指存在于本发明的聚氨基甲酸酯聚合物的链段,其具有至少一个低于旨在使用所述聚氨基甲酸酯聚合物的人体或动物体的温度的玻璃化温度,并且也可以是指无定形链段和当填入人体或动物体时为完全无定形的结晶链段的组合。例如,预聚物中的peg可以在纯形式时是结晶的,但可以在包含在本发明的聚氨基甲酸酯聚合物中时是无定形的。较长的peg链段甚至当包含在聚氨基甲酸酯聚合物中时可以是部分(至少一部分)结晶的,但置于接触水时将变为无定形的(“溶解”)。

本文使用的术语“链段”是指任何长度的聚合结构。在聚合物技术领域中,长的聚合结构通常被称为嵌段,而短的聚合结构通常被称为链段。这两种常规含义被理解为包含在本文使用的术语“链段”中。

本发明的组织粘合聚氨基甲酸酯聚合物是可生物降解的。本文使用的术语“可生物降解的”是指聚合物通常通过活细胞或生物体或这些系统的一部分在生物化学上起作用(包括水解)并且降解和分解成为化学产物或生化产物的能力。优选地,聚氨基甲酸酯聚合物也是可生物吸收的意指材料可以通过身体分解,并且从身体清除,不需要机械去除。

聚氨基甲酸酯链段基于通过氨基甲酸酯键(–n(r)c(=o)o–)连接的构成嵌段(例如,单体或预聚物)。这些键通常可通过使异氰酸酯(–nco)与醇(–oh)反应来得到。因此聚氨基甲酸酯聚合物通常基于包含(二)异氰酸酯或(二)醇官能团的构成嵌段。

在本发明的具体实施方案中,聚氨基甲酸酯聚合物可以具有式

–[–q–r'–q–r–q–r'–q–(rf)n–/–(re)m]p–(i)

其中r为一种或多种脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚(酸酐)和/或聚碳酸酯,并且至少一个r包含任选地包含亲水链段的无定形链段;r'为c2-c8亚烷基,其任选地被c1-c10烷基取代,或者被用卤素或经保护的s、n、p或o部分取代和/或在亚烷基链中包含s、n、p或o的c1-c10烷基取代;rf为被组织反应性官能团取代的官能化扩链剂;re为扩链剂,q为氨基甲酸酯键;p为5至500的整数;n加m等于1;并且n不为0,优选地n/m为至少0.5,更优选为至少0.75,最优选为约1。

无定形链段包含在至少一个r中。因此可以理解,r可以表示两种或更多种不同类型的脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯的混合物,并且因此可以在整个聚氨基甲酸酯聚合物中不是一致的。此外,r通常表示基于通过例如开环聚合或无规共聚(参见上文)可得的无定形链段的预聚物(预聚物的混合物),所述开环聚合和无规共聚均导致分子组成或质量的多分散性或统计学分布。

r可以特别地来自环状单体丙交酯(l、d或ld)、乙交酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、三亚甲基碳酸酯、四亚甲基碳酸酯、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、对二氧杂环己酮及其组合。在进一步优选的实施方案中,r为仅来自丙交酯和ε-己内酯的无定形聚酯,具有1000至4000的分子量。

正如所述,r任选地包含亲水链段,并且此类亲水链段可以非常适合地为醚链段,例如来自诸如聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇的聚醚化合物的聚醚链段。并且,包含在r中的亲水链段可以来自多肽、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)或聚(甲基丙烯酸羟甲酯)。亲水链段优选为诸如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)或聚(丁二醇)的聚醚。

如果无定形链段包含亲水链段,则所述无定形链段优选地以1wt%至80wt%、更优选5wt%至60wt%、甚至更优选20wt%至50wt%、最优选50wt%的含量包含聚乙二醇。

在最优选的实施方案中,r为约25wt.%的丙交酯,约25wt.%的ε-己内酯和约50wt.%的聚乙二醇。

在本发明的典型实施方案中,聚氨基甲酸酯聚合物基于两端被异氰酸酯基以及独立地为醇或二醇的扩链剂rf和re官能化的r。rf在此表示被组织反应性官能团取代的扩链剂。re为未被组织反应性官能团官能化的扩链剂。

符号“–/–”表示可以存在re和rf的混合物。因此单个“–q–(rf)n–/–(re)m–q–”链段可以含有re或rf,使得完整的聚氨基甲酸酯聚合物在“–q–(rf)n–/–(re)m–q–”链段中平均含有一部分re和一部分rf

