用环糊精治疗过敏性眼部病状的制作方法

根据美国法典第35条119(e)款，本申请要求2016年3月30日提交的美国临时申请第62/315,488号和2016年2月28日提交的美国临时申请第62/300,907号的权益，其全部内容通过引用整体并入本文。2.
背景技术：
急性过敏性结膜炎是结膜炎症，通常由对各种类型过敏原的超敏反应引起。这些超敏反应涉及过敏原诱导的免疫球蛋白e(ige)介导的组胺和其它介质从肥大细胞和嗜碱性粒细胞的释放。肥大细胞脱粒导致炎性介质(例如，细胞因子和前列腺素)的释放，以及生成促炎介质的酶促级联的激活。在眼部中，这些生物事件导致结膜粘膜的炎症，其还影响角膜和眼睑，其症状包含发痒和灼烧感、流泪、结膜水肿(结膜浮肿)、结膜充血、充血、眼睑浮肿和粘液分泌物排出。过敏性结膜炎病症可以分为季节性过敏性结膜炎(sac)和常年性过敏性结膜炎(pac)。在sac中，反复发作的过敏性结膜炎是由环境暴露于季节性过敏原引起的，例如豚草和花粉，而对于pac，患者具有全年症状，其最常由室内过敏原引发，如霉菌、动物皮屑、尘螨和羽毛。两种急性病状通常为双眼皆有，但sac的症状通常比pac相关症状更严重。已经开发了各种治疗过敏性结膜炎的治疗方法，包含局部抗组胺药、非类固醇抗炎药物、皮质类固醇和免疫应答调节剂。例如，示范性治疗过程使用抗组胺药，例如非尼拉敏、安他唑啉、左卡巴斯汀和依美斯汀，但这些化合物具有有限的抗炎效果和疗效持续时间。目前用于治疗过敏性结膜炎的疗法是具有抗组胺和肥大细胞稳定性质的药物，例如奥洛他定、酮替芬和氮卓斯汀。然而，这些化合物通常不能缓解一种以上的眼部过敏症状，并且一些已知的药物活性化合物治疗方法可能导致不希望的副作用，例如疼痛、肿胀和视力改变。3.技术实现要素：本公开提供了一种通过给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的组合物治疗眼部过敏(表现为过敏性结膜炎)的方法。在一些实施例中，治疗眼部过敏或过敏性结膜炎的方法包括向需要治疗的受试者的眼部给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的眼用组合物。在一些实施例中，治疗的过敏性结膜炎是季节性或常年性过敏性结膜炎。在一些实施例中，治疗的过敏性结膜炎是春季或特应性角膜结膜炎。在一些实施例中，环糊精用作预防性治疗以预防或改善眼部过敏或过敏性结膜炎的症状的发作。在一些实施例中，预防或改善眼部过敏或过敏性结膜炎症状发作的方法包括向需要治疗的受试者的眼部给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的组合物。在一些实施例中，预防性治疗所选的受试者先前已被诊断患有眼部过敏(表现为过敏性结膜炎)，或先前被鉴别为易受眼部过敏原影响或对眼部过敏原敏感。在一些实施例中，环糊精用于抑制、结合或隔离眼部过敏原。在一些实施例中，抑制、结合或隔离眼部过敏原的方法包括向需要治疗的受试者的眼部给予有效量的环糊精。在一些实施例中，治疗所选的受试者先前已被诊断患有眼部过敏或过敏性结膜炎，或先前被鉴别为易受眼部过敏原影响或对眼部过敏原敏感。在一些实施例中，环糊精或包括环糊精的组合物可以用于结合、隔离、失活或抑制与过敏性结膜炎相关的毒性醛。在一些实施例中，结合、隔离、失活或抑制眼部中的毒性醛化合物的方法包括向需要治疗的受试者的眼部局部给予有效量的环糊精或包括环糊精的组合物。在一些实施例中，确定受试者患有眼部过敏或过敏性结膜炎。在一些实施例中，环糊精或包括环糊精的组合物可以用于减少或治疗与眼部过敏或过敏性结膜炎相关的眼部中的炎症。在一些实施例中，治疗炎症的方法包括向需要治疗的受试者的眼部给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的组合物。在前述方法的一些实施例中，环糊精作为唯一或仅有的药物活性剂给予。在一些实施例中，方法中使用的环糊精基本上不含与药物活性剂形成的包合复合物。在一些实施例中，包括环糊精的眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。特别地，环糊精或其眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的眼用药物活性剂。在一些实施例中，环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、其衍生物及其组合。在一些实施例中，环糊精或其衍生物选自羧烷基环糊精、羟烷基环糊精、磺烷基醚环糊精、烷基环糊精及其组合。在一些实施例中，环糊精或其衍生物是磺烷基醚-β-环糊精或羟烷基-β-环糊精，特别是磺丁基醚-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精在另一方面，本公开还提供了环糊精调配物，特别是环糊精的组合物，更特别是用于所述方法的眼用环糊精组合物。在一些实施例中，环糊精是环糊精调配物中唯一或仅有的药物活性剂。在一些实施例中，包括环糊精的组合物基本上不含与药物活性剂形成的包合复合物。在一些实施例中，组合物是包括环糊精的眼用组合物，其中眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。特别地，环糊精或其眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的眼用药物活性剂。在一些实施例中，包括环糊精的眼用组合物包含一或多种眼用药学上可接受的赋形剂，例如张度剂、防腐剂、缓冲剂、ph调节剂、增溶剂、表面活性剂、螯合剂、乳化剂、悬浮剂、稳定剂和抗氧化剂中的一或多种。虽然在一些实施例中，用于所述方法的眼用组合物具有环糊精作为唯一或仅有的药物活性剂，但在其它实施例中，眼用组合物还可以包括环糊精和药物活性剂。在一些实施例中，眼用组合物包括环糊精、药物活性剂和一或多种眼用药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，药物活性剂是眼用药物活性剂，特别是用于治疗眼部过敏或过敏性结膜炎的药物活性剂。在一些实施例中，药物活性剂能够与环糊精形成包合复合物。在一些实施例中，环糊精或其衍生物以足以含有有效量(例如浓度)的游离未络合的环糊精的量存在，以提供除药物活性剂提供的治疗益处之外的治疗益处。特别地，除了提高药物活性剂的溶解度和/或生物利用度所需的量之外，环糊精或其衍生物以足以提供有效量的游离未络合的环糊精的量存在，以提供治疗眼部过敏或过敏性结膜炎的治疗益处。在一些实施例中，用于治疗过敏性结膜炎的环糊精配制的药物活性剂包含肥大细胞稳定剂、类固醇、抗组胺药、非类固醇抗炎药物(nsaid)和醛捕获化合物等。在一些实施例中，用于治疗眼部过敏或过敏性结膜炎的药物活性剂是结构式(i)的化合物，如具体实施方式中所提供。在另一方面，本公开提供了一种包括用于所述方法(例如，用于治疗眼部过敏或过敏性结膜炎)的环糊精或其组合物的试剂盒。在试剂盒的一些实施例中，组合物可以具有环糊精作为唯一或仅有的药物活性剂。在一些实施例中，组合物可以具有环糊精和药物活性剂，包含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。在一些实施例中，试剂盒中的组合物可以是包括环糊精的眼用溶液，其中溶液在单次使用的小瓶中提供，例如一次性塑料挤压小瓶，特别是具有不可重新密封的折断式瓶盖或撕开式瓶盖的小瓶。在一些实施例中，试剂盒中提供一或多个单次使用的小瓶。4.附图说明图1提供了用于获得醛捕获化合物ns2的安全性和疗效的临床试验方案的流程图。图2提供了表格，其示出了在临床试验期间进行患者随访的预定程序。图3提供了临床试验中患者症状和工作人员评估记录的计划表。图4示出了基于眼部检查的眼部发红的评分。图5示出了从眼部发痒和眼部流泪的基线到随访4的变化。图6示出了在随访5时受试者报告的眼部发痒以及从基线到随访5的变化。图7示出了在随访5时受试者报告的眼部流泪以及从基线到随访5的变化。图8示出了不同的常年性过敏原与磺丁基醚-β-环糊精/ns2复合物的竞争性结合。图9示出了不同草过敏原与磺丁基醚-β-环糊精/ns2复合物的竞争性结合。图10示出了不同树过敏原与磺丁基醚-β-环糊精/ns2复合物的竞争性结合。图11示出了猫尾草过敏原与磺丁基醚-β-环糊精/ns2复合物的竞争性结合。图12示出了过敏原与磺丁基醚-β-环糊精/ns2复合物的竞争性结合，其中磺丁基醚-β-环糊精:ns2的比例为19:1，过敏原蛋白质:ns2的比例为2:1。图13示出了过敏原与羟丙基-γ-环糊精/ns2复合物的竞争性结合，其中羟丙基-γ-环糊精:ns2的比例为30:1，过敏原蛋白质:ns2的比例为2:1。图14示出了过敏原与磺丁基醚-β-环糊精/ns2复合物的竞争性结合，其中磺丁基醚-β-环糊精:ns2的比例为19:1，过敏原蛋白质:ns2的比例为6:1。5.具体实施方式本公开涉及环糊精及其组合物用于治疗眼部过敏(特别是表现为过敏性结膜炎)；抑制眼部过敏反应；和/或抑制或降低眼部中的与过敏反应相关的毒性醛化合物的水平的用途。鉴于环糊精在治疗眼部过敏和过敏性结膜炎中作为药理学活性剂的能力，环糊精可以单独使用，作为唯一或仅有的药物活性剂，例如，基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。如在本说明书和所附权利要求中使用，单数形式“一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种化合物”是指一种以上的化合物。此外，除非另有说明，否则“或”的使用是指“和/或”。类似地，“包括(comprise/comprises/comprising)”和“包含(include/includes/including)”是可互换的而不是限制性的。应进一步理解，在各个实施例的描述使用术语“包括”的情况下，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可以使用“基本上由……组成”或“由……组成”的语言来替代地描述实施例。前面的一般描述(包含附图)和以下的详细描述仅是示范性的和说明性的，并不是对本公开的限制。本文使用的章节标题仅用于组织目的，不应解释为限制所描述的主题。5.1.定义参考本公开，除非另外特别定义，否则本文描述中使用的技术和科学术语将具有本领域普通技术人员通常理解的含义。因此，以下术语旨在具有以下含义：“过敏性结膜炎”是指影响眼睑、结膜和/或角膜的超敏性病症的集合。诊断主要是临床的，但可以进行诸如细胞学、结膜激发和泪液介质分析的测试。参见例如《默克诊断与治疗手册(merckmanualofdiagnosisandtherapy)》，第19版，威利出版社(wiley)(2011年)。症状通常包含发痒、流泪、分泌物排出和结膜充血。“季节性过敏性结膜炎”或“sac”是指由季节性过敏原引起的过敏性结膜炎。在一些实施例中，sac中的疑似过敏原对应于一或多种致病植物或产生疑似过敏原的其它植物的季节性生命周期。“常年性过敏性结膜炎”或“pac”是指全年发生的过敏性结膜炎形式。疑似常见的常年性过敏原包含，例如但不限于，动物皮屑(例如，毛发、皮肤颗粒)、羽毛、尘螨、化学品、烟草烟雾等。“春季角膜结膜炎”或“vkc”是指慢性形式的过敏性结膜炎，其特征通常在于结膜的双侧慢性炎症。严重形式的vkc表现为方形、坚硬、扁平、紧密堆积、淡粉红色至灰色鹅卵石乳头(眼睑形)和/或眼睑区域中的球结膜的暗红色三角形充血(球形)。参见例如《默克诊断与治疗手册(merckmanualofdiagnosisandtherapy)》，第19版，威利出版社(wiley)(2011年)。“特应性角膜结膜炎”或“akc”是指慢性形式的过敏性结膜炎，其特征通常在于结膜的双侧慢性炎症，并且经常伴随湿疹、特应性皮炎和哮喘发生。这种病状在男性中以及30至50岁时更为普遍。它还可能涉及角膜，并可能导致失明。参见例如《默克诊断与治疗手册(merckmanualofdiagnosisandtherapy)》，第19版，威利出版社(wiley)(2011年)。“过敏原”是指可以在易感受试者中诱导过敏反应的物质。“眼部过敏(eye/ocularallergy)”是指由一或多种过敏原引起的眼部的过敏反应或紊乱，例如在眼表面上。“环糊精”是指由在环(即环状低聚糖)中结合在一起的糖分子组成的化合物。在一些实施例中，环糊精的糖分子由经由α(1,4)键连接的α-d-吡喃葡萄糖基单元组成。糖单元的数量可以为5至32或更多。天然存在的环糊精包含α-环糊精(6个吡喃葡萄糖基单元)、β-环糊精(7个吡喃葡萄糖基单元)和γ-环糊精(8个吡喃葡萄糖基单元)。除非另有特别说明，术语“环糊精”包含环糊精化合物的衍生物。“基本上不含”药物活性剂或组分或其等同物是指至少一定水平的药物活性剂或组分，其低于药物活性剂或组分的治疗有效水平(例如，浓度)。在一些实施例中，小于5％、小于4％、小于5％、小于1％或小于0.5％的环糊精作为药物活性剂或组分的包合复合物存在。在一些实施例中，组合物中不存在药物活性剂或组分。药物组合物中“基本上不含”不希望的组分，例如细菌污染水平、热原水平或内毒素水平，是政府机构(例如，进行药物组合物的上市批准的美国食品和药物管理局(fda))可允许的最大水平。在一些实施例中，药物组合物中不存在不希望的组分。“药物活性组分”或“药物活性剂”是指药效团，例如药物或其它治疗化合物。在一些实施例中，“药物活性组分”或“药物活性剂”能够与环糊精形成包合复合物。如本文使用，疾病、病症或综合征的“治疗(treating/treatment)”包含(i)预防受试者中发生疾病、病症或综合征，即在可能暴露于或易患疾病、病症或综合征但尚未经历或表现出疾病、病症或综合征的症状的动物中，使疾病、病症或综合征的临床症状不发展；(ii)抑制疾病、病症或综合症，即阻止其发展；(iii)缓解疾病、病症或综合症，即使疾病、病症或综合征消退。如本领域所知，可能需要调整全身与局部递送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和病状的严重程度，并且可由本领域普通技术人员确定。“预防性治疗”是对未表现出疾病、病况或医学病症的体征或症状或仅表现出疾病、病况或病症的早期体征或症状的受试者给予的治疗，其目的在于减少、预防或降低患上疾病、病况或医学病症的风险。预防性治疗用作预防疾病或病症的治疗。“治疗有效量”是指与未接受此量的相应受试者相比，实现了疾病或病症的治疗改善、治愈、预防或改善，或者降低疾病或病症进展速度的任何量，其还包含有效增强正常生理功能的量。“有效量”是指将导致组织、系统、动物或人的正在寻求的所需生物或医学反应的药物或药剂的量。“烷基”是指非环状直链或支链、不饱和或饱和烃，例如含有1至10个碳原子，特别是1至8个碳原子，更特别是1至6个碳原子的烃。示范性烷基包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基等。如本文使用，“药学上可接受的”是指通常对受试者无毒或无害的材料或物质。在药物组合物的背景下，“添加剂”旨在包含任何药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂，特别是适于眼科使用的载剂、稀释剂或赋形剂。“赋形剂”是指提供一或多种本体的成分或组分，其赋予令人满意的加工特征，有助于控制溶解速率或以其它方式赋予组合物额外的所需特征。所述术语中尤其包含本领域普通技术人员熟知的化合物，例如《药用赋形剂手册(handbookofpharmaceuticalexcipients)》，第4版，美国制药协会，华盛顿和制药出版社，伦敦，英格兰，2003年(americanpharmaceuticalassociation,washington,d.c.andpharmaceuticalpress,london,england,2003)中所述，其通过引用整体并入本文。特别地，选择赋形剂，使得组合物，特别是眼用组合物不会引发疼痛和/或泪液分泌。“约”或“大约”是指本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围，其部分取决于如何测量或确定所述值，即测量系统的限制。例如，“约”可以表示给定值的至多20％、优选至多10％、更优选至多5％、更优选至多1％的范围。5.2.方法和组合物的详细描述环糊精通常包括由连接在一起以形成环形或锥形结构的α-d-吡喃葡萄糖基单元组成的化合物，在形成的环形或锥形结构中，内部通常比亲水外部更疏水。由于这种独特的结构，环糊精可以与适合于环糊精的内腔的其它疏水化合物形成包合复合物，同时由于亲水外部而保持水溶性。在许多情况下，如果水溶性差的药物与环糊精形成包合复合物，则环糊精可以提高所述药物的水溶性特征。环糊精已经用于各种眼用调配物中，特别是用于提高水溶性差的眼用药物的溶解度并提高其生物利用度。