可以存在re以稀释组织反应性官能团在聚氨基甲酸酯聚合物中的存在率。这种稀释可以表示为比例n/m,其中n表示被组织反应性基团官能化的扩链剂数,并且m表示未被组织反应性官能团官能化的扩链剂数。re的存在是任选的,并且因此m可以为0。因此re可以与rf互补(通过符号“–/–”表示),意指n和m相加在一起等于1。

可以认识到,本发明的聚氨基甲酸酯聚合物始终包含组织反应性官能团,并且如此,对于由式(i)表示的聚氨基甲酸酯聚合物,rf始终存在,并且n不等于0。

在优选的实施方案中,rf和re独立地包含c2-c8亚烷基,(聚)氨基甲酸酯基,诸如(聚)己内酯、(聚)丙交酯的(聚)酯,诸如(聚)乙二醇的(聚)醚。re的典型的聚氨基甲酸酯基可以基于1,4-丁二醇(bdo)和1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)或bdo-bdi-bdo。组织反应性官能化的扩链剂(rf)可以被包含组织反应性官能团的c1-c10烃取代。

通常,官能化的扩链剂(rf)和扩链剂(re)均可以独立地基于任何单醇或二醇。

聚氨基甲酸酯聚合物主链中的rf和re的长度可以相同,或者可以不同。相同的长度可以例如通过使两种扩链剂基于相同的二醇(例如,基于包含1,4-丁二醇作为主链的扩长剂)来实现,条件是rf另外含有组织反应性官能团。如果所有的扩链剂(rf和re)具有相同的长度,则聚氨基甲酸酯链段是长度一致的,并且因此可以为结晶链段。

本文使用的术语“结晶的”是指填入人体或动物体时为结晶的存在于本发明聚合物中的链段,即,所述链段的熔化温度高于聚合物层所填入的人体或动物体腔的温度。如果聚氨基甲酸酯聚合物包含结晶链段和无定形链段,则所述聚氨基甲酸酯聚合物是相分离的聚合物。聚氨基甲酸酯的结晶度和相分离例如在wo99/64491中进行了描述。

聚氨基甲酸酯链段的结晶度可以受到re和rf的结构差异以及这些扩链剂的比例(n/m)的影响。

通常,本发明的聚氨基甲酸酯聚合物基于预聚物和一种或多种扩链剂,其中至少一种扩链剂被反应性官能团取代。预聚物通常包含无定形链段或者由无定形链段组成。此外,为制备聚氨基甲酸酯聚合物,预聚物通常被异氰酸酯末端封端(例如,基于异氰酸酯的r'),使得其可以通过包含二醇的扩链剂来进行扩链。优选地,在这种扩链期间,意在成为官能化的扩链剂(rf)的扩链剂尚未被组织反应性官能团取代,因为扩链条件对于这类基团通常过于严苛。

因此优选地在聚氨基甲酸酯聚合物的制备中尽可能晚地引入或得到组织反应性官能团。因此本发明的另一个方面是适于制备本发明的聚氨基甲酸酯聚合物的预官能化的可生物降解的聚氨基甲酸酯。

优选地,预官能化的聚氨基甲酸酯聚合物具有式

–[q–r'–q–r–q–r'–q–(rx)n–/–(re)m]p–(ii)

其中r、q、r'、re、n、m和p如上文所定义,并且其中rx为预官能化的扩链剂,优选为c2-c8亚烷基或烷基,其至少被包含羧酸或其(烷基)酯、腈、异腈或者经保护的s、n、p或o的c1-c10烃取代。

某些预官能化的聚合物,例如包含具有羧酸的rx的那些预官能化的聚合物,也表现出组织粘附,尽管相比被组织反应性基团官能化的聚氨基甲酸酯聚合物程度较小。预官能化的聚合物的羧酸可以例如与组织非共价地相互作用(例如,通过形成离子键和/或氢键)。如此,预官能化的聚合物可以在特定实施方案中等同于本发明的组织粘合性聚氨基甲酸酯聚合物。

在另一方面,本发明涉及预官能化的聚氨基甲酸酯聚合物的制备方法。所述方法包括用被预反应性官能团取代的扩链剂(例如,rx)和任选的扩链剂(例如,re)使预聚物或较小化合物(例如,r)扩链,所述预聚物或较小化合物通常用异氰酸酯封端(例如,r’,参见上文),以得到预官能化的聚氨基甲酸酯聚合物。

所述预官能化的聚氨基甲酸酯聚合物可以用于本发明的聚氨基甲酸酯聚合物的制备方法。这种方法包括提供预官能化的可生物降解的聚氨基甲酸酯聚合物,然后将预反应性官能团转化为组织反应性官能团。