已经描述了使用环糊精用于眼科应用的示范性调配物，其中包括抗青光眼剂芳基磺酰基脲基苯磺酰胺(布拉加尼(bragagni)等人，2015年，《生物有机与药物化学(bioorgmedchem.)》，第23(18)期：第6223-7页)、环孢菌素(约翰斯多特尔(jóhannsdóttir)等人，2015年，《国际药剂学杂志(intljpharm.)》，第493(1-2)期：第86-95页)、皮质类固醇(例如，洛夫森(loftsson)等人，2002年，《斯堪的那维亚眼科学报(actaophthalmolscand.)》，第80期：第144-150页)、地塞米松(例如，洛夫森(loftsson)等人，2007年，《药剂学与药理学杂志(jpharmpharmacol)》，第59期：第629-635页)、环丙沙星(博茨基尔(bozkir)等人，2012年，《波兰药学学报(actapolpharm.)》，第69(4)期：第719-24页)和奥洛他定(美国专利第8,791,154号；托基尔德森(torkildson)等人，2015年，《临床眼科(clinophthamol.)》，第9期：第1703-1723页)。环糊精本身没有药物活性剂，也已被用于结合和清除胆固醇，例如作为尼曼-皮克病的潜在治疗方法(庞蒂基斯(pontikis)等人，2013年，《遗传代谢病杂志(jinheritmetabdis.)》，第36(3)期：第491-8页)。在其它研究中，基于使用补体因子h(cfh-/-)敲除视网膜老化动物模型(其特征在于眼部中淀粉样蛋白(aβ)的积累)的研究，羟丙基-β-环糊精已被认为是与淀粉样蛋白(aβ)积累和相关炎性反应相关的视网膜老化的潜在治疗方法。β-环糊精也被证明可以结合全反式视黄醇和脂褐素a2e，其中后者与年龄相关性黄斑变性和斯特格氏病有关(凯姆(kam)等人，2015年，《实验室眼科研究(expeyeres.)》，第135期：第59-66页)；约翰逊(johnson)等人，2010年，《眼科药学疗法杂志(joculpharmacoltherap.)》，第26(3)期：第245-248页)。本发明基于具有式(i)结构的醛捕获化合物ns2的临床试验的惊人观察。用磺丁基醚-β-环糊精配制用于治疗过敏性结膜炎，其中对照组被给予磺丁基醚-β-环糊精而没有醛捕获化合物(即仅媒剂组)表现出高反应率和显著的治疗过敏性结膜炎的疗效。在两周的时间内每天四次给予一滴环糊精可以有效改善过敏原诱导的过敏性结膜炎的症状。在实例中描述了用于检验用磺丁基醚-β-环糊精配制的结构式(i)化合物治疗过敏性结膜炎的有效性的临床试验方案。不受理论束缚，局部给予的β-环糊精可以与与眼部接触的过敏原结合，从而减少或抑制过敏原诱导的超敏反应。或者，β-环糊精可以与毒性醛化合物和/或在过敏性结膜炎中起作用的醛反应产物形成包合复合物。应理解，所指示的机制不是相互排斥的，并且环糊精可以通过机制的组合具有治疗效果，包含与过敏原结合和与毒性醛化合物结合。临床试验的这些结果表明，环糊精本身具有药理活性，可以有效治疗表现为过敏性结膜炎的眼部过敏。因此，在一个方面，治疗眼部过敏的方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的组合物。在一些实施例中，治疗过敏性结膜炎的方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的组合物。在一些实施例中，治疗眼部过敏或过敏性结膜炎的方法包括向有需要的受试者的眼部局部给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的眼用组合物。在一些实施例中，局部给予环糊精或眼用组合物以改善或减轻眼部过敏或过敏性结膜炎的一或多种症状，例如眼部发痒、发红、结膜水肿和眼睑肿胀。在一些实施例中，环糊精作为唯一或仅有的用于治疗眼部过敏(表现为过敏性结膜炎)的药物活性剂给予。在一些实施例中，环糊精基本上不含药物活性剂的包合复合物。在一些实施例中，包括环糊精的眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。特别地，环糊精或其眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的眼用药物活性剂。在一些实施例中，眼用组合物具有环糊精作为唯一或仅有的药物活性剂。在一些实施例中，治疗眼部过敏或过敏性结膜炎的方法包括向有需要的受试者的眼部局部给予治疗有效量的基本上由环糊精组成的眼用组合物。在一些实施例中，治疗眼部过敏或过敏性结膜炎的方法包括向有需要的受试者的眼部局部给予治疗有效量的眼用组合物，所述眼用组合物基本上由环糊精和一或多种眼用药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施例中，治疗的过敏性结膜炎是季节性过敏性结膜炎。在一些实施例中，治疗的过敏性结膜炎是常年性过敏性结膜炎。在一些实施例中，治疗的过敏性结膜炎是春季角膜结膜炎。在一些实施例中，治疗的过敏性结膜炎是特应性角膜结膜炎。在一些实施例中，用环糊精或其眼用组合物治疗所选的眼部过敏或过敏性结膜炎由以下介导或疑似由以下介导：与例如但不限于花粉(例如，源自树、草、豚草的花粉)相关的眼部过敏原；香水，特别是香水中的有机化合物；化妆品，特别是化妆品中的有机化合物；空气污染，包含挥发性有机化合物，特别是芳香族挥发性有机化合物；与尘螨相关的眼部过敏原；与昆虫(例如，蟑螂)相关的眼部过敏原。在一些实施例中，用环糊精或其眼用组合物治疗所选的眼部过敏或过敏性结膜炎由以下介导或疑似由以下介导：常年性过敏原，诸如动物皮屑，例如狗皮屑、猫皮屑、啮齿动物皮屑；昆虫过敏原，例如蟑螂；和尘螨过敏原。在一些实施例中，用环糊精或其眼用组合物治疗所选的眼部过敏或过敏性结膜炎由以下介导或疑似由以下介导：草过敏原，例如与草(例如，百喜草、狗牙草、石茅高粱、野茅、草芦、牛尾草、黑麦草、肯塔基蓝草、绒毛草和猫尾草等)相关的过敏原。在一些实施例中，用环糊精或其眼用组合物治疗所选的眼部过敏或过敏性结膜炎由以下介导或疑似由以下介导：树过敏原，例如与金合欢、赤杨(美国赤杨、taq赤杨、光滑赤杨)、白蜡(亚利桑那白蜡、绿白蜡、红白蜡)、桦树(白桦、红桦、河桦、黑桦、甜桦)、刺柏(樱桃圆柏、红果刺柏、犹他刺柏、西部刺柏)、橡树(白橡、黑橡、大果栎、胭脂栎)和枫树(糖枫、硬枫、软枫、银枫、红枫)等相关的过敏原。在另一方面，环糊精用作预防性治疗以预防或改善对眼部过敏原的生理反应的发作。在一些实施例中，预防或改善眼部过敏或过敏性结膜炎的发作的预防性治疗方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的组合物。在一些实施例中，预防或改善眼部过敏或过敏性结膜炎的发作的预防性治疗方法包括向有需要的受试者的眼部局部给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的眼用组合物。在一些实施例中，在发生眼部过敏或过敏性结膜炎的任何症状之前，将环糊精或其眼用组合物局部给予于眼部。在一些实施例中，局部给予环糊精或其眼用组合物以预防眼部过敏或过敏性结膜炎的一或多种症状，例如预防眼部发痒、发红、结膜水肿和眼睑肿胀中的一或多种。在一些实施例中，将环糊精作为唯一或仅有的预防或改善眼部过敏(表现为过敏性结膜炎)发作的药物活性剂预防性地给予。在一些实施例中，环糊精基本上不含药物活性剂的包合复合物。在一些实施例中，用于预防性治疗的包括环糊精的眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。特别地，环糊精或其眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的眼用药物活性剂。在一些实施例中，用于预防性治疗的眼用组合物具有环糊精作为唯一或仅有的药物活性剂。在一些实施例中，预防或改善眼部过敏或过敏性结膜炎的发作的预防性治疗方法包括向有需要的受试者的眼部局部给予治疗有效量的基本上由环糊精组成的眼用组合物。在一些实施例中，预防或改善眼部过敏或过敏性结膜炎的发作的预防性治疗方法包括向有需要的受试者的眼部局部给予治疗有效量的眼用组合物，所述眼用组合物基本上由环糊精和一或多种眼用药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施例中，用环糊精进行预防性治疗的受试者已经先前确定具有(即，先前诊断有)眼部过敏原或易受眼部过敏原影响或对眼部过敏原敏感。在一些实施例中，用环糊精进行预防性治疗的受试者已经先前确定具有(即，先前诊断有)以下或易受以下影响或对以下敏感：与例如但不限于花粉(例如，源自树、草、豚草的花粉)相关的眼部过敏原；香水，特别是香水中的有机化合物；化妆品，特别是化妆品中的有机化合物；空气污染，包含挥发性有机化合物，特别是芳香族挥发性有机化合物；与尘螨相关的眼部过敏原；与昆虫(例如，蟑螂)相关的眼部过敏原。在一些实施例中，用环糊精进行预防性治疗的受试者已经先前确定具有(即，先前诊断有)常年性过敏原或易受常年性过敏原影响或对常年性过敏原敏感，诸如动物皮屑，例如狗皮屑、猫皮屑、啮齿动物皮屑；昆虫过敏原，例如蟑螂；和尘螨过敏原。在一些实施例中，用环糊精进行预防性治疗的受试者已经先前确定具有(即，先前诊断有)对草过敏原的过敏反应或易受对草过敏原的过敏反应的影响，例如与草(例如，百喜草、狗牙草、石茅高粱、野茅、草芦、牛尾草、黑麦草、肯塔基蓝草、绒毛草和猫尾草)相关的过敏原。在一些实施例中，用环糊精进行预防性治疗的受试者已经先前确定具有(即，先前诊断有)树过敏原或易受树过敏原影响或对树过敏原敏感，例如与金合欢、赤杨(美国赤杨、taq赤杨、光滑赤杨)、白蜡(亚利桑那白蜡、绿白蜡、红白蜡)、桦树(白桦、红桦、河桦、黑桦、甜桦)、刺柏(樱桃圆柏、红果刺柏、犹他刺柏、西部刺柏)、橡树(白橡、黑橡、大果栎、胭脂栎)和枫树(糖枫、硬枫、软枫、银枫、红枫)等相关的过敏原。在另一方面，环糊精可以用于结合或隔离眼部中的过敏原，并且在一些实施例中，抑制或改善对眼部过敏原的生理反应。因此，在一些实施例中，抑制或隔离眼部过敏原的方法包括向受试者的眼部局部给予有效量的环糊精或包括环糊精的眼用组合物。在一些实施例中，受试者已经先前确定具有(即，先前诊断有)眼部过敏原或易受眼部过敏原影响或对眼部过敏原敏感。在一些实施例中，环糊精作为唯一或仅有的药物活性剂给予以结合或隔离眼部中的过敏原。在一些实施例中，用于抑制或隔离眼部过敏原的环糊精基本上不含药物活性剂的包合复合物。在一些实施例中，用于抑制或隔离眼部过敏原的包括环糊精的眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。特别地，用于抑制或隔离眼部过敏原的环糊精或其眼用组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的眼用药物活性剂。也就是说，在一些实施例中，用于抑制或隔离眼部过敏原的眼用组合物具有环糊精作为唯一或仅有的活性剂。在一些实施例中，抑制或隔离眼部过敏原的方法包括向受试者的眼部局部给予有效量的基本上由环糊精组成的组合物。在一些实施例中，抑制或隔离眼部过敏原的方法包括向受试者的眼部局部给予有效量的组合物，所述组合物基本上由环糊精和一或多种眼用药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施例中，环糊精或其组合物以有效量使用以抑制和/或隔离以下：与例如但不限于花粉(例如，源自树、草、豚草的花粉)相关的眼部过敏原；香水，特别是香水中的有机化合物；化妆品，特别是化妆品中的有机化合物；空气污染，包含挥发性有机化合物，特别是芳香族挥发性有机化合物；与尘螨相关的眼部过敏原；与昆虫(例如，蟑螂)相关的眼部过敏原。在一些实施例中，环糊精或其组合物以有效量使用以抑制和/或隔离脂质相关或亲脂性眼部过敏原。在一些实施例中，环糊精或其组合物以有效量用于抑制和/或隔离以下：常年性过敏原，诸如动物皮屑，例如狗皮屑、猫皮屑、啮齿动物皮屑；昆虫过敏原，例如蟑螂；和尘螨过敏原。在一些实施例中，环糊精或其组合物以有效量用于抑制和/或隔离草过敏原，例如与草(例如，百喜草、狗牙草、石茅高粱、野茅、草芦、牛尾草、黑麦草、肯塔基蓝草、绒毛草和猫尾草)相关的过敏原。在一些实施例中，环糊精或其组合物以有效量使用以抑制和/或隔离树过敏原，例如与金合欢、赤杨(美国赤杨、taq赤杨、光滑赤杨)、白蜡(亚利桑那白蜡、绿白蜡、红白蜡)、桦树(白桦、红桦、河桦、黑桦、甜桦)、刺柏(樱桃圆柏、红果刺柏、犹他刺柏、西部刺柏)、橡树(白橡、黑橡、大果栎、胭脂栎)和枫树(糖枫、硬枫、软枫、银枫、红枫)等相关的过敏原。在另一方面，环糊精或其组合物可以用于结合、隔离或抑制眼部中形成的毒性醛，和/或毒性醛的反应产物，特别是除脂褐素或a2e之外的眼部中的毒性醛。因此，在一些实施例中，结合、隔离、失活或抑制眼部中的毒性醛化合物的方法包括向受试者的眼部局部给予有效量的环糊精或包括环糊精的组合物。在一些实施例中，毒性醛化合物是游离醛化合物或其反应产物。特别地，毒性醛或其反应产物与过敏性结膜炎或眼部中的过敏反应相关。在一些实施例中，结合、隔离、失活或抑制眼部中的毒性醛化合物的方法包括向受试者的眼部局部给予有效量的环糊精或包括环糊精的组合物，其中受试者已经先前确定具有(即，先前诊断有)眼部过敏原或易受眼部过敏原影响或对眼部过敏原敏感。在一些实施例中，环糊精作为唯一或仅有的用于结合、隔离、失活或抑制毒性醛的药物活性剂给予。在一些实施例中，环糊精基本上不含药物活性剂的包合复合物。在一些实施例中，用于结合、隔离、失活或抑制毒性醛的包括环糊精的组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。特别地，环糊精或其组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的眼用药物活性剂。在一些实施例中，用于结合、隔离、失活或抑制毒性醛的眼用组合物具有环糊精作为唯一或仅有的活性剂。在一些实施例中，环糊精或包括环糊精的组合物可以用于减少或治疗与过敏性结膜炎和/或眼部过敏相关的眼部中的炎症。因此，在一些实施例中，减少或治疗眼部中的炎症的方法包括向有需要的受试者的眼部局部给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的眼用组合物，其中炎症与眼部过敏或过敏性结膜炎相关。与眼部过敏相关的眼部炎症的治疗由本文的临床试验数据支持。此外，已经提出环糊精与炎性反应介质形成包合复合物，即花生四烯酸(埃弗里斯特-托德，m(everest-todd,m.)，1998年，《第八届环糊精国际研讨会论文集(proceedingsoftheeighthinternationalsymposiumoncyclodextrins)》，第495-498页)。在一些实施例中，环糊精作为唯一或仅有的用于减少或治疗眼部中的炎症的药物活性剂给予。在一些实施例中，环糊精基本上不含药物活性剂的包合复合物。在一些实施例中，用于减少或治疗眼部中的炎症的包括环糊精的组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。特别地，环糊精或其组合物基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的眼用药物活性剂。在一些实施例中，用于减少或治疗与过敏性结膜炎或眼部过敏相关的眼部炎症的眼用组合物具有环糊精作为唯一或仅有的药物活性剂。在一些实施例中，减少或治疗眼部中的炎症的方法包括向受试者的眼部局部给予治疗有效量的环糊精或包括环糊精的组合物，其中所述受试者已经先前确定具有(即，先前诊断有)眼部过敏原或易受眼部过敏原影响或对眼部过敏原敏感。确定受试者是否已经先前鉴别或确定在暴露于眼部过敏原时具有过敏反应或易受过敏反应影响，可以使用本领域技术人员可用的标准程序。通常，这包含病史回顾、抗组胺或肥大细胞稳定剂在减少或改善眼部中的过敏症状的既往有效性、眼部医学检查和/或测试过敏反应指标。例如，可以检查眼部的过敏反应的症状，例如眼部发痒、血管肿胀、水样分泌物、眼睑肿胀和/或测试结膜样本中是否存在嗜酸性粒细胞。在一些实施例中，“皮肤划痕”试验用于确定受试者对疑似眼部过敏原或疑似眼部过敏原组合样本的反应(例如，过敏基质试验)。在一些实施例中，用于本文方法和组合物的环糊精是环状低聚糖，特别是其中吡喃葡萄糖单元通过α-(1,4)键连接形成环状结构的环状低聚糖，其中内腔的大小部分地由吡喃葡萄糖单元的数量决定。环糊精中吡喃葡萄糖单元的数量可以不同，例如6至12或更高。此些环糊精的结构研究表明吡喃葡萄糖单元的仲羟基基团(例如，c2和c3)位于环形结构的较宽边缘上，而伯羟基基团(例如，c6)位于另一边缘上。非极性c3和c5氢以及醚类氧原子(etherlikeoxygenatom)面向环面结构的内部。极性和非极性基团的空间分布导致分子具有相对亲水的外部(其允许环糊精可溶于水)和内部疏水基质(其可以容纳并与各种疏水客体分子形成包合复合物)。