在优选的实施方案中,预反应性官能团通常为羧酸或其(烷基)酯、腈、异腈或者任选保护的s、n、p或o。原子s、n、p或o被任选地保护,以在其中由二异氰化物和二醇单元形成聚氨基甲酸酯中的氨基甲酸酯键的典型聚合反应中得到较高的收率。然而,在此类聚合反应之后,经保护的s、n、p或o可以脱保护,使得预官能化的基团可以被组织反应性官能团官能化。因此,其中rx包含sh、nh2、ph或oh的式ii的预官能化的可生物降解的聚氨基甲酸酯聚合物也是本发明的具体实施方案。

在进一步优选的实施方案中,预反应性官能团是羧酸或者在温和条件下可以转化为羧酸的(烷基)酯。在该优选实施方案中,预反应性官能团转化为组织反应性官能团包括醇(例如五氟苯酚或n-羟基琥珀酰亚胺)与羧酸的偶联,以得到相应的活化酯。醇与羧酸的偶联可以通过使用偶联剂的标准偶联方法来实现,所述偶联剂例如n,n’-二环己基碳二亚胺(dcc)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(bop)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(bop-cl)、(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)(pybop)、((7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)(pyaop)、(2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(hbtu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)、羟基苯并三唑(hobt)、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)(hatu)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edci)、二苯基磷酰基叠氮化物(dppa)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐(comutm)、[乙基氰基(羟基亚氨基)乙酸基-o2]三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(pyoxim)、溴三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(brop)、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(pybroptm)、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓六氟磷酸盐(cip)等。并且在偶联期间可以存在或不存在4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)。

在具体的实施方案中,可生物降解的组织粘合性聚氨基甲酸酯聚合物的生产方法包括用被预反应性官能团取代的扩链剂以及任选的扩链剂使预聚物扩链,然后将预反应性官能团转化为组织反应性官能团。

如上文所述,官能化的扩链剂(rf)(以及就此而言的rx)以及扩链剂(re)可以独立地基于任何单醇或二醇。在这种情况中,rf或re可以为烷基。如果(官能化的)扩链剂基于单醇,扩链(以及因此聚合)将通过掺入这种基于单醇的(官能化)扩链剂来终止。通过使用官能化的扩链剂rf,聚氨基甲酸酯聚合物仅在末端被组织反应性官能团官能化。因此,在本发明的具体实施方案中,聚氨基甲酸酯聚合物仅包含两个组织反应性官能团,所述基团位于聚氨基甲酸酯聚合物的末端。

在其中rf为c2-c8烷基的实施方案中,为了清楚的目的,应注意,聚氨基甲酸酯聚合物也可以通过下式表示

rf–[q–r'–q–r–q–r'–re]p–rf(iii)

其中r、q、r'、re和p如上文所定义,并且rf为被组织反应性官能团官能化的烷基。可以理解,加以必要的修正,这种特定的表述也可以用于其中re或rx为c2-c8烷基的实施方案。

本发明的另一方面是包含本发明的聚氨基甲酸酯聚合物的可生物降解的组织粘合性医学装置。根据预期的用途,该装置可以具有片、泡沫、支架、管或凝胶的结构。

在具体的实施方案中,本发明的装置包含除了聚氨基甲酸酯聚合物之外的另外的聚合物。例如,特别是当聚氨基甲酸酯聚合物的无定形链段不包含亲水链段时,装置可以以1wt%至80wt%、更优选5wt%至60wt%、更优选20wt%至50wt%、最优选50wt%的含量包含诸如聚乙二醇的亲水聚合物。亲水聚合物可以与装置中的聚氨基甲酸酯聚合物掺混并由此类似于存在于无定形链段中的亲水链段发挥作用。单独掺混亲水聚合物的优点在于,可以使用单生产批次的聚氨基甲酸酯来生产不同的装置(即,具有或不具有亲水聚合物)。因此这能够使生产过程具有更大的灵活性。

本发明的装置也可以是多层装置,例如双层泡沫或片。在多层装置中,有可能仅一层外层包含组织粘合性聚氨基甲酸酯聚合物,而另一层或其他层不包含组织粘合性聚氨基甲酸酯聚合物。这提供了仅具有一个组织粘合面的装置。

如果装置具有泡沫结构,则装置的组织粘合性质可以受到泡沫的孔隙率的影响。可以通过由具有特定浓度的组织粘合性聚氨基甲酸酯聚合物溶液制备泡沫来实现泡沫的期望孔隙率。在其中装置具有泡沫结构的实施方案中,优选地,泡沫的孔隙率为至少90%,更优选为至少95%。