容纳在内部疏水腔内的客体分子的数量可以不同，例如1至3个客体分子。在一些情况下，多个环糊精可以结合以与单个客体分子形成包合复合物。常见类型的环糊精包含α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精分别具有6、7和8个α-(1,4)连接的糖基单元。α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精是天然存在的环糊精。其它有用的环糊精包含β-和γ-环糊精的麦芽糖基、葡糖基和麦芽三糖基衍生物(参见例如美国专利第5,024,998号)。已经通过修饰糖基单元上的羟基基团，例如通过胺化、酯化或醚化，合成了其它有用的环糊精衍生物。对环糊精的这些修饰可以导致腔体积、溶解度和与客体分子的差异反应性的变化。在一些实施例中，包括环糊精的组合物是除6a,6b,6c,6d,6e,6f,6g,6h-八-s-(2-羧乙基)-6a,6b,6c,6d,6e,6f,6g,6h-八硫代-γ-环糊精(即s-2-羧乙基-八硫代-γ-环糊精，也称为舒更葡糖)和/或6a,6b,6c,6d,6e,6f,6g–七-s-(2-羧乙基)-6a,6b,6c,6d,6e,6f,6g-七硫代-γ-环糊精(即s-2-羧乙基-七硫代-γ-环糊精)之外的环糊精。在一些实施例中，组合物中的环糊精是唯一或仅有的药物活性剂，环糊精不是2-羧乙基-八硫代-γ-环糊精。在一些实施例中，组合物中的环糊精是唯一或仅有的药物活性剂，环糊精不是2-羧乙基-七硫代-γ-环糊精。在一些实施例中，用于所述方法和组合物的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、其衍生物及其组合。特别地，用于所述方法的环糊精选自β-环糊精、γ-环糊精、其衍生物及其组合。在一些实施例中，环糊精或其衍生物选自羧烷基环糊精、羟烷基环糊精、磺烷基醚环糊精和烷基环糊精。在各个实施例中，环糊精中的烷基基团是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施例中，环糊精是α-环糊精或其衍生物。在一些实施例中，α-环糊精或其衍生物选自羧烷基-α-环糊精、羟烷基-α-环糊精、磺烷基醚-α-环糊精、烷基-α-环糊精及其组合。在一些实施例中，α-环糊精衍生物中的烷基基团是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施例中，环糊精是β-环糊精或其衍生物。在一些实施例中，β-环糊精或其衍生物选自羧烷基-β-环糊精、羟烷基-β-环糊精、磺烷基醚-β-环糊精、烷基-β-环糊精及其组合。在一些实施例中，β-环糊精衍生物中的烷基基团是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施例中，β-环糊精或其衍生物是羟烷基-β-环糊精或磺烷基醚-β-环糊精。在一些实施例中，羟烷基-β-环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一些实施例中，磺烷基醚-β-环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。在一些实施例中，β-环糊精或其衍生物是烷基-β-环糊精，特别是甲基-β-环糊精。在使用甲基-β-环糊精的一些实施例中，β-环糊精是无规甲基化的β-环糊精。在一些实施例中，环糊精是γ-环糊精或其衍生物。在一些实施例中，γ-环糊精或其衍生物选自羧烷基-γ-环糊精、羟烷基-γ-环糊精、磺烷基醚-γ-环糊精和烷基-γ-环糊精。在一些实施例中，γ-环糊精衍生物中的烷基基团是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施例中，γ-环糊精或其衍生物是羟烷基-γ-环糊精或磺烷基醚-γ-环糊精。在一些实施例中，羟烷基-γ-环糊精是羟丙基-γ-环糊精，例如2-羟丙基-γ-环糊精。在一些实施例中，γ-环糊精或其衍生物是s-2-羧烷基-硫代-γ-环糊精，例如s-2-羧乙基-硫代-γ-环糊精。在一些实施例中，环糊精的各种盐或环糊精衍生物的盐可以用于本文的方法中。在一些实施例中，所述盐是药学上可接受的盐，其是指在哺乳动物中安全有效并且具有所需的生物活性的化合物(即环糊精)的盐。药学上可接受的盐包含环糊精中存在的酸性基团或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包含但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。合适的碱盐包含但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。在一些实施例中，环糊精是钠盐或钾盐的形式。关于合适的药学上可接受的盐及其在药物调配物中的应用的指导可以在各种参考文献中找到，例如《雷氏药学大全(remington'spharmaceuticalsciences)》，第17版，麦克出版公司(mackpublishingcompany)，伊斯顿，宾夕法尼亚，1985年，和伯奇(berge)等人，1977年，“药用盐(pharmaceuticalsalts)”，《药学杂志(jpharmsci.)》，第66期：第1-19页，两者都通过引用并入本文。在一些实施例中，环糊精是环糊精的混合物。此些混合物可以是以下的组合：α-环糊精和β-环糊精，包含α-环糊精和β-环糊精衍生物的组合；α-环糊精和γ-环糊精，包含α-环糊精和γ-环糊精衍生物的组合；β-环糊精和γ-环糊精，包含β-环糊精和γ-环糊精衍生物的组合；或α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，包含α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精衍生物的组合。在本文的方法和组合物中，制备环糊精或其衍生物以提供治疗有效量，以用于(a)治疗眼部过敏或过敏性结膜炎；(b)改善或减轻眼部过敏或过敏性结膜炎的一或多种症状；(c)治疗与眼部过敏或过敏性结膜炎相关的炎症；或(d)预防或改善眼部过敏或过敏性结膜炎的发作的预防性治疗等。在一些实施例中，制备环糊精或其衍生物以提供有效量，以用于隔离、结合和/或抑制眼部过敏原。在一些实施例中，制备环糊精或其衍生物以提供有效量，以用于隔离、结合和/或抑制眼部中的毒性醛或其反应产物，特别是眼部中的与过敏反应相关的游离醛。在一些实施例中，用于本文所述方法的环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精)，例如组合物的环糊精，特别是眼用溶液中的环糊精，以约0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。例如，示范性环糊精是磺丁基醚-β-环糊精，其可以以约0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。在一些实施例中，示范性环糊精是羟丙基-β-环糊精，其可以以0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。在一些实施例中，示范性环糊精是羟丙基-γ-环糊精，其可以以约0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。在使用环糊精混合物(例如，磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的混合物)的实施例中，环糊精的总量可以以约0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。在一些实施例中，用于本文方法的环糊精，例如其组合物的环糊精，特别是眼用溶液中的环糊精，以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。例如，β-环糊精，例如磺丁基醚-β-环糊精，可以以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。在一些实施例中，β-环糊精，例如羟丙基-β-环糊精，可以以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。在一些实施例中，γ-环糊精，例如羟丙基-γ-环糊精，可以以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。在使用环糊精混合物(例如，磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的混合物)的一些实施例中，环糊精的总量可以以约0.1％、约0.2％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约12％、约14％、约16％、约18％、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。应当理解，虽然对于示范性环糊精磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精给出了环糊精给药水平(例如浓度)，但是其它特定环糊精的当量浓度可以容易地由本领域技术人员确定。如本文讨论，在所述方法的一些实施例中，环糊精作为唯一或仅有的活性剂给予。在一些实施例中，用于所述方法的环糊精或其组合物，特别是眼用溶液，基本上不含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。在一些实施例中并且如本文讨论，药物活性剂的存在浓度低于提供治疗益处所需的浓度。在一些实施例中，环糊精或包括环糊精的组合物，特别是眼用溶液，不存在与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。在一些实施例中，环糊精组合物，特别是眼用溶液，具有环糊精作为唯一或仅有的药物活性剂。然而，应理解，在一些实施例中，用于所述方法的环糊精或其组合物(例如，眼用溶液)除环糊精之外还可以具有药物活性剂，特别是其中药物活性剂有效治疗眼部过敏(例如，眼部过敏表现为过敏性结膜炎)。在一些实施例中，与环糊精一起存在的药物活性剂不与环糊精形成显著水平的包合复合物。例如，药剂的溶解度或疗效不受环糊精存在的影响。在一些实施例中，药物活性剂不与环糊精形成包合复合物。在一些实施例中，用于所述方法的环糊精或其组合物(例如，眼用溶液)可以具有药物活性剂，包含能够与环糊精形成包合复合物的药物活性剂。特别地，环糊精或其组合物可以具有用于治疗眼部过敏或过敏性结膜炎的眼用药物活性剂，其中眼用药物活性剂与环糊精形成包合复合物。在一些实施例中，环糊精或其衍生物以足以提供有效量(例如，浓度)的游离未络合的环糊精的量存在，以提供除药物活性剂提供的治疗益处之外的治疗益处。例如，除了提高药物活性剂的溶解度和/或生物利用度所需的量(或浓度)之外，环糊精或其衍生物以足以提供有效量(或浓度)的游离未络合的环糊精的量存在，以隔离、结合和/或抑制眼部过敏原和/或眼部中的与过敏反应相关的毒性醛。用环糊精配制的药物活性剂包含用于治疗过敏性结膜炎的化合物，例如肥大细胞稳定剂、类固醇、抗组胺药、非类固醇抗炎药物(nsaid)和醛捕获化合物。示范性类固醇包含泼尼松龙、地塞米松和氟米龙。示范性抗组胺药包含左卡巴斯汀、奥洛他定和富马酸酮替芬等。与环糊精一起使用的醛捕获化合物揭示在wo2014116836；wo2006127945；wo2011072141；wo2014100425；和wo2014116593中，其全部通过引用并入本文。在一些实施例中，示范性醛捕获化合物是上述结构(i)的化合物，如临床试验中所示，相较于单独使用环糊精(即仅媒剂)，其与环糊精一起配制具有更大的治疗和/或减少过敏性结膜炎症状的效果。因此，对于本文所述的环糊精组合物的每个实施例，其还旨在包含其中结构式(i)的化合物作为药物活性剂存在的组合物的实施例，所述化合物特别是以治疗有效量存在以治疗过敏性结膜炎、眼部过敏和/或眼部过敏相关的眼部炎症。在一些实施例中，具有环糊精的局部眼用调配物中结构式(i)的化合物的量以至少约0.05％w/v、0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约0.6％w/v、约0.7％w/v、约0.8％w/v、约0.9％w/v、约1％w/v、约1.5％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v或约5％w/v存在。在一些实施例中，用于局部调配物的结构式(i)的化合物的量以约0.05％w/v至约5％w/v、约0.1％w/v至约5％w/v、约0.2％w/v至约4％w/v、约0.3％至约3％w/v、约0.4％w/v至约2％w/v或约0.5％w/v至约1.5％w/v存在。在一些实施例中，环糊精是β-环糊精、γ-环糊精、其衍生物及其组合。在一些实施例中，β-环糊精或其衍生物是羟烷基-β-环糊精或磺烷基醚-β-环糊精，特别是羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。在一些实施例中，γ-环糊精或其衍生物是羟烷基-γ-环糊精或磺烷基醚-γ-环糊精，特别是羟丙基-γ-环糊精或磺丁基醚-γ-环糊精。可以与式(i)化合物一起使用的环糊精的量为上述量。在一些实施例中，例如对于任何上述结构式(i)化合物的浓度，环糊精以约0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。在一些实施例中，例如对于任何上述结构式(i)化合物的浓度，环糊精以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。在一些实施例中，环糊精或其衍生物以至少1摩尔(摩尔浓度)过量的与环糊精形成包合复合物的药学活性剂的量存在。在一些实施例中，相对于药物活性剂的量，环糊精或其衍生物至少以约1摩尔(摩尔浓度)过量至约500摩尔(摩尔浓度)过量；约1.5摩尔(摩尔浓度)过量至约100摩尔(摩尔浓度)过量；约2摩尔(摩尔浓度)过量至约75摩尔(摩尔浓度)过量；约5摩尔(摩尔浓度)过量至约50摩尔(摩尔浓度)过量；约8摩尔(摩尔浓度)过量至约40摩尔(摩尔浓度)过量；或约10摩尔(摩尔浓度)过量至约30摩尔(摩尔浓度)过量存在。在一些实施例中，相对于与环糊精形成包合复合物的药物活性剂的量，环糊精或其衍生物至少以约1.5摩尔(摩尔浓度)过量、2摩尔(摩尔浓度)过量、3摩尔(摩尔浓度)过量、4摩尔(摩尔浓度)过量、5摩尔(摩尔浓度)过量、6摩尔(摩尔浓度)过量、7摩尔(摩尔浓度)过量、8摩尔(摩尔浓度)过量、9摩尔(摩尔浓度)过量、10摩尔(摩尔浓度)过量、15摩尔(摩尔浓度)过量、20摩尔(摩尔浓度)过量、30摩尔(摩尔浓度)过量、40摩尔(摩尔浓度)过量、50摩尔(摩尔浓度)过量、75摩尔(摩尔浓度)过量、100摩尔(摩尔浓度)过量、200摩尔(摩尔浓度)过量、300摩尔(摩尔浓度)过量、400摩尔(摩尔浓度)过量或500摩尔(摩尔浓度)过量存在。在一些实施例中，环糊精或其衍生物的量对与环糊精形成包合复合物的药物活性剂的量的摩尔(或摩尔浓度)比为至少约2:1至约500:1；约2:1至约400:1；约2:1至约300:1；约2:1至约200:1；约5:1至约150:1；约10:1至约100:1；约15:1至约50:1；或约20:1至约40:1。在一些实施例中，环糊精或其衍生物的量对与环糊精形成包合复合物的药物活性剂的量的摩尔(或摩尔浓度)比为至少约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约30:1、约40:1、约50:1、约100:1、约150:1、约200:1、约300:1、约400:1或约500:1。在其中能够形成包合复合物的药物活性剂与环糊精一起存在的一些实施例中，第一环糊精可以用于提高药物活性剂的溶解度，并且不同于第一环糊精的第二环糊精可以用于实现另外的治疗效果，例如通过结合、隔离和/或抑制眼部过敏原和/或与眼部过敏相关的毒性醛。例如，用于治疗过敏性结膜炎的奥洛他定用羟丙基-γ-环糊精配制以改善溶解度(参见例如托基尔德森(torklidsen)等人，2015年，《临床眼科(clinophthalmol.)》，第9期：第1703-1713页)。在此些情况下，除了羟丙基-γ-环糊精和奥洛他定之外，还可以存在不同于羟丙基-γ-环糊精的第二环糊精，例如甲基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精，用于治疗过敏性结膜炎。在一些实施例中，治疗过敏性结膜炎的方法包括向有需要的受试者投与治疗有效量的组合物，所述组合物包括：第一环糊精，即用于治疗过敏性结膜炎的眼用药物活性化合物，其中所述第一环糊精提高所述眼用药物活性化合物的溶解度；和不同于第一环糊精的第二环糊精，其中所述第二环糊精提供额外的治疗益处。