聚氨基甲酸酯聚合物和其装置表现出良好的组织粘合。可以通过使用以下方法来测定聚合物和装置的组织粘合。

将牛肝组织置于顶部具有开口的teflontm盒中。将聚氨基甲酸酯或其装置粘附至活塞,例如通过使用双面胶带来粘附。通过使用活塞,将聚氨基甲酸酯聚合物或其装置以10mm/min的速度压在肝组织上,直至达到10n的力。此时,将活塞与装置材料在该位置保持2min的时间。该时间段之后,将活塞以10mm/min的速度向上移动,并且测量该上移所需要的力。

优选地,聚氨基甲酸酯聚合物及其装置具有至少0.5n、更优选至少0.75n、最优选至少1n的组织粘合强度,如通过上述方法测定的。

聚氨基甲酸酯聚合物及其装置的另一优点是它们的有利的密封性质。聚氨基甲酸酯聚合物及其装置对于胆汁、胃液和其他体液具有良好的抗性,使得将组织密封,持续组织愈合所需要的时间。组织粘合性聚氨基甲酸酯聚合物和装置可以用于防止或限制手术期间和手术后的出血和体液渗漏。例如,在肝胆和胰腺手术后,限制或者甚至防止出血和其他流体损失。

因此可生物降解的组织粘合性聚氨基甲酸酯聚合物及其装置可以用于治疗人体或动物体的方法。所述装置的优选应用的实例是通过密封渗漏组织来治疗或防止体液渗漏、颅手术和/或器官手术的方法,所述器官手术例如肝、肝胆和胰腺(hpb)、肾、膀胱、肺、胃肠、耳、鼻、喉、泌尿道或心血管手术。

为了清楚和简明描述的目的,特征在本文中作为相同或不同实施方案的一部分来进行描述,然而,将认识到,本发明的范围可以包括具有全部或一部分所述特征的组合的实施方案。

本发明可以通过以下实施例来说明。

实施例1

本发明的预官能化的聚合物按照以下来制备。

使用peg1000作为引发剂和辛酸亚锡作为催化剂在140℃的温度下持续14天至17天,由dl-丙交酯和∈-己内酯合成预聚物(50g,0.025mol,2000g/mol)。然后将预聚物与10当量的1,4-丁烷二异氰酸酯(35g,0.25mol)在70℃的温度下反应4h。使用真空蒸馏去除过量的1,4-丁烷二异氰酸酯(<0.02mbar,16h,100℃)。

使用其中大分子二异氰酸酯(macrodiisocyanate)与过量二-n-丁胺反应的二丁胺滴定来测定预聚物中的异氰酸酯浓度[nco](mmol/g)。使用盐酸水溶液反滴定未反应的胺。以0.60mmol/g的[nco]在溶剂1,4-二氧六环中进行扩链。该[nco]通过大分子二异氰酸酯的稀释来得到。将2,2-双(羟甲基)丙酸(3.35g,0.025mol)在90℃的温度下添加至反应混合物。反应的进行伴随着粘度的增大和[nco]的降低(ft-ir)。反应物随着时间变得粘稠。当反应混合物变得过于粘稠时,添加少量的1,4-二氧六环,以避免反应混合物胶凝化。在残余的nco基团完全转化后终止反应。

实施例2

通过按照实施例1的程序制备本发明的其他预官能化的聚合物。由不同的单体(丙交酯/己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯)和引发剂(二乙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、聚乙二醇)制备预聚物。预聚物的单体比例和分子量为500g/mol至5000g/mol。使用不同的二异氰酸酯使这些预聚物转化成大分子二异氰酸酯。使用的二异氰酸酯的实例为:1,4-丁烷二异氰酸酯、1,6-己烷二异氰酸酯、1,8-辛烷二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯。然后用双(羟甲基)丙酸、酒石酸或柠檬酸使大分子二异氰酸酯扩链。

实施例3

按照以下来制备本发明的聚氨基甲酸酯聚合物。将来自实施例1和实施例2的预官能化的聚合物、n-羟基琥珀酰亚胺(7.19g,0.0625mol)和dcc(12.89g,0.0625mol)溶解于800ml的1,4-二氧六环。在室温下搅拌过夜后,通过真空过滤去除沉淀的二环己脲。使用旋转蒸发仪去除溶剂。将粗产物再溶解于乙酸乙酯中。将另外的脲副产物去除,然后由在使用前已在冰浴中冷却的过量的甲基叔丁基醚(tbme)(10:1)使过滤的溶液沉淀。然后,将粗产物再次溶解于乙酸乙酯,并且使用tbme进行沉淀。使用旋转蒸发仪去除溶剂以得到最终的nhs官能化的聚氨基甲酸酯。