在一些实施例中，眼部过敏背景下的额外治疗益处是隔离、结合和/或抑制眼部过敏原和/或眼部中的与过敏反应相关的毒性醛。在各个实施例中，环糊精组合物可以制备成溶液、混悬液、软膏、凝胶和其它剂型给药，特别用于局部给药。对于眼科局部给药，剂型包含溶液、软膏、凝胶(例如，粘性或半粘性)、乳液、混悬液和固体滴眼液等。特别地，基于易于配制和由患者或医学专业人员给药，水溶液通常是优选的。在一些实施例中，环糊精组合物是冻干调配物。在一些实施例中，用于所述方法的环糊精或其组合物与一或多种眼用药学上可接受的添加剂或赋形剂一起配制。因此，在一些实施例中，含有环糊精或其衍生物的眼用组合物进一步包括一或多种眼用药学上可接受的添加剂或赋形剂。在一些实施例中，一或多种眼用药学上可接受的添加剂或赋形剂选自张度剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、粘度增强剂、润滑剂、螯合剂和抗氧化剂。在一些实施例中，所选择的添加剂或赋形剂不与环糊精或其衍生物形成显著水平的包合复合物。在一些实施例中，环糊精组合物可以具有一或多种张度剂，其可以用于调节组合物的张度，例如调节至天然泪液的张度。合适的张度剂包含，例如但不限于，葡聚糖(例如，葡聚糖40或70)、右旋糖、甘油、氯化钾、丙二醇和氯化钠。也可以使用等量的一或多种盐，所述盐由阳离子和阴离子组成；所述阳离子例如诸如钾、铵；所述阴离子例如诸如氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根、硫酸氢根；所述盐例如硫酸氢钠和硫酸铵。张度剂的量将根据要加入的特定试剂而不同。然而，一般而言，组合物可以具有足以使最终组合物具有眼科上可接受的渗透压的量的张度剂。在一些实施例中，环糊精组合物的渗透压为约200至约1000mosm/l或约200至约500mosm/l，或在所述范围内的任何特定值(例如，200mosm/l、210mosm/l、220mosm/l、230mosm/l、240mosm/l、250mosm/l、260mosm/l、270mosm/l、280mosm/l、290mosm/l、300mosm/l、310mosm/l、320mosm/l、330mosm/l、340mosm/l、350mosm/l、360mosm/l、370mosm/l、380mosm/l、390mosm/l或400mosm/l)。在一个具体实施例中，用张度剂调节眼用调配物至渗透压为约250至约450mosm/l或约250至约350mosm/l。在一些实施例中，环糊精组合物可以具有一或多种防腐剂，例如，以延长保质期或在储存期间以及当治疗性给予于眼部时限制溶液中的细菌生长。可以使用的防腐剂包含苯扎氯铵、苄索氯铵、苯度溴铵、西吡氯铵、氯丁醇、乙二胺四乙酸(edta)、硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯/丙酯、苯乙醇、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸和过硼酸钠。溶液中防腐剂的量可以是增加保质期、限制细菌生长或以其它方式保存眼用溶液的水平，其对眼部组织具有的最低限度的毒性(参见例如《美国药典(theunitedstatespharmacopeia)》，第22修订版和《国家处方集(thenationalformulary)》，第17版，罗克维尔，马里兰)。适用于眼用调配物的防腐剂的水平可以由本领域技术人员确定。在一些实施例中，防腐剂可以以约0.001％至约1.0％w/v的量使用。例如，防腐剂以约0.005％至约0.05％w/v、0.005％至约0.04％w/v、0.01％至约0.03％w/v、0.01％至约0.02％w/v或约0.01％至约0.015％w/v存在。在一些实施例中，防腐剂的量可以为约0.005％w/v、约0.01％w/v、约0.012％w/v、约0.014％w/v、约0.016％w/v、约0.018％w/v、约0.02％w/v、约0.03％w/v、约0.04％w/v或约0.05％w/v。在一些实施例中，组合物中不使用防腐剂。在一些实施例中，环糊精组合物可以具有一或多种缓冲剂，用于将眼用溶液的ph调节和/或维持在指定的ph范围内。通常，缓冲容量应足够大以使产品ph保持相当长的保质期，但也应足够低以允许在给药时将产品快速重新调节至生理ph。通常，约0.01至0.1的缓冲容量可以用于眼用溶液，特别是在提供足够缓冲容量并使对眼部的不利影响(例如，刺激)最小化的浓度下。作为实例而非限制，示范性缓冲剂包含，例如但不限于，以下试剂的各种盐(例如，钠、钾等)、酸或碱(如果合适)，包含乙酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、四硼酸盐、磷酸氢盐、氨丁三醇、羟乙基吗啉和tham(三羟甲基氨基甲烷)。在一些实施例中，缓冲剂可以以约0.01mm至约100mm、约0.05mm至约100mm、约0.5mm至约100mm、约1mm至约50mm、约1mm至约40mm、约1mm至约30mm、约1mm至约20mm或约1mm至约10mm存在。在一些实施例中，缓冲剂可以以约0.01mm、约0.05mm、约0.1mm、约0.2mm、约0.5mm、约1mm、约5mm、约10mm、约20mm、约30mm、约40mm、约50mm或约100mm存在。在一些实施例中，示范性缓冲剂是磷酸盐，特别是磷酸钠，其可以通过标准程序制备，例如通过混合适量的一或多种磷酸二氢盐、磷酸氢盐等。特别地，有用的磷酸盐缓冲剂由碱金属和/或碱土金属的磷酸盐制备，例如磷酸钠或磷酸钾，包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾。在一些实施例中，磷酸盐缓冲液可以以约0.5mm至约100mm、约1mm至约50mm、约1mm至约40mm、约1mm至约30mm、约1mm至约20mm或约1mm至约10mm存在。在一些实施例中，磷酸盐缓冲液可以以约0.5mm、约1mm、约5mm、约10mm、约20mm、约30mm、约40mm、约50mm或约100mm存在。在一些实施例中，环糊精组合物可以具有一或多种润湿剂。通常，润湿剂可以对眼部保湿并限制眼部的干燥。润湿剂通常是亲水性聚合物，其包含，例如但不限于，聚山梨醇酯20和80，泊洛沙姆282和泰洛沙泊。在一些实施例中，润湿剂还包含纤维素基聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(hpmc)和羧甲基纤维素(cmc)；聚乙烯吡咯烷酮；和聚乙烯醇等。在一些实施例中，润湿剂(例如，hpmc)的浓度为约0.1％至约2％w/v、约0.5％至约1％w/v或在所述范围内的任何特定值。在一些实施例中，润湿剂(例如，hpmc)的浓度为约0.1％至约1.0％w/v或在所述范围内的任何特定值(例如，0.1-0.2％、0.2-0.3％、0.3-0.4％、0.4-0.5％、0.5-0.6％、0.6-0.7％、0.7-0.8％、0.8-0.9％、0.9-1.0％；约0.2％、约0.21％、约0.22％、约0.23％、约0.24％、约0.25％、约0.26％、约0.27％、约0.28％、约0.29％、约0.30％、约0.70％、约0.71％、约0.72％、约0.73％、约0.74％、约0.75％、约0.76％、约0.77％、约0.78％、约0.79％、约0.80％、约0.81％、约0.82％、约0.83％、约0.84％、约0.85％、约0.86％、约0.87％、约0.88％、约0.89％或约0.90％)。在一些实施例中，环糊精组合物可以具有一或多种粘度增强剂。粘度增强剂通常增强眼用溶液的粘度以增加溶液在眼部上的保留时间，并且在一些情况下，以在眼部表面上提供保护层。粘度增强剂包含卡波姆凝胶、葡聚糖40(分子量40,000道尔顿)、葡聚糖70(分子量70,000道尔顿)、明胶、甘油、cmc、羟乙基纤维素、hpmc、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆407、聚山梨醇酯80、丙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)等，具有各种分子量和各种相容的组合。在一些实施例中，含有环糊精的眼用组合物的粘度为约10至约150厘泊(cpi)、约15至约120cpi、约20至约90cpi(或在所述范围内的任何特定值)。在一些实施例中，含有环糊精的眼用组合物的粘度为约15cpi至约30cpi或在所述范围内的任何特定值(即约15cpi、约16cpi、约17cpi、约18cpi、约19cpi、约20cpi、约20cpi、约22cpi、约23cpi、约24cpi、约25cpi、约26cpi、约27cpi、约28cpi、约29cpi、约30cpi)。在一些实施例中，含有环糊精的眼用组合物的粘度为约70cpi至约90cpi或在所述范围内的任何特定值(即约70cpi、约71cpi、约72cpi、约73cpi、约74cpi、约75cpi、约76cpi、约77cpi、约78cpi、约79cpi、约80cpi、约81cpi、约82cpi、约83cpi、约84cpi、约85cpi、约86cpi、约87cpi、约88cpi、约89cpi或约90cpi)。特别地，约25至约50cps的粘度适合于眼用溶液。在一些实施例中，环糊精组合物可以具有一或多种润滑剂。眼用润滑剂可以近似内源性泪液的稠度并且有助于自然泪液积聚。润滑剂可以包含非磷脂基试剂和磷脂基试剂。非磷脂基的眼用润滑剂包含但不限于丙二醇；乙二醇；聚乙二醇；羟丙基甲基纤维素；羧甲基纤维素；羟丙基纤维素；葡聚糖，例如葡聚糖70；水溶性蛋白质，例如明胶；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮；凡士林；矿物油；和卡波姆，例如卡波姆934p、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974p。非磷脂润滑剂还可以包含任何前述试剂的相容混合物。在一些实施例中，环糊精组合物可以包含一或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂包含，例如但不限于，edta(例如，edta二钠)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲和α-生育酚。在各个实施例中，环糊精组合物的ph可以在距生理ph(特别是距眼部外部环境中的生理ph)的1.0至1.5个ph单位内。人泪液的ph约为ph7.4。因此，眼用溶液的ph可以高于或低于ph7.4约1.0至1.5个ph单位。在一些实施例中，眼用溶液的ph为约ph6.0至约ph8.5。在一些实施例中，眼用溶液的ph为约ph6.0至约ph8.0。在一些实施例中，眼用溶液的ph为约6.5至约8.0。在一些实施例中，眼用溶液的ph为约7.0至约8.0。在一些实施例中，眼用溶液的ph为约7.0至约7.5。在一些实施例中，眼用溶液的ph为约6.5、约7、约7.5、约8或约8.5。本领域技术人员可以选择平衡环糊精组合物的稳定性和眼部对ph与天然条件的差异的耐受性的ph。如本领域所熟知，溶液的ph可以通过使用适当的缓冲剂和/或适当的碱(例如，氢氧化钠)或酸(例如，盐酸)来调节。在所述方法的各个实施例中，待治疗的受试者是哺乳动物，例如狗、猫、马或兔。在一些实施例中，受试者是非人灵长类动物，例如猴子、黑猩猩或大猩猩。在一些实施例中，受试者是人，有时在本文中称为患者。在各个实施例中，环糊精或其组合物以对预期用途有效的量给予，所述预期用途例如治疗过敏性结膜炎；减轻过敏性结膜炎的体征和症状；隔离、结合和/或抑制眼部过敏原；隔离、结合和/或抑制眼部中的与过敏反应相关的毒性醛；和/或治疗与眼部过敏或过敏性结膜炎相关的炎性病状。还基于许多因素选择特定剂量，包含受试者的年龄、性别、族类和状况。有效量也可以由源自体外试验系统或动物模型或临床试验(例如本文揭示)的剂量-反应曲线推算。治疗有效量或有效量是指足以消除或较少眼部过敏症状(例如，表现为过敏性结膜炎)；隔离、结合、减少和/或抑制眼部过敏原；隔离、结合、减少和/或抑制与眼部过敏反应相关的毒性醛或其反应产物；和/或治疗与眼部过敏或过敏性结膜炎相关的炎性病状的环糊精的量。在一些实施例中，有效量是足以治疗或预防眼部过敏或过敏性结膜炎的治疗有效量。在此背景下的“治疗”是指减少、改善或减轻眼部过敏或过敏性结膜炎的一或多种症状。在此背景下的“预防”或“预防性治疗”是指相对于未接受所述组合物的受试者，降低与眼部过敏或过敏性结膜炎相关的症状的频率或延迟其发作。组合物中环糊精或其衍生物和任选的其它活性剂的有效量将取决于环糊精的吸收、失活和保留/排泄速率以及环糊精进入靶组织或器官(例如，眼部)的递送速率。具体剂量也可以随待缓解病状的严重程度而不同。应进一步理解，对于任何特定受试者，可以根据受试者的需要和给予或监督环糊精组合物给予的人的专业判断随时间调整特定剂量方案。通常，使用本领域技术人员已知的技术确定给药方案。在一些实施例中，根据需要给予环糊精组合物，例如基于本领域医学专业人员的指导和/或由患者评估。在一些实施例中，环糊精组合物每周给予至少一次。在一些实施例中，环糊精组合物每两天给予至少一次。在一些实施例中，环糊精组合物每天给予至少一次。在一些实施例中，环糊精组合物每天给予至少两次、每天给予至少三次、每天给予至少四次、每天给予至少五次或每天给予至少六次。对于局部眼科给药，每次给药包括组合物(例如，眼用溶液)的一或多个等分试样。每个等分试样可以是限定的体积，例如约10μl至约100μl、约20μl至约80μl或约30μl至约60μl。在一些实施例中，每个等分试样是约10μl、约20μl、约30μl、约40μl、约50μl、约60μl、约70μl、约80μl、约90μl或约100μl。在一些实施例中，等分试样以估计的体积给予，例如使用滴管或挤压小瓶给予的滴剂。在一些实施例中，在每次给药时，将一或多滴、至少两滴、至少三滴、至少4滴、至少5滴或至少6滴局部给予于眼睛或每只眼睛。在一些实施例中，每次给药包括顺序给药，例如，第一次给予一或多个等分试样(例如，一或多滴)，持续第一时间段以允许吸收组合物，然后第二次给予一或多个等分试样(例如，一或多滴)。通常，对于局部给药，使环糊精溶液与眼部保持接触，持续治疗有效时间。在一些实施例中，使组合物与眼部保持接触例如至少约0.1分钟、0.2分钟、0.25分钟、0.3分钟、0.5分钟、1分钟、1.5分钟、2分钟或更长时间、5分钟或更长时间、10分钟或更长时间，如由本领域医学专业人员确定。在一些实施例中，治疗持续时间是减少、改善或减轻眼部过敏或过敏性结膜炎的一或多种症状所持续的时间。在一些实施例中，待评估的症状包含以下一或多种：眼白或内眼睑发红、泪液量、发痒程度、视力改善和眼睑肿胀。在一些实施例中，治疗持续时间为至少2天、至少3天、至少5天、至少7天(即一周)、至少10天、至少14天(即两周)、至少17天、至少21天(即3周)或至少28天(即4周)或更长时间。在一些实施例中，治疗持续时间是一个月或更长时间、两个月或更长时间、三个月或更长时间或四个月或更长时间。在一些实施例中，治疗持续时间为约2天至约4个月、约7天(即一周)至约3个月、约14天(即两周)至约2个月或约21天(即三周)至约6周(即1.5个月)。在一些实施例中，如上所讨论，环糊精组合物可以预防性地给予于先前诊断但未表现出过敏性结膜炎症状的受试者。在一些实施例中，环糊精组合物可以预防性地给予于被鉴别或确定患有眼部过敏或怀疑患有眼部过敏的受试者。预防性治疗可以遵循用于治疗上述过敏性结膜炎的剂量和给药方案。在一些实施例中，环糊精组合物可以基于环境中预期的花粉计数预防性地给予于被鉴别或确定患有季节性过敏性结膜炎的受试者。在一些实施例中，环糊精组合物可以基于环境的性质和受试者将遇到的过敏原类型预防性地给予于被鉴别或确定患有常年性过敏性结膜炎的受试者。在另一方面，本文提供了环糊精化合物的组合物。因此，所述组合物涵盖用于本文所述方法的每种组合物。在一些实施例中，组合物涉及包括环糊精的眼用溶液。在一些实施例中，眼用溶液包括环糊精和一或多种眼用药学上可接受的添加剂或赋形剂，其中所述溶液基本上不含能够与环糊精形成复合物的药物活性剂。在一些实施例中，眼用溶液基本上由环糊精和一或多种眼用药学上可接受的添加剂或赋形剂组成。在一些实施例中，眼用组合物(例如，溶液)具有环糊精作为唯一或仅有的药物活性剂。在一些实施例中，眼用溶液包括环糊精、药物活性剂和一或多种眼用药学上可接受的赋形剂。特别地，药物活性剂是适合于治疗眼部过敏(例如，表现为过敏性结膜炎)的药剂。在一些实施例中，药物活性剂选自肥大细胞稳定剂、类固醇、抗组胺药、非类固醇抗炎药物(nsaid)和醛捕获化合物。在一些实施例中，药物活性剂是结构式(i)的化合物。如上所讨论，眼用溶液中结构式(i)的化合物以至少约0.05％w/v、0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约0.6％w/v、约0.7％w/v、约0.8％w/v、约0.9％w/v、约1％w/v、约1.5％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v或约5％w/v存在。在一些实施例中，眼用溶液中治疗量的结构式(i)的化合物以约0.05％w/v至约5％w/v、约0.1％w/v至约5％w/v、约0.2％w/v至约4％w/v、约0.3％至约3％w/v、约0.4％w/v至约2％w/v或约0.5％w/v至约1.5％w/v存在。在包括环糊精和药物活性剂的眼用溶液的一些实施例中，环糊精的存在量超过药物活性剂。如本文所述，在一些实施例中，环糊精或其衍生物以至少1摩尔过量的与环糊精形成包合复合物的药学活性剂的量存在。在一些实施例中，相对于药物活性剂的量，环糊精或其衍生物至少以约1摩尔过量至约500摩尔过量；约1.5摩尔过量至约100摩尔过量；约2摩尔过量至约75摩尔过量；约5摩尔过量至约50摩尔过量；约8摩尔过量至约40摩尔过量；或约10摩尔过量至约30摩尔过量存在。在一些实施例中，相对于与环糊精形成包合复合物的药物活性剂的治疗量，环糊精或其衍生物至少以约1.5摩尔过量、2摩尔过量、3摩尔过量、4摩尔过量、5摩尔过量、6摩尔过量、7摩尔过量、8摩尔过量、9摩尔过量、10摩尔过量、15摩尔过量、20摩尔过量、30摩尔过量、40摩尔过量、50摩尔过量、75摩尔过量、100摩尔过量或500摩尔过量的药物活性剂的量存在于组合物中。在眼用溶液的一些实施例中，环糊精或其衍生物的量与与环糊精形成包合复合物的药物活性剂的量的摩尔比为至少约2:1至约500:1；约2:1至约200:1；约5:1至约150:1；约10:1至约100:1；约15:1至约50:1；或约20:1至约40:1。在一些实施例中，环糊精或其衍生物的量与与环糊精形成包合复合物的药物活性剂的量的摩尔比为至少约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约30:1、约40:1、约50:1、约100:1、约150:1、约200:1或约500:1。在眼用溶液的一些实施例中，可以使用上述环糊精的每个实施例。在一些实施例中，环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、其衍生物及其组合。在一些实施例中，环糊精或其衍生物选自羧烷基环糊精、羟烷基环糊精、磺烷基醚环糊精、烷基环糊精及其组合。在一些实施例中，α-环糊精衍生物中的烷基基团是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施例中，环糊精包括α-环糊精或其衍生物。在一些实施例中，环糊精或其衍生物选自羧烷基-α-环糊精、羟烷基-α-环糊精、磺烷基醚-α-环糊精和烷基-α-环糊精。在一些实施例中，环糊精包括β-环糊精或其衍生物。在一些实施例中，β-环糊精或其衍生物选自羧烷基-β-环糊精、羟烷基-β-环糊精、磺烷基醚-β-环糊精和烷基-β-环糊精。在一些实施例中，β-环糊精是磺烷基醚-β-环糊精或羟烷基-β-环糊精。在一些实施例中，磺烷基醚-β-环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。在一些实施例中，羟烷基-β-环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一些实施例中，环糊精包括γ-环糊精或其衍生物。在一些实施例中，γ-环糊精或其衍生物选自羧烷基-γ-环糊精、羟烷基-γ-环糊精、磺烷基醚-γ-环糊精和烷基-γ-环糊精。在一些实施例中，γ-环糊精是磺烷基醚-γ-环糊精或羟烷基-γ-环糊精。在一些实施例中，磺烷基醚-γ-环糊精是磺丁基醚-γ-环糊精。在一些实施例中，羟烷基-γ-环糊精是羟丙基-γ-环糊精。在眼用溶液的一些实施例中，环糊精以约0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。例如，示范性环糊精，磺丁基醚-β-环糊精，可以以约0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。另一种示范性环糊精，羟丙基-β-环糊精，可以以约0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。在使用环糊精混合物(例如，磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的混合物)的情况下，环糊精的总量可以以约0.1％至约30％w/v、约0.1％至约25％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.2％至约15％w/v、约0.5％至约10％w/v、约0.5％至约7.5％w/v或约1％至约5％w/v存在。在眼用溶液的一些实施例中，环糊精以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。例如，示范性环糊精，磺丁基醚-β-环糊精，可以以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。另一种示范性环糊精，羟丙基-β-环糊精，可以以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。在使用环糊精混合物(例如，磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的混合物)的情况下，环糊精的总量可以以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v存在。在一些实施例中，眼用溶液包括一或多种眼用药学上可接受的添加剂或赋形剂，如上所述。在一些实施例中，一或多种眼用药学上可接受的添加剂或赋形剂选自张度剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、粘度增强剂、润滑剂、螯合剂和抗氧化剂。因此，如上所述的添加剂或赋形剂的每个实施例旨在囊括在本文的眼用溶液的范围内。在一些实施例中，将眼用溶液制备成无菌溶液。在一些实施例中，眼用溶液基本上不含热原和/或内毒素。5.3.试剂盒在另一方面，本文所述的任何环糊精组合物，特别是眼用溶液，可以提供在试剂盒中，例如包装为单剂量产品(例如，单次使用的小瓶)，或多剂量产品(例如，多次使用的(multi-use)小瓶)。在一些实施例中，单剂量产品是无菌的，并且包装中的所有组合物旨在在单次给予于患者的一只眼睛或双眼中使用。在一些实施例中，环糊精组合物是多剂量产品，其在包装时也是无菌的。对于多剂量产品，组合物可以含有防腐剂和/或抗菌剂，以确保组合物不会因反复打开和处理容器而受到污染。抗菌活性水平的标准在参考出版物(例如，美国药典(“usp”)和其它国家的相应出版物)中有详细说明。将环糊精组合物包装为单剂量产品可以减少或消除组合物中对抗菌防腐剂的需要，所述防腐剂可能引起眼部刺激，特别是在患有预先存在的眼部刺激的患者中。单剂量产品可以作为小体积塑料小瓶提供，特别是一次性单次使用的塑料挤压小瓶，其中单次使用的小瓶具有不可重新密封的折断式瓶盖或撕开式瓶盖。虽然环糊精组合物优选配制成即用型水溶液，即在使用前不需要任何稀释或制备的溶液，但可以使用替代调配物。例如，任选地用一或多种眼用药学上可接受的添加剂和/或赋形剂制备的环糊精或其衍生物可以冻干或以干燥粉末或固体形式提供，便于用溶剂(如无菌水(例如，去离子或蒸馏))复原。在一些实施例中，环糊精组合物是无热原和/或内毒素的，如相关政府机构的上市批准所需。在各个实施例中，无菌环糊精组合物可以通过本领域已知的适当灭菌程序制备。在一些实施例中，环糊精或其衍生物在无菌条件下生产，并且混合和包装在无菌条件下进行。在一些实施例中，可以将组合物过滤、灭菌并装入小瓶中，包含提供无菌单位剂量调配物的单位剂量小瓶。在一些实施例中，组合物和/或组合物的试剂通过蒸汽、γ-辐射或通过适当的化学灭菌程序灭菌。本公开进一步提供了一种药物包或试剂盒，其包括一或多个装有液体或冻干环糊精调配物(例如，仅包括环糊精的调配物或包括环糊精与本文所述的药物活性剂的组合的调配物)的容器。在一些实施例中，调配物是环糊精的含水调配物。在一些实施例中，环糊精调配物是冻干的。在一些实施例中，所述试剂盒进一步包括在治疗过敏性结膜炎方面的使用说明书，以及针对一或多种给药途径的副作用和剂量信息，特别如相关政府机构所要求。虽然说明性材料通常包括书面或印刷材料，但是可以预想到能够存储此些说明并将其传达给最终用户的任何介质。此些介质包含但不限于电子存储介质(例如，磁盘、磁带、盒式磁带、芯片)、光学介质(例如cdrom)等。此些媒体可以包含提供此些说明性材料的互联网网站的地址。5.4.实例实例1：随机化、平行、单中心、双盲、媒剂对照的ii期研究，使用结膜过敏原激发试验(capt)评价ns2眼用溶液在患有过敏性结膜炎的受试者中的活性研究目的。所述研究的主要目的是使用结膜过敏原激发试验(capt)模型在治疗约2周之后评价ns2(即结构式(i)的化合物)相较于媒剂在治疗对草、豚草或树过敏原过敏的受试者的中度至重度过敏性结膜炎中的安全性和活性。研究理由。已经很好地建立了直接滴注眼模型用于在实验和临床眼科测试中引发过敏反应(艾贝尔森(abelson)等人，1990年，《眼科学文献(archophthalmol.)》，第108(1)期：第84-88页；艾贝尔森(abelson)等人，2003年，《最新过敏症与哮喘报告(currallergyasthmarep.)》，第3(4)期：第363-368页)。结膜过敏原激发试验(capt)用于评价眼用抗过敏药物的活性(艾贝尔森(abelson)等人，1998年，《美国眼科学杂志(amjophthalmol.)》，第125(6)期：第797-804页)。其需要将液体形式的浓缩过敏原直接滴注到结膜囊中(莱昂纳迪(leonardi)等人，1990年，《眼睛(伦敦)(eye(lond).)》，第4期(第5分册)：第760-764页)。capt一直是评价眼部过敏反应的首选方法，并且需要受试者特定量的过敏原来诱导眼部过敏反应。为了确定引发中度严重眼部过敏反应的过敏原浓度，受试者同时进行过敏原浓度剂量发现随访(滴定capt)，其中将递增浓度的过敏原溶液滴注到结膜囊中，直至发生阳性过敏反应；和过敏原浓度确认随访(确认capt)，其中将在滴定capt中引发阳性反应的浓度再次滴注以验证其是正确的。临床研究终点如下。临床研究终点-安全性终点：(1)局部和全身反应以及其它不良反应的数量和严重程度；(2)生命体征；(3)裂隙灯检查；(4)视敏度；(5)非接触式眼压测量；(6)眼底检查。临床研究终点-活性终点：(1)治疗间mcfb眼部发痒评分差异；(2)治疗间mcfb结膜发红评分差异；(3)治疗间mcfb眼睑肿胀评分差异；和(4)治疗间mcfb眼部流泪差异。临床研究终点-探索性终点：治疗间mcfb细胞因子表达差异。研究设计。这项双盲、媒剂对照、随机化、平行组研究允许在capt模型中测试患有草、树或豚草诱导的过敏性结膜炎的受试者中的ns2与媒剂。这项研究包括在大约9周内的对诊所进行的7或8次随访(医学筛选随访、滴定capt随访、1或2次确认capt随访、capt作用起效随访、以及三次2周后给药capt随访)。在筛选随访(随访1)时，受试者将经过知情同意并提供医学/眼部/伴随药物史。对有生育潜力的女性进行尿妊娠试验。受试者将参加眼科检查(斯内伦视敏度(va)、裂隙灯检查(sle)、非接触式iop眼压测量(nct)和未扩张的眼底检查)，以确保他们符合初始资格标准。对一组测试过敏原进行生命体征和皮肤点刺试验；至少一种试验过敏原的结果必须为阳性(比阴性对照大3mm的风团)，才可进行随访2。研究者将考虑皮肤点刺试验期间的过敏反应、病史和任何干扰环境过敏原，以评估将用于所有后续激发试验的过敏原和受试者在研究中继续的能力。在随访2时，进行va和sle以确保眼部的眼前节健康。进行眼科评价，包含使用电子患者数据采集输入板(epdattm)的主观眼部症状的受试者评级，以及在任何滴定capt程序之前的工作人员评估结膜发红和眼睑肿胀分级。受试者每只眼睛的眼部发痒评分必须为0并且结膜发红评分必须≤1才能参与。如果未达标，他们可以被重新安排到另一天。滴定capt涉及随着时间的推移以递增浓度将标准化的靶过敏原提取物滴注入眼部中，直至引发阳性反应或达到最大剂量。以最低浓度将过敏原给予于双眼的结膜囊中，将其视为时间零点，针对受试者评估症状和工作人员评估体征，评估2.5分钟(+1分钟-仅发痒)、5分钟(+2分钟)和10分钟(+2分钟)时的过敏反应。纳入研究将需要capt引发以下反应：在任何一个时间点(不一定同一时间点)，在至少一个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发痒评分≥2且结膜发红评分>2。如果初始capt没有引发阳性反应，则从最后一次滴注开始每15分钟(+2分钟)用更高浓度的过敏原重复capt，直至引发阳性反应或达到最大剂量。如果即使使用最高浓度的过敏原也未达到阳性反应，则将受试者排除在研究之外。在随访3时，现场工作人员将更新伴随药物并收集适用的ae。进行眼科评价(va、sle、眼部症状的受试者评级、以及结膜发红和眼睑肿胀的工作人员分级)。在每只眼睛的每个区域(鼻区或颞区)中，受试者的每只眼睛的眼部发痒评分必须为0并且每只眼睛的结膜发红评分必须≤1才能参与。如果未达标，他们可以被重新安排到另一天。在capt之前，从双眼收集大约10μl的基础泪液用于细胞因子分析。使用在随访2时引发阳性反应的相同过敏原滴定进行capt。确认capt的阳性反应被定义为：在任何一个时间点(不一定同一时间点)，在每只眼睛的至少一个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发痒症状评分≥2且结膜发红评分≥2；并建立研究的继续资格。如果在2.5分钟(+1分钟-仅发痒)、5分钟、10分钟、15分钟(+2分钟)的前3-4个时间点未达到阳性反应，则要求受试者在1周后返回现场在随访3b时接受下一个更高的浓度。如果受试者确实达到阳性反应，则在30、60、90、120、150和180分钟(全部+5分钟)时记录受试者的症状和体征，并在capt滴注之后35分钟(+15分钟)开始基础泪液收集。再一次从双眼收集大约10μl的基础泪液。然后要求受试者在2周后返回进行随访4。在随访3b(如果适用)时，现场工作人员将更新伴随药物并收集适用的ae。进行眼科评价(va、sle、眼部症状的受试者评级、以及结膜发红和眼睑肿胀的工作人员分级)。在每只眼睛的每个区域(鼻区或颞区)中，受试者的每只眼睛的眼部发痒评分必须为0并且每只眼睛的结膜发红评分必须≤1才能参与。如果未达标，他们可以被重新安排到另一天。使用下一个比随访3时使用的更高的浓度滴定进行capt。确认capt的阳性反应被定义为：在任何一个时间点(不一定同一时间点)，在每只眼睛的至少一个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发痒症状评分≥2且结膜发红评分≥2；并建立研究的继续资格。如果在2.5分钟(+1分钟-仅发痒)、5分钟、10分钟、15分钟(+2分钟)的前3-4个时间点未达到阳性反应，则排除受试者。如果受试者确实达到阳性反应，则在30、60、90、120、150和180分钟(全部+5分钟)时记录受试者的症状和体征，并在capt滴注之后35分钟(+15分钟)开始基础泪液收集。再一次从双眼收集大约10μl的基础泪液。然后要求受试者在1周后返回进行随访4。在随访4时，现场工作人员将更新伴随药物并收集适用的ae。进行眼科评价(va、sle、眼部症状的受试者评级、以及结膜发红和眼睑肿胀的工作人员分级)。在每只眼睛的每个区域(鼻区或颞区)中，受试者的每只眼睛的眼部发痒评分必须为0并且每只眼睛的结膜发红评分必须≤1才能参与。如果未达标，他们可以被重新安排到另一天。在capt程序前30分钟，诊所工作人员向每只眼睛滴注一滴随机化治疗。然后使用比在随访3或3b时达到阳性反应的更高的浓度滴定进行capt。一旦滴注capt过敏原，在2.5(+1分钟-仅发痒)、5、10、15分钟(+2分钟)、30、60、90、120、150、180(+5分钟)收集受试者评估症状和工作人员评估体征。在随访结束时，指导受试者并向其分配2周的家中随机化治疗(每天给药四次)以及日记卡以记录其剂量、ae和伴随药物。规定受试者在2周后返回进行随访5。在随访5时，现场工作人员将更新伴随药物并收集适用的ae。进行眼科评价(va、sle、眼部症状的受试者评级、以及结膜发红和眼睑肿胀的工作人员分级)。在药物滴注和capt之前，从双眼收集大约10μl的基础泪液用于细胞因子分析。在capt程序前30分钟，诊所工作人员向每只眼睛滴注一滴随机化治疗。