实施例4

泡沫形式的可生物降解的组织粘合性医学装置通过以下来制备:将具有在1,4-二氧六环中5wt%的聚合物浓度和2wt%环己烷的环己烷浓度的稀释聚合物溶液(在实施例3中描述)浇铸在冻结的不含组织反应性基团的聚氨基甲酸酯溶液顶部,所述冻结的不含组织反应性基团的聚氨基甲酸酯溶液具有在1,4-二氧六环中5wt%的聚合物浓度和2wt%的环己烷浓度。然后将合并的层在冷冻器中于约-18℃下冷冻过夜,然后冻干过夜。得到图1中描述的装置。

实施例5

由两种不同的聚氨基甲酸酯(a和b)制备双层泡沫形式的可生物降解的组织粘合性医学装置。

以三个步骤制备用作组织粘合材料(b)的载体的聚氨基甲酸酯(a)。使用peg1000作为引发剂和辛酸亚锡作为催化剂,在140℃的温度下持续14天至17天,由dl-丙交酯和∈-己内酯合成预聚物(50g,0.025mol,2000g/mol)。然后将预聚物与10当量的1,4-丁烷二异氰酸酯(35g,0.25mol)在70℃的温度下反应4h。使用真空蒸馏去除过量的1,4-丁烷二异氰酸酯(<0.02mbar,16h,100℃)。

使用其中大分子二异氰酸酯与过量二-n-丁胺反应的二丁胺滴定来测定预聚物中的异氰酸酯浓度[nco](mmol/g)。使用盐酸水溶液反滴定未反应的胺。以0.60mmol/g的[nco]在溶剂1,4-二氧六环中进行扩链。该[nco]通过大分子二异氰酸酯的稀释来得到。将bdo-bdi-bdo嵌段(8.01g,0.025mol)在90℃的温度下添加至反应混合物。反应的进行伴随着粘度的增大和[nco]的降低(ft-ir)。反应物随着时间变得粘稠。当反应混合物变得过于粘稠时,添加少量的1,4-二氧六环以避免反应混合物胶凝化。在残余的nco基团完全转化后终止反应。将聚合物用1,4-二氧六环稀释直至得到5wt%的浓度,添加2wt%环己烷,并且将12.5ml的该溶液倒入5×5×1cm特氟龙模具,并且在冷冻器中在约-18℃下冷冻过夜。

稀释聚合物b(实施例3中描述的组织粘合聚合物)直至在1,4-二氧六环中为5wt%。添加2wt%环己烷,并且将12.5ml的该溶液倒在冻结的含有聚合物a的冻结的第一层顶部上,并且在冷冻器中在约-18℃下冷冻过夜。将含有双层冻结的聚合物溶液的5×5×1cm特氟龙模具冻干过夜。得到图2中描述的装置。

实施例6

片形式的可生物降解的组织粘合性医学装置通过以下来制备:将不含组织粘合基团的聚氨基甲酸酯溶液(具有5wt%的浓度)浇铸在模具中。在室温下使溶剂(氯仿)蒸发过夜以得到聚合物片。将实施例3描述的聚合物在1,4-二氧六环中的5wt%溶液倒在片的顶部上,并且将合并的层在冷冻器中于-18℃的温度下冷冻过夜。然后,将整个模具冻干24h,以得到可生物降解的组织粘合片,其图3中描述。

实施例7.用于测定组织粘合强度的体外测试方法

如先前所述制备的预官能化的聚氨基甲酸酯聚合物和聚氨基甲酸酯聚合物的泡沫装置(根据实施例1)的组织粘合强度按照以下方式来测定。

将牛肝组织置于顶部具有开口的teflontm盒中。使用双面胶带将包含预官能化的聚氨基甲酸酯聚合物或聚氨基甲酸酯聚合物的泡沫装置粘附至活塞。通过使用活塞,将泡沫装置以10mm/min的速度压在肝组织上,直至达到10n的力。此时,将活塞与装置材料在该位置保持2min的时间。该时间段之后,将活塞以10mm/min的速度向上移动,并且测量该上移所需要的力。图4说明了该方法。

结果提供在图5中。

比较实施例1

在实施例7所述的方法中,将本发明的聚合物的粘合强度与商品名为hemopatchtm和tachosiltm的市售组织粘合材料比较。

结果提供在图5中。

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