然后使用比在随访3或3b时达到阳性反应的更高的浓度滴定进行capt。一旦滴注capt过敏原，在2.5(+1分钟-仅发痒)、5、10、15分钟(+2分钟)、30、60、90、120、150、180分钟(+5分钟)收集受试者评估症状和工作人员评估体征。在capt滴注之后，在35分钟(+15分钟)标记处开始收集泪液，并从双眼收集大约10μl的基础泪液。在随访6时，现场工作人员将更新伴随药物并收集适用的ae。进行眼科评价(va、sle、眼部症状的受试者评级、以及结膜发红和眼睑肿胀的工作人员分级)。在capt程序前30分钟，诊所工作人员向每只眼睛滴注一滴随机化治疗。然后使用比在随访3或3b时达到阳性反应的更高的浓度滴定进行capt。一旦滴注capt过敏原，在2.5(+1分钟-仅发痒)、5、10、15分钟(+2分钟)、30、60、90、120、150、180分钟(+5分钟)收集受试者评估症状和工作人员评估体征。在随访7时，现场工作人员将更新伴随药物并收集适用的ae。进行眼科评价(va、sle、眼部症状的受试者评级、以及结膜发红和眼睑肿胀的工作人员分级)。在capt程序前30分钟，诊所工作人员向每只眼睛滴注一滴随机化治疗。然后使用比在随访3或3b时达到阳性反应的更高的浓度滴定进行capt。一旦滴注capt过敏原，在2.5(+1分钟-仅发痒)、5、10、15分钟(+2分钟)、30、60、90、120、150、180分钟(+5分钟)收集受试者评估症状和工作人员评估体征。对有生育潜力的女性进行尿妊娠试验。在退出研究之前，进行斯内伦va、sle、nct、未扩张的眼底检查和生命体征以确保安全。对照组的试验设计与选择。本研究作为双盲、媒剂对照、随机化试验进行，在单中心中具有2个平行组(即ns2与ns2媒剂)。试验药物的随机化和双盲是公认的方法，以最小化治疗组之间的不平衡和/或减少临床试验中的混杂偏倚(ich-e81997年7月)。由于过敏研究通常显示出显著的媒剂效果，因此将媒剂组作为参考组包含在研究设计中以允许对研究药物的活性剂量的治疗效果进行无偏估计。此外，由于个体临床反应的可变性和症状评估的主观性，随机化-媒剂对照和双盲研究已被采纳为确定过敏药物的活性的临床试验实践指南中的黄金标准(对于免疫疗法，尤其如此)。参见卡诺尼卡(canonica)等人，2009年，《过敏(allergy)》，第64期(附刊91)：第1-59页；布斯凯(bousquet)等人，2011年，《过敏(allergy)》，第66(6)期：第765-774页；布罗泽克(brozek)等人，2009年，《过敏(allergy)》，第64(8)期：第1109-1116页；和卡诺尼卡(canonica)等人，2007年，《过敏(allergy)》，第62(3)期：第317-324页)。capt被视为是经验证的、可重复的、一致的模型，用于引发过敏反应并测试眼用调配物以治疗过敏性结膜炎。在capt研究中，每个受试者必须经历以下标准随访：医学筛选、滴定capt随访、1-2次确认capt随访和capt治疗随访(可以包含作用起效、作用持续时间和预防效果随访)。capt研究以其简短、简单、有效的设计而闻名。医学筛选随访被设计用于确保受试者的眼部和身体健康，并确保所有入选/排除标准得到满足。滴定capt随访包含将递增浓度的过敏原滴注到眼部中，直至获得中度严重的过敏反应。这是过敏原剂量发现阶段，因为引发所需反应的过敏原浓度是受试者特异性的。确认capt随访被设计用于重新测试在滴定capt随访中引发阳性反应的过敏原浓度，以确保先前检测到的阳性反应不是由于所给予的各种剂量的累积效果。如果单次确认capt过敏原滴注未引发阳性反应，则受试者可以返回进行另一次确认capt随访并进入下一个过敏原浓度。如果此浓度不引发阳性反应，则排除受试者。capt随访通常至少相隔一周。本研究中的确认capt随访还被设计用于作为基线随访，以便可以进行治疗后比较。一旦知道每个受试者的最佳过敏原浓度，就可以开始研究的治疗阶段。可以通过各种capt研究随访设计来检查研究产品的作用起效、作用持续时间和预防效果。本研究被设计用于通过在capt过敏原滴注前30分钟向受试者给予随机化治疗来检查随访4时的作用起效(ooa)。然后在过敏原滴注之后的设定时间点捕获受试者症状和体征信息，以测量药物生效所需的时间长度。本研究还被设计用于检查在随访5、6和7时的随机化治疗的预防作用，因为受试者自行给予治疗约2周，每天4次(qid)，然后再返回诊所进行最终capt随访。本研究中使用的所有测量值均为活性和安全性的标准指标，通常用于活性和安全性评价，并且是可靠、准确且相关的。受试者人群。在本研究中随机化分配最多120名受试者，其具有1:1的相等分配比例(即，每个治疗组最多60名受试者)。入选标准。满足以下所有标准的受试者可以包含在试验中：(a)在任何与研究相关的程序之前提供书面知情同意书；(b)年满18岁或以上且能够提供书面同意；(c)愿意并且能够遵循指示，并且可以在研究持续期间参加所需的研究随访；(d)在capt后任何一个时间点(不一定同一时间点)，在每只眼睛的至少一个区域(鼻区或颞区)中，工作人员分级结膜发红在随访2时>2且在随访3和3b(如果需要)时≥2；对于随访3和3b，必须在capt后15分钟的时间点达到此分数；(e)在capt后任何一个时间点，受试者分级眼部发痒评分在随访2、3和3b(如果需要)时≥2；对于随访3和3b，必须在capt后15分钟的时间点达到此分数；(f)斯内伦bcva，必要时使用矫正镜片，每只眼睛至少20/50，如果一只眼睛是弱视，则由研究者来决定；(g)在筛选wocbp时根据阴性尿妊娠试验确认没有怀孕；(h)具有至少2年中度至重度过敏性结膜炎病史；(i)在筛选随访(随访1)一年内进行过对豚草、草和/或树花粉的阳性皮肤点刺试验；(j)自行给予眼用滴剂的能力；和(k)在整个研究期间避免任何局部或全身眼用药物的能力。排除标准。任何符合以下一或多项标准的受试者均不包含在试验中：(a)在随访2-4时，在任何区域(鼻区或颞区)中，受试者在capt之前的任何一只眼睛的眼部发痒评分必须不>0或结膜发红评分必须不>1；如果未达标，他们可以被重新安排到随后的日期继续进行研究；然而，如果他们在重新安排的日期返回时，在任何区域(鼻区或颞区)中，任何一只眼睛的眼部发痒评分>0或任何一只眼睛的结膜发红评分>1，则他们被排除在外；(b)在研究开始/随机化前30天内参与了任何研究性局部或全身新药或装置的研究或在研究开始/随机化前30天内使用过研究药物或装置；(c)在筛选随访时有青光眼或iop超过25mmhg的病史，或在过去1年内有iop升高的病史；(d)在随访1过去的12个月内进行过眼科手术，包含激光手术；(e)在随访1前14天内佩戴过隐形眼镜，或在研究期间不愿意停止佩戴；(f)有已知的酒精和/或药物滥用史；(g)未使用有效避孕手段或怀孕或哺乳的wocbp；(h)在筛选随访1个月内使用过以下局部眼用药物：青光眼药物、抗生素、抗病毒药物或局部环孢菌素；(i)有干眼综合征或睑缘炎病史；(j)单纯疱疹性角膜炎或带状疱疹性角膜炎病史；(k)过去3年有葡萄膜炎病史；(l)在研究开始(随访1)前14天内存在任何眼部感染(细菌性、病毒性或真菌性)或活动性眼部炎症(例如，滤泡性结膜炎、过敏性结膜炎)；(m)存在研究者认为的在研究过程中可能会恶化的任何慢性眼部退行性病状或眼部炎症；(n)患有研究者认为的可能会干扰研究测量或受试者依从性的全身性疾病或不受控制的医学病状；这将包含但不限于癌症、酗酒、药物依赖或滥用、或精神疾病；(o)有全身感染迹象(例如，发烧或目前用抗生素治疗)；(p)有中度至重度哮喘(评分大于gina1)或capt中使用的过敏原引起的过敏性哮喘病史；(q)是直接参与本研究的管理、实行或支持的现场雇员或是其直系亲属；(r)在研究期间需要使用任何处方或非处方局部眼用药物(除随机化研究药物之外)；(s)在筛选前6个月内和整个研究期间进行抗ige(索雷尔)治疗；(t)在筛选(随访1)30天内和整个研究期间使用口服皮质类固醇；在筛选(随访1)14天内和整个研究期间使用鼻内或吸入皮质类固醇；(u)在筛选(随访1)前14天内和整个研究期间使用三环类抗抑郁药、白三烯受体拮抗剂/合成酶抑调配物、mao抑调配物或香豆素(口服或经鼻)；(v)在筛选(随访1)前7天内和整个研究期间使用抗组胺药(经眼、经鼻、局部或口服)。在筛选(随访1)前72小时和整个研究期间，允许非药物人工泪液；(w)在筛选(随访1)前7天内和整个研究期间使用抗胆碱能药或β-受体阻滞剂；(x)使用任何以前未指明的会影响过敏性皮肤测试或结膜过敏激发测试的药物，由研究者来决定；(y)使用本方案的禁用/伴随用药部分中列出的任何其它药物；(z)对研究药物调配物的任何试剂的任何已知禁忌症或过敏症；(aa)慢性全身用药不到一个月或在随访1前一个月内改变过此药的剂量；接受抗过敏注射的受试者如果其剂量在筛选前已稳定3个月并且在研究期间未计划改变，则可以参加；和(bb)诊断为中度至重度结膜黄斑或翼状胬肉(特别是如果它导致慢性红斑)、史蒂芬斯-强森(stevens-johnson)综合征、眼部瘢痕性类天疱疮、粘膜类天疱疮、显著的结膜瘢痕、化学灼伤、疱疹性或神经营养性角膜炎、caps(冷吡啉相关周期性综合征)或圆锥角膜。受试者退出。受试者可以出于任何原因随时离开研究，对他/她随后的医疗护理没有任何不利后果。由于紧急医疗原因，研究者可以决定让受试者退出研究。受试者可能由于以下任何原因而提前停止研究：(a)受试者不符合方案要求；(b)同意撤回；(c)主治医生判断进一步参与研究在医学上是不合需要的或不合理的；(d)失访。应尽一切努力对提前停止研究的受试者进行提前终止随访。研究产品和随机化。出于研究目的，ns20.5％和ns20.0％都被称为研究药物。ns2配制成滴眼液用于局部眼部使用。药物产品以ns2浓度为0.5％(w/v)的单剂量无防腐剂滴眼液供应。所述调配物是注射用9.5％磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)的无菌水溶液，用磷酸钠(磷酸氢二钠和磷酸二氢钠)缓冲，ph调节至7.3。ns20.0％媒剂以ns2浓度为0.0％(w/v)的单剂量无防腐剂滴眼液供应。所述调配物是注射用9.5％sbe-β-cd的无菌水溶液，用磷酸钠(磷酸氢二钠和磷酸二氢钠)缓冲，ph调节至7.3。基于随机化程序向每个受试者提供含有药物ns20.5％或媒剂对照ns20.0％的密封“患者包”。对研究者、研究人员和研究受试者掩盖包装的内容物。组1包将含有16个箔袋和2个箔袋，每个包含有1板4个单次使用的ns20.5％小瓶。组2包将含有16个箔袋和2个箔袋，每个包含有1板4个单次使用的ns20.0％小瓶。受试者包标记有：(a)方案编号；(b)申办者的名称和地址；(c)研究性新药声明；(d)受试者的姓名首字母和研究id号；(e)使用和储存说明。随机化和设盲。向做出书面知情同意书的受试者分配唯一的筛选受试者编号。筛选受试者编号按升序顺序分配。符合所有入选标准且不符合所有排除标准的受试者被随机分配到两个研究组中的一个：治疗组或媒剂对照组(1:1)。生成计算机生成列表随机化代码列表，并且顺序地分配所有随机化编号。使用随机化代码在适用的随访中将imp编号分配给受试者。受试者、监查员、研究者、诊所工作人员、申办者都不会知道受试者已被随机化在哪个研究组。随机化团队成员将独立于被设盲的团队成员工作。剂量给予。ns2眼用滴剂(0.5％)或ns2眼用滴剂(0.0％)媒剂作为单次使用的吹填小瓶提供。向每只眼睛中滴注一滴，每天四次，持续大约17天。研究产品储存。ns2眼用滴剂(0.5％)和ns2眼用滴剂(0.0％)媒剂应直立放置，2-8℃冷藏储存。治疗依从性。在随机化后在家中给药的2周期间，受试者在纸质日记中每天记录受试者imp使用。当受试者返回现场进行随访5时，将对各个吹填小瓶进行计数，并且工作人员将查看给药日记卡。imp在随访5时重新分配，并在随访7时进行最终协调。任何没有imp摄入的日子都记录在ecrf中。如果治疗依从性低于80％，则所述受试者被视为是违反了方案。研究产品责任。imp仅可以由参与本研究的受试者使用，如本方案中所述。受试者将在随访4时接收imp，如图2中表所示。程序计划表。指导受试者在随访5、6和7时将所有未使用和使用过的小瓶返回现场。受试者将告知研究者任何小瓶丢失，研究者或指定人员必须在ecrf中记录此信息并应采取适当措施进行替代。要求研究者收集所有使用过的和未使用的小瓶以进行问责。研究现场必须保持能够表明接受、分配研究治疗的日期和数量以及任何意外或故意破坏研究治疗的说明的准确记录。如果研究终止、暂停、停止或完成，研究者将按照申办者的指示退回未使用的小瓶或销毁药物。限制和禁用及伴随治疗。一旦研究开始，受试者被指示仅采取本方案中描述的研究治疗和研究者特别允许的任何其它伴随药物。除此之外，如果受试者在研究期间接受任何其它治疗，研究者会记录必要的信息，并且如果判断对研究结果有潜在影响，可以通知申办者。在研究期间的任何时候都不应该给予以下药物：研究者对给予禁用药物或疗法的决定是以受试者的安全为主要考虑因素而做出的。以上未提及的禁用疗法由研究者决定。研究者可以决定针对受试者健康被视为必需并且不会干扰研究治疗的评价的疗法。禁用伴随药物列表并不完整，可能存在其它因干扰症状评分而不可接受的药物。这应由研究者来决定。研究随访。随访1(医学筛选)。对于每个受试者，在随访1时进行以下知情同意和医学筛选程序：(a)在实施任何研究程序之前获得书面知情同意书(复印件给予受试者)；(b)基于入选/排除标准评价受试者；(c)获得相关的医学和眼部病史，包含并发疾病、伴随药物使用和药物过敏，并对其进行评价以确定是否合格；(d)获得人口统计数据(包含年龄、性别和种族/民族)；(e)进行皮肤点刺试验以测试季节性和常年性过敏，包含对豚草、草、树花粉、猫皮屑和屋尘螨的过敏(如果未在1年内进行并记录)；记录风团测量值；(f)生命体征；(g)眼科检查，其将包含视敏度(va)、眼压测量(非接触式眼压测量(nct)或高德曼眼压测量)、裂隙灯检查(sle)和未扩张的眼底检查；(h)收集有生育潜力的女性受试者的尿液进行妊娠试验；(i)研究者考虑在皮肤点刺试验期间的过敏反应、病史和任何干扰环境过敏原，以评估用于所有后续激发试验的过敏原和受试者在研究中继续的能力；和(j)ae收集。只有符合条件的受试者才可以安排随访2。随访2(滴定capt)。随访2将在随访1的30天内进行。对于每个受试者，在随访2时进行以下：(a)评估健康和药物的变化并根据入选/排除标准进行检查；(b)ae收集；(c)眼部评估，包含va和sle；(d)使用电子患者数据采集片(epdattm)的眼部流泪和发痒受试者评级；在随访开始时，受试者的眼部发痒评分必须为0，否则必须被重新安排到另一个日期；(e)眼部发红和眼睑肿胀的工作人员分级；在随访开始时，在每个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发红分级必须≤1，否则必须被重新安排到另一个日期；(g)滴定capt涉及随着时间的推移以递增浓度将标准化的靶过敏原提取物滴注入眼部中，直至引发阳性反应或达到最大剂量；以最低浓度将过敏原投与双眼的结膜囊中，将其视为时间零点，针对受试者评估症状和工作人员评估体征，评估2.5分钟(+1分钟-仅发痒)、5分钟(+2分钟)和10分钟(+2分钟)时的过敏反应；(h)纳入研究将需要capt引发以下反应：在任何一个时间点(不一定同一时间点)，在至少一个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发痒评分≥2且结膜发红评分>2；(i)如果初始capt没有引发阳性反应，则从最后一次滴注开始每15分钟(+2分钟)用更高浓度的过敏原重复capt，直至引发阳性反应或达到最大剂量；(j)如果即使使用最高浓度的过敏原也未达到阳性反应，则将受试者排除在研究之外；和(k)在眼科评估完成之后，可以在临床现场给予盐水冲洗，以重温结膜激发程序引起的任何即时不适。随访3(确认capt)。随访3将在随访2后7天(+4天)进行。对于每个受试者，在随访3时进行以下：(a)评估健康和药物的变化并根据入选/排除标准进行检查；(b)ae收集；(c)眼部评估，包含va和sle；(d)使用电子患者数据采集片(epdattm)的眼部流泪和发痒受试者评级；在随访开始时，受试者的眼部发痒评分必须为0，否则必须被重新安排到另一个日期；(f)眼部发红和眼睑肿胀的工作人员分级；在随访开始时，在每个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发红分级必须≤1，否则必须被重新安排到另一个日期；(g)在capt之前，从双眼收集大约10μl的基础泪液用于细胞因子分析；(h)确认capt涉及滴注在随访2时引发阳性反应的相同的过敏原浓度滴定；(i)确认capt的阳性反应被定义为：在任何一个时间点(不一定同一时间点)，在至少一个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发痒评分≥2且结膜发红评分≥2；并建立研究的继续资格；(j)如果在2.5分钟(+1分钟-仅发痒)、5分钟、10分钟、15分钟(+2分钟)的前3-4个时间点未达到阳性反应，则要求受试者在大约1周(+4天)内返回现场在随访3b时接受下一个更高的浓度；(k)如果受试者确实达到阳性反应，则在30、60、90、120、150和180分钟(全部+5分钟)时记录受试者的症状和体征，并在capt滴注之后35分钟(+15分钟)开始基础泪液收集，从双眼收集大约10μl的基础泪液；(l)然后要求受试者在大约2周(+4天)后返回进行随访4；和(m)在眼科评估完成之后，可以在临床现场给予盐水冲洗，以重温结膜激发程序介导的任何即时不适。随访3b(再次确认capt)。如果需要，随访3b将在随访3后7天(+4天)进行。对于每个受试者，在随访3b时进行以下：(a)评估健康和药物的变化并根据入选/排除标准进行检查；(b)ae收集；(c)眼部评估，包含va和sle；(d)使用电子患者数据采集片(epdattm)的眼部流泪和发痒受试者评级；在随访开始时，受试者的眼部发痒评分必须为0，否则必须被重新安排到另一个日期；(e)眼部发红和眼睑肿胀的工作人员分级；在随访开始时，在每个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发红分级必须≤1，否则必须被重新安排到另一个日期；(f)再次确认capt涉及滴注下一个比随访3时使用的更高的过敏原浓度滴定；再次确认capt的阳性反应被定义为：在任何一个时间点(不一定同一时间点)，在至少一个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发痒评分≥2且结膜发红评分≥2；并建立研究的继续资格；(g)如果在2.5分钟(+1分钟-仅发痒)、5分钟、10分钟、15分钟(+2分钟)的前3-4个时间点未达到阳性反应，则排除受试者；(h)如果受试者确实达到阳性反应，则在30、60、90、120、150和180分钟(全部+5分钟)时记录受试者的症状和体征，并在capt滴注之后35分钟(+15分钟)开始基础泪液收集，从双眼收集大约10μl的基础泪液；(i)然后要求受试者在大约1周(+4天)后返回进行随访4；和(j)在眼科评估完成之后，可以在临床现场给予盐水冲洗，以重温结膜激发程序介导的任何即时不适。随访4(作用起效)。如果适用，随访4将在随访3后14天(+8天)或随访3b的7天(+4天)内进行。对于每个受试者，在随访4时进行以下：(a)评估健康和药物的变化并根据入选/排除标准进行检查；(b)ae收集；(c)眼部评估，包含va和sle；(d)使用电子患者数据采集片(epdattm)的眼部流泪和发痒受试者评级；在随访开始时，受试者的眼部发痒评分必须为0，否则必须被重新安排到另一个日期；(e)眼部发红和眼睑肿胀的工作人员分级；在随访开始时，在每个区域(鼻区或颞区)中，每只眼睛的眼部发红分级必须≤1，否则必须被重新安排到另一个日期；(f)随机化；(g)在capt程序前30分钟(+5分钟)，诊所工作人员向每只眼睛滴注一滴随机化治疗；(h)然后使用比在随访3或3b时达到阳性反应的更高的浓度滴定进行capt；(i)一旦滴注capt过敏原，在2.5(+1分钟-仅发痒)、5、10、15分钟(+2分钟)、30、60、90、120、150、180(+5分钟)收集受试者评估症状和工作人员评估体征；(j)在随访结束时，指导受试者并向其分配2周的家中随机化治疗(每天给药四次)以及日记卡以记录其剂量、ae和伴随药物；和(k)规定受试者在14天(+1天)后返回进行随访5。随访5(预防)。随访5将在随访4后14天(+1天)进行。对于每个受试者，在随访5时进行以下：(a)评估健康和药物的变化并根据入选/排除标准进行检查；(b)ae收集；(c)眼部评估，包含va和sle；(d)使用电子患者数据采集片(epdattm)的眼部流泪和发痒受试者评级；(e)眼部发红和眼睑肿胀的工作人员分级；(f)在药物滴注和capt之前，从双眼收集大约10μl的基础泪液用于细胞因子分析；(g)在capt程序前30分钟(+5分钟)，诊所工作人员将向每只眼睛滴注一滴随机化治疗；(h)然后使用比在随访3或3b时达到阳性反应的更高的浓度滴定进行capt；(i)一旦滴注capt过敏原，在2.5(+1分钟-仅发痒)、5、10、15分钟(+2分钟)、30、60、90、120、150、180分钟(+5分钟)收集受试者评估症状和工作人员评估体征；(j)在capt滴注之后，在35分钟(+15分钟)标记处开始收集泪液，其中从双眼收集大约10μl的基础泪液；和(k)受试者应在家中继续每天给药四次。随访6(预防)。随访6将在随访5后的第二天进行。对于每个受试者，在随访6时进行以下：(a)评估健康和药物的变化并根据入选/排除标准进行检查；(b)ae收集；(c)眼部评估，包含va和sle；(d)使用电子患者数据采集片(epdattm)的眼部流泪和发痒受试者评级；(e)眼部发红和眼睑肿胀的工作人员分级；(f)在capt程序前30分钟(+5分钟)，诊所工作人员向每只眼睛滴注一滴随机化治疗；(g)然后使用比在随访3或3b时达到阳性反应的更高的浓度滴定进行capt；(h)一旦滴注capt过敏原，在2.5(+1分钟-仅发痒)、5、10、15分钟(+2分钟)、30、60、90、120、150、180分钟(+5分钟)收集受试者评估症状和工作人员评估体征；和(i)受试者应在家中继续每天给药四次。随访7(预防)。随访7将在随访6后的第二天进行。对于每个受试者，在随访7时进行以下：(a)评估健康和药物的变化；(b)ae收集；(c)眼部评估，包含va和sle；(d)使用电子患者数据采集片(epdattm)的眼部流泪和发痒受试者评级；(e)眼部发红和眼睑肿胀的工作人员分级；(f)在capt程序前30分钟(+5分钟)，诊所工作人员向每只眼睛滴注一滴随机化治疗；这是最后一次给药；(g)然后使用比在随访3或3b时达到阳性反应的更高的浓度滴定进行capt；(h)一旦滴注capt过敏原，在2.5(+1分钟-仅发痒)、5、10、15分钟(+2分钟)、30、60、90、120、150、180分钟(+5分钟)收集受试者评估症状和工作人员评估体征；(i)在最后一次眼科评估后，对有生育潜力的女性进行尿妊娠试验；(j)在退出研究之前，进行斯内伦va、sle、nct、未扩张的眼底检查和生命体征以确保安全。研究终止。试验结束定义为研究中最后一名受试者最后一次随访的日期。试验可以由研究申办者、主要研究者、机构伦理委员会(iec)/机构审查委员会(irb)或主管当局随时以任何理由提前终止。提前终止试验的决定对所有试验中心的所有研究者都具有约束力。根据适用的法律和法规在15天内向iec/irb和主管当局通知提前终止试验的原因和时间。在试验结束后，根据当地标准实践对受试者进行治疗。研究评估。在进入研究或启动任何与研究相关的程序之前，受试者必须已经阅读当前机构审查委员会(irb)批准版本的知情同意书、在其上签名并标署日期。人口统计/病史。在随访1期间从每个受试者获得完整的医学/手术史作为资格评估的一部分。记录人口统计信息，包含出生日期、性别、种族、民族和知情同意日期。伴随药物史。将在随访1时以及随访1前6个月或在整个研究过程中服用的所有伴随药物(处方和非处方)都记录在ecrf的伴随药物页中。在知晓的情况下，将关于第一剂和最后一剂的日期、给药部位(例如，od、os、ou、全身)以及服用伴随药物的原因的信息记录在ecrf中。当伴随药物以稳定剂量服用超过6个月时，开始日期的估计被视为是满足需要的。眼科史和眼科介入史。将对临床相关的眼科史和眼科介入史进行记录，其将包含任何先前诊断的眼科异常和眼外科手术，包含激光手术。活性评估。通过眼部发痒受试者评级和结膜发红工作人员分级来评估活性。眼部发痒。发痒由受试者在epdattm上使用0-4等级以0.5增量进行评级，如下所示。眼部流泪。流泪由受试者在epdattm上使用0-3等级以0.5增量进行评级，如下所示。评分强度评级描述0无没有不适1轻度眼睛稍含泪液2中度由于泪液堆积想要擦眼睛，偶尔可能需要擤鼻涕3重度泪液顺脸颊滚落，不停地眨眼以清除泪液眼部发红。训练有素的工作人员可以基于修改后的有效球发红(validatedbulbarredness)tm(vbr)使用0-4描述及照片等级以0.5级量(step)对双眼的鼻侧结膜和颞侧结膜中的眼部发红分别进行评估，如以下及图4所示。眼睑肿胀。每只眼睛由训练有素的工作人员分别评估眼睑肿胀，并按0-4的等级评分。评分强度评级描述0无无1轻度在眼睑的一个象限中的水肿2中度眼睑皱襞的确切改变3重度水肿至睫毛边缘4特重度眼睑闭合收集泪液。受试者坐在躺椅上并将其头部倾斜到面向泪液收集器的一侧以允许收集泪液样本。要求受试者眨眼，然后将视线离开收集器。将一个小玻璃毛细管置于外眼角处以抽出少量泪液样本(大约10μl)。每只眼睛最多允许5分钟的泪液收集。小心地进行收集以避免反射性流泪，并且确保避开眼睑边缘和角膜表面。在收集之后，将收集量转移至标记的聚合酶链式反应(pcr)管中。然后受试者将其头部倾斜到另一侧，以通过相同的技术使用不同的玻璃毛细管从另一只眼睛的外眼角收集泪液。将来自双眼的泪液样本合并在同一pcr管中，置于干冰上并尽快储存在-80℃±10℃的冷冻室中。收集样本和置于冷冻室之间间隔时间不应超过90分钟。将收集的泪液进行人类促炎细胞因子分析。细胞因子分析可以包含但不限于ifn-γ、il-1β、il-4、il-5、il-6、il-8、il-10、il-12、il-13和tnf-α。安全评估。生命体征(vs)。用校准的电子装置测量静息血压(收缩压和舒张血)和脉搏率。如果受试者的任何测量值超出了随访1时的正常范围，则研究者将根据病史确定受试者是否可以安全地参与所述研究。妊娠试验。在有生育潜力的女性的筛选时进行尿妊娠试验。如果受试者的妊娠试验呈阳性或不确定，则受试者将不参加所述研究。如果受试者在研究过程中怀孕，则应让受试者退出研究并进行随访(follow)直至妊娠结束。眼科检查。眼科检查包含在一般眼科检查中常规进行的标准试验。使用斯内伦视力表进行视敏度。确保将受试者舒适地安置在距视力表适当的距离处，受试者将手持遮眼器遮住一只眼睛。要求受试者在不利用另一只眼睛偷看的情况下读出可能读出的最小字母。对另一只眼睛重复此过程。将视敏度记录为读出的最小行(不超过2个错误)。对于那些需要屈光矫正的人来说，分别在不佩戴眼镜和佩戴眼镜的情况下测量视敏度。使用非接触式眼压计(nct)测量眼内压。确保受试者已经移除了眼镜并且舒适地坐着，受试者将其额头放在支托上以首先测量右眼。重复测量以获得3个高质量测量值。对左眼重复此过程。高德曼眼压测量法可以是测量眼压的另一种方法。如果在筛选时通过非接触式眼压测量确认平均iop>25mmhg，则将受试者排除并建议由眼科医生或验光师随访。未扩张的眼底评价包含观察玻璃体、视网膜、黄斑、血管和视神经，以筛选是否存在炎症、疾病和具有青光眼或视网膜脱落及视力丧失的风险。在评估眼后节的所有试剂后，总体眼底镜检查结果被评价为正常或异常。如果在筛选随访1时发现任何临床重要结果，则将受试者排除在研究之外。裂隙灯检查包含对眼睑、泪膜、结膜、巩膜、角膜、虹膜、前/后房和晶状体的观察，以筛选是否存在疾病。使用宜视宝(eschenbach)3.5x，10d照明放大镜进行眼部症状分级评估，以评价结膜发红和眼睑肿胀。安全监查和不良事件。受试者安全监查。申办者将指定医疗监查员与研究者和研究工作人员保持密切联络，以确保临床研究遵循批准的方案和药品临床试验管理规范(gcp)的研究目的。还应采用符合相关政府法规的内部标准操作程序(sop)。在研究开始之前和研究期间，通过个人随访和/或电话随访来记录此联络，以便能够定期审查并澄清在研究期间可能出现的任何问题。在现场随访期间，申办者研究监查员有权查看所有研究源文件，以确保数据的完整性。妊娠：任何在研究参与期间(从研究药物给予时到研究结束时)确认阳性妊娠结果的女性应立即退出研究。由于胎儿/胚胎可能已经通过母体暴露于研究药物并且出于受试者的安全，应对受试者进行随访直至妊娠结束(包含自发或自愿终止)。如果受试者在研究期间或在研究完成后30天内怀孕或怀疑他们怀孕，他们必须通知申办者。以认为适当的时间间隔(例如，至少每三个月)尝试联系受试者以询问妊娠的状态和进展，直至知晓妊娠结局。应对此联系进行记录。不良事件。不良事件(ae)被定义为与在人类中使用药物相关的任何不良医疗事件，无论是否被视为与药物相关。在使用产品之前已经存在的疾病体征、症状和/或实验室异常不被视为治疗后的ae，除非它们在受试者从已存在的病状中恢复后复发，或者在研究者看来，它们表现出强度或频率的临床显著恶化。从受试者签署知情同意书时到研究完成时一直收集ae。获取在给药前报告的ae并将其视为非治疗紧急ae。严重不良事件(sae)被定义为在研究者或申办者看来，会导致以下任何结局的任何ae：(a)死亡；(b)威胁生命的ae；(c)住院治疗或延长现有住院时间；(d)持续或严重失能或严重破坏执行正常生活功能的能力；和(e)先天性异常/出生缺陷。可能不会导致死亡、威胁生命或需要住院治疗的重要医疗事件，当根据适当的医学判断可能会危及受试者并可能需要进行医疗或手术干预以防止此定义中列出的结局之一时，可能会被视为sae。“威胁生命的”ae是在研究者或申办者看来，将受试者置于死亡的直接风险之下的任何ae。它不包含如果以更严重的形式发生可能导致死亡的ae。“意外ae”是指未列入研究者手册或未以观察到的特异性或严重程度列出的任何ae；或者，是指在不需要研究者手册或研究者手册不可用的情况下，与一般研究计划或当前药物应用中其它地方描述的风险信息不一致的任何ae。此定义中使用的“意外”还指研究者手册中提及服用某一类药物时可发生的或者根据药物的药理学性质可预期的，但未特别提及服用特定研究药物时可发生的ae。记录不良事件。在受试者病例报告表或源文件的适当部分中记录受试者观察到的、询问过的、提示出的或主动说出的所有ae(无论严重程度或与研究治疗的关系如何)。对所有sae和任何导致提前停止的非严重不良事件或实验室异常进行随访，直至它们已经解决，恢复到基线，或被研究者确定为慢性或稳定。应对其它非严重不良事件进行随访至研究结束。针对ae记录以下细节：(a)事件/症状的描述；(b)事件的发生日期和时间；(c)事件的结束日期和时间。最大严重程度/强度评级如下：(a)轻度-意识到症状但容易耐受；(b)中度-足以干扰正常活动的不适；(c)重度-失能，无法工作或做正常活动；和(d)威胁生命。研究治疗采用的措施如下：(a)剂量未改变；(b)药物中断；(c)药物撤回；(d)不适用；和(e)未知。采用的任何其它措施(例如，伴随药物、非药物疗法、二者皆有或二者皆无)。ae的结局如下：致命；未恢复/未解决；已恢复/已解决；已恢复/已解决，有转归；和未知。因果关系如下：(a)“绝对或可能相关”适用于那些在评价时经过仔细的医学考虑后被研究者(或其它有资格的医师)视为与研究药物至少有可能关系的ae；(b)“不太可能或不相关”适用于那些在评价时经过仔细的医学考虑后被研究者(或其它有资格的医生)认为与研究药物没有关系或不太可能与研究药物有关系的ae。报告严重不良事件：任何sae，无论因果关系如何，都应在知晓事件24小时内向申办者或其指定代表报告。在发现24小时内，联系申办者医疗监查员以讨论重大安全问题或讨论研究受试者的潜在揭盲。完整地记录事件以便允许申办者提交符合监管准则的报告的书面总结应在三个日历日内完成。所述事件还根据iec/irb报告要求向iec/irb报告。后续信息以相同的方式传达，使用新的sae报告表(表明它是先前报告的sae的后续)并给出原始报告的日期。后续信息应说明事件是否已解决或仍在继续，事件是否已处理以及是如何处理的，以及受试者是继续参与研究还是退出研究。如果sae之前没有记录在研究者手册中，并且被认为与研究药物有关，则申办者或其指定人员可能迫切需要研究者提供进一步的信息，以便进行监管当局报告。申办者可能需要发出研究者通知，以向参与同一药物的任何研究的所有研究者通知已经对此sae进行报告。研究者和研究人员应根据其对可能的致病因素的临床判断，对sae进行任何补充研究。这可能包含方案中未规定的临床实验室试验、组织病理学检查或专家会诊。申办者或其指定人也可以要求研究者进行补充评估。当任何死亡案例发生在最后一剂研究药物的30天内并且可能合理地与研究药物有关时，研究者向药物警戒通知此在受试者退出研究后发生的死亡或sae。因不良事件导致的受试者退出研究。受试者被告知他们可以随时退出研究。在研究过程中，研究者和/或申办者可以在存在不必要的风险、不良药物事件或不合规的情况下停止任何受试者参与研究。当受试者退出研究时，如果可能的话，获得研究结束时通常所需的所有安全性数据。因不良事件导致的研究终止。如果研究者、申办者、iec/irb或主管当局认为ae的发生率和严重程度超过继续研究的益处，则可能会终止所述研究。如果要采取这一行动，研究者将在决定制定完整的行动计划并评估结果之前，尽一切努力与申办者进行沟通。统计方法与分析。统计分析计划。详细的统计分析计划(sap)，包含用于编码的词典和所用软件，在随机化代码揭盲之前完成。sap提供了分析、数据显示以及用于数据派生的算法的完整详细信息。sap包含主要和次要方案偏离的定义以及主要方案偏离与分析集的关联。在试验关闭之前，由经过医学培训的工作人员鉴别主要和次要方案偏离。样本量计算。假设媒剂响应率大约为20％且ns2响应率为50％，媒剂对照组中的50名受试者和ns2组中的50名受试者产生为85％的权重(power)以检测组间的差异，α为0.05。分析集。安全集由接受至少一剂研究药物的所有随机化受试者组成。根据随机化治疗组分析受试者。意向治疗群体(itt)集由接受至少一剂随机化治疗并且可获得其主要活性终点的至少一个基线后测量值的所有随机化受试者组成。将受试者包含在其所随机化的治疗组中。符合方案人群(pp)集由排除违背方案的受试者的itt群体的所有受试者组成，方案违背可能会显著影响主要活性终点的结果。可能会使受试者排除在符合方案人群之外的潜在违背行为包含但不限于：(a)未获得/签署的知情同意书；(b)在随机化期间并非符合所有入选标准且并非不符合所有排除标准；(c)未接受其所随机化的治疗；(d)治疗依从性低于80％；和(e)服用禁用的伴随药物，这可能影响主要终点统计分析。根据人口统计学和基线特征、疗效变量和安全性变量汇总数据。汇总统计包含平均值、观察数(n)、标准差(sd)、连续变量的中位数、最小值和最大值以及分类变量的频率和百分比。缺失值不会被替代或估算，即不对缺失值应用内插或外推。通过治疗列出并总结安全性数据。如果没有另外说明，则统计显著性被定义为p<0.05并且是双侧的。对与计划统计分析的任何偏离进行描述，并在适当的情况下，在修订的sap和/或最终临床研究报告中详尽地说明其原因。人口统计学和基线特征。参与本研究的受试者的基线特征按照治疗组使用描述性统计来汇总。仅描述性地比较治疗组中这些参数的分布。不进行统计推断。先前和伴随药物根据最新可用版本的世界卫生组织(who)药物代码和解剖学治疗化学品(atc)类代码进行编码。通过将接受每种治疗的受试者的数量和百分比列表来对其进行汇总。安全性分析。通过以下参数评价安全性：(a)ae；(b)生命体征；(c)裂隙灯检查；(d)视敏度；(e)非接触式眼压测量；和(f)眼底检查。对于安全性数据，描述性统计n、平均值、中位数、标准差、最小值和最大值按照治疗组汇总为连续变量。频率和百分比汇总为分类变量。针对所有因果关系ae和治疗相关ae(与研究药物和缺失有相关关系的ae)，汇总治疗紧急ae(teae)。teae按照身体系统和优选项治疗组进行汇总。根据meddra优选项，对于给定受试者，每个ae仅计数一次。如果同一ae在受试者中发生多次，则采用最高严重程度和最小互补关系。如果两个或两个以上ae被报告为单个事件，则将各项报告为单独的ae。治疗紧急ae被定义为在第一剂研究药物后首先发生或严重程度恶化的ae。严重ae以与ae类似的方式呈现。列出所有ae，以及导致停止的sae和ae。在筛选(随访1)时和在(研究结束，随访7)时进行非接触式眼压测量(nct)评估，以测量眼内压(iop)。收集的数据(每只眼睛的3个读数的平均值)按照治疗组、受试者和随访列出。对于研究眼睛、右眼和左眼，将每只眼睛的3个读数的平均值的汇总统计列表。研究眼睛在sap中定义。在每次随访时都进行va评估。数据按照治疗组、受试者和随访列出。活性终点分析：活性终点的主要分析在itt集中进行。还将向pp人群中的所有活性终点提供支持性分析。对于每个治疗组得出每个活性终点的相比于基线的变化。所有活性终点的描述性统计以及个人数据列表将按照治疗组和/或随访呈现。使用以基线作为协变量的协方差模型的分析来进行ns2与安慰剂的比较。如果适用，检查模型假设，并在适当时，应用对数变换以实现连续结果的正规性；否则应用非参数方法(例如，霍奇斯-莱曼(hodges-lehmann))。所有分析的详细描述都包含在sap中。研究眼睛在sap中定义。对于以下终点得出从基线到v5、v6和v7的平均变化：(a)眼部发痒；(b)眼部发红；(c)眼睑肿胀；和(d)眼部流泪。探索性终点分析。得出细胞因子表达的相比于基线的变化。细胞因子可以包含但不限于ifn-γ、il-1β、il-4、il-5、il-6、il-8、il-10、il-12、il-13和tnf-α。研究结果和补充说明。capt模型中的环糊精反应。环糊精用作随机化、平行、单中心、双盲、媒剂对照的ii期研究中的媒剂，以使用结膜过敏原激发试验(capt)评价研究药物ns2(即结构式(i))眼用溶液在患有过敏性结膜炎的受试者中的活性。存在初步筛选和滴定capt随访，随后是确认capt随访，其中选择可重复引起眼部过敏反应的过敏原剂量。此过敏原剂量用于活性剂量研究阶段：在给药第1天向每只眼睛给予单剂量研究药物之后的capt作用起效随访，随访4(v4)，以及在活性给药第14、15、16天的3次2周后给药capt随访，v5-7。ns2和媒剂每天给药4次，持续16天。招募100名对草、树或豚草花粉具有至少2年过敏性结膜炎病史的健康男性和女性，1:1随机化，其中50名采用ns2，50名采用含有环糊精的媒剂。如表1所示，在单天(即v4第1天)给药和多天给药之后，媒剂的眼部发痒、眼部流泪和眼部发红都表现出明显的降低。在第一天和随后研究随访时媒剂的相对于基线给药前capt随访评分的降低在利用现有ac治疗所用疗法的本capt模型中大幅可见。眼部发痒降低大约1分被视为是临床相关的。表1随访4时眼部发痒的结果在图5中示出。随访5时眼部发痒和眼部流泪的结果分别在图6和图7中示出。在过敏性结膜炎中的局部眼用ns2的iia期临床试验的统计学显著阳性结果表明在过敏性结膜炎中具有临床意义的效果，并且首次证明了醛捕获在人类疾病中的临床疗效。总体来说，这表明醛捕获可能是一种新型且重要的炎症治疗方式。临床试验总结。内源合成的游离醛被认为介导眼部和非眼部炎性疾病中的过敏性和非过敏性炎症。因此，醛捕获可能代表了一种广泛的抗炎方法，数据为这一概念提供了额外的支持。为了评估醛捕获在炎性疾病中的疗效，已经在两种不同形式的眼部炎症(即过敏性结膜炎和非感染性前葡萄膜炎)中开始了两个探索性iia期试验。选择眼部炎症是因为眼部是易接近的器官，其中生物标记物和临床体征可以相对快速地容易地和无创地进行测量。在过敏性结膜炎试验和非感染性前葡萄膜炎试验中，已使用了单剂量的药物。每项试验的目的是证明安全性和抗炎疗效信号，并且没有主要或次要疗效终点。过敏性结膜炎iia期试验是一项随机化、平行组、双盲、媒剂对照设计，其评价ns2眼用溶液在患有过敏性结膜炎的受试者中的活性。所述试验采用了结膜过敏原激发试验(称为capt)，并在单中心(加拿大，安大略，炎症研究中心(inflamaxresearch)，其在capt模型方面具有丰富的经验)进行。ns2在过敏性结膜炎人群中通常耐受良好，研究期间没有安全问题，包含生命体征、眼科检查评分、眼内压和视敏度。ns2组的刺痛和/或灼热频率增加。这些不良事件通常是轻度的，少于10％报告为中度，并且它们是短暂的，在给予滴眼液后平均持续仅几分钟。这些类型的不良事件在目前的治疗中并不罕见，并且总体来说，在患有过敏性结膜炎的患者中也并不罕见，因为所述疾病的特征是超敏反应。由于ns2组中的刺痛导致两次受试者退出，其它48名受试者与媒剂患者一起继续完成16天给药期。没有严重的不良事件。因为这是一项iia期临床试验，所以没有主要或次要终点。应该注意的是，过敏性结膜炎的其它滴眼液的监管批准的基础通常是capt模型中的患者报告发痒评分。在iia期试验中，ns2和媒剂之间在眼部发痒和眼部流泪患者评分方面均表现出统计学显著差异。在第1天capt激发后以及在治疗14天后，在单剂量的ns2后观察到这种情况。这些统计学显著差异通过在个体时间点的比较和通过研究随访的曲线分析下的面积来证明。在所有给药随访第1天到第16天中，存在一种一贯的模式，即在capt激发后，ns2相较于媒剂对发痒和流泪的影响更大。此外，ns2的临床疗效通常在每次capt激发后研究的3小时内持续。尽管在试验中媒剂响应大于预期，但在整个研究期间ns2的临床疗效通常大于媒剂的临床疗效。就临床显著性而言，第1天和随后研究随访时相对于基线评分的降低在利用现有过敏性结膜炎疗法的capt模型中大幅可见，其中眼部发痒和眼部流泪评分峰值变化超过1分降低。所述数据支持ns2在眼部炎症中的持续开发，并且所述数据将继续结合前葡萄膜炎结果进行评价。除了过敏性结膜炎本身，数据表明醛捕获有可能在眼部内外广泛缓解炎症。临床试验中报告的不良事件的类型在目前的治疗中并不罕见，并且总体来说，在患有过敏性结膜炎的患者中也并不罕见，因为所述疾病的特征是超敏反应。刺痛不被视为具有临床显著性，因为在16天(每天给药4次)期间，仅有药物组的2名患者(4％)退出研究。关于退出的患者，他们属于ns2组，并且完成了整个16天给药的50名受试者中的48名没有关注过敏性结膜炎人群。一名受试者在给药1天后退出，另一名在2天后退出。此外，前葡萄膜炎是一种与过敏性结膜炎不同的炎症，其不表征为超敏反应，预计所得的耐受性曲线可能会有很大差异。关于媒剂组的优于预期的表现，在本性质的试验设计中，当存在过敏原时，预期含水媒剂的给予具有治疗效果，并且效果量可能不同。在这种情况下，ns2表现出优于媒剂的此明显益处，这一事实说明了ns2的临床活性的大小。关于对发红的任何影响，ns2和媒剂在红肿减少方面都表现出类似的改善，而ns2与媒剂相比没有改善模式。此结果在capt模型中是典型的，其中通常未观察到发红变化的证据。在模型中，眼睑肿胀的发生率较低，只有少数受试者在任何阶段都有肿胀，因此没有机会评价此终点的疗效。眼睑肿胀的频率和模式在ns2和媒剂之间看起来类似。关于对葡萄膜炎试验结果的任何了解，非感染性前葡萄膜炎的炎症特征与过敏不同。然而，此试验的结果表明，局部眼用ns2具有良好的耐受性，并且能够在某一形式的眼部炎症中实现统计学和临床上有意义的疗效变化。有关阿尔代拉制药公司(aldeyratherapeutics,inc.)的任何上述及任何相关业务的讨论，可能会在截至2014年12月31日的年度的年度报告表10-k以及截至2015年9月30日的季度的季度报告表10-q中描述，其由美国证券交易委员会(sec)归档；提交sec的任何其它文件，包含2016年提交的任何文件以及sec和阿尔代拉网站上可用的任何文件，均通过引用整体并入本文。实例2：环糊精对过敏原的结合这些实验的目的是研究当与ph7.0和25℃的磷酸盐缓冲液中的12种不同过敏原蛋白质中的每一种一起温育时，与磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)结合的ns2是否被置换。实验测试了各种过敏原蛋白质与sbe-β-cd/ns2复合物的相互作用，以及每种过敏原蛋白质置换ns2并使其部分不溶于眼液环境的能力。对每种过敏原中的ns2/sbe-β-cd进行时程研究。在与过敏原蛋白质溶液混合后，在t＝0(第0天)至96小时(第4天)的4天期间分析ns2的浓度。每项研究使用19:1的sbe-β-cd/ns2比进行，起始浓度等于临床调配物。靶向2:1的蛋白质/ns2比。过敏原的类型及其来源见表2。表2：过敏原样本制备：基于每种冻干物的标示中提供的蛋白质含量，在7mm磷酸盐缓冲液(ph7.2)中制备浓度为约15mg/ml的每种过敏原蛋白质的储备溶液，并离心以除去源自冻干物的任何非蛋白质的不溶性物质。在7mm磷酸盐缓冲液(ph7.2)中制备ns2(5.0mg/ml)和sbe-β-cd(95mg/ml)的储备溶液。这代表溶液中约19:1的sbe-β-cd:ns2比。通过将1.2gns2/sbe-β-cd储备溶液与0.8g每种蛋白质储备溶液混合来制备工作溶液。这些比例提供了含有大约3mg/gns2和6mg/g蛋白质(2:1的蛋白质:ns2，w/w)的混合物。通过涡旋将样本充分混合，然后保持在25℃避光。使用磷酸盐缓冲液制备对照溶液以将样本稀释至相同的ns2浓度3mg/g。将此溶液与含有过敏原蛋白质的样本一起保持在25℃，避光。采样：在指定时间(t)采集试验样本：0、3、24和96小时。将每个样本离心，然后用50:50h2o/乙腈稀释至可通过hplc方法测量的浓度，即至约0.1mg/g。结果和数据分析：所有蛋白质-ns2/sbe-β-cd络合混合物在t＝0时为黄色/棕色透明溶液。在所有其它时间点，溶液在视觉上比t＝0更混浊。离心后可见沉淀物，仅针对含有蛋白质的样本。对照溶液保持透明，没有沉淀物。表3和图8示出了常年性过敏原的结果。表3：常年性过敏原表4和图9示出了草过敏原的结果。表4：草过敏原表5和图10示出了所示树过敏原的结果。表5：树过敏原结论：对于所有过敏原的研究，所有三组中的对照溶液保持透明，并且ns2的浓度保持恒定。因此，在一些蛋白质/ns2/sbe-β-cd溶液中观察到的ns2溶解度的变化表明某些过敏原具有置换与sbe-β-cd络合的ns2的作用。对于一些常年性过敏原和树过敏原尤其如此。特别地，狗皮屑、蟑螂和白橡在温育4天后具有<90％的ns2溶解度。对于大多数草过敏原，即使在温育4天后，蛋白质相对于对照对ns2溶解度几乎没有影响。实例3：猫尾草过敏原的研究使用与实例2中所述相同的参数重新测试ns2与猫尾草过敏原的相互作用。此蛋白的批号不同于先前研究中测试的蛋白的批号。仅取时间点t＝0和t＝96小时。如实例2中那样在7mm磷酸钠缓冲液(ph7.2)中制备ns2化合物。猫尾草过敏原蛋白质从格瑞尔(greer)(批号243540)获得。表6和图11示出了猫尾草过敏原的结果。表6结论：用猫尾草蛋白质观察到ns2溶解度的适度下降，表明过敏原置换了与sbe-β-cd络合的ns2，与实例3中的研究一致。实例4：过敏原与ns2/磺丁基醚-β-环糊精复合物结合和与ns2/羟丙基-γ-环糊精复合物结合的比较本研究测试了三种不同的过敏原蛋白质(桦树、豚草和猫尾草)对ns2/环糊精(磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)和羟丙基-γ-环糊精(hp-γ-cd))复合物中的ns2的置换。目的是通过测量对ns2溶解度的影响来研究过敏原蛋白质和环糊精之间的相互作用。在与过敏原蛋白质溶液混合后，在t0(第0天)至96小时(第4天)的5天期间分析ns2的浓度。研究1使用19:1的sbe-β-cd/ns2比进行，起始浓度等于临床调配物。蛋白质浓度为6mg/ml。靶向2:1的蛋白质/ns2比。使用30:1的hp-γ-cd/ns2比进行研究2，起始ns2浓度类似于研究1。靶向2:1的蛋白质/ns2比。研究3在较低的ns2浓度下进行，同时使用相同的过敏原蛋白质浓度，以确定以较低浓度是否存在效果。19:1的sbe-β-cd/ns2比仍有效，但由于ns2浓度较低，蛋白质/ns2比为6:1。研究1。研究1中使用的实验参数：靶向蛋白质/ns2比为2:1，sbe-β-cd/ns2比为19:1。表7：过敏原-ns2-磺丁基醚环糊精研究1中使用的材料样本制备。制备每种过敏原蛋白质的储备溶液并过滤以除去源自冻干物的任何非蛋白质的不溶性部分。基于每种冻干物中蛋白质含量的标示量，在7mm磷酸盐缓冲液(ph7.3)中制备浓度为约14mg/ml的每种蛋白质溶液。在7mm磷酸盐缓冲液(ph7.3)中制备ns2(5.0mg/ml)和sbe-β-cd(95mg/ml)的储备溶液。这表示溶液中的sbe-β-cd:ns2比约为19:1。制备三种溶液，其中将1.05mlns2/sbe-β-cd储备溶液与0.75ml每种蛋白质储备溶液(0.5mlns2/sbe-β-cd和0.36ml桦树过敏原蛋白质)混合。这些比例得到了含有大约2.95mg/mlns2和5.8mg/ml蛋白质(2:1的蛋白质:ns2，w/w)的混合物。将样本涡旋以彻底混合，然后保持在25℃，避光。使用磷酸盐缓冲液制备对照溶液以将样本稀释至相同的ns2浓度(2.95mg/ml)。将此溶液与含有过敏原蛋白质的样本一起保持在25℃，避光。采样。在3小时、24小时和96小时时采集样本。将每个样本离心，并将上清液通过pvdf针头过滤器过滤。将每种滤液用50:50水/乙腈稀释至可通过hplc方法测量的浓度，即至约0.1mg/ml。研究2：研究2中使用的实验参数：靶向蛋白质/ns2比为2:1，hp-γ-cd/ns2比为30:1，以确保ns2在研究开始时的完全溶解度。表8：过敏原-ns2-环糊精研究2中使用的材料样本制备。制备每种过敏原蛋白质的储备溶液并过滤以除去源自冻干物的任何非蛋白质的不溶性部分。基于每种冻干物中蛋白质含量的标示量，在30mm磷酸盐缓冲液(ph7.0)中制备浓度为约14mg/ml的每种蛋白质溶液。在30mm磷酸盐缓冲液(ph7.0)中制备ns2(5.24mg/ml)和hp-γ-cd(150mg/ml)的储备溶液。这表示溶液中的hp-γ-cd:ns2比约为29:1。制备三种溶液，其中将～1.3gns2/hp-γ-cd储备溶液与～1.0g每种蛋白质储备溶液混合，得到含有2.95mg/mlns2和6.1mg/ml蛋白质(2:1的蛋白质:ns2，w/w)的混合物。将样本涡旋以彻底混合，然后保持在25℃，避光。采样。在t＝0(对照)、3小时、24小时和96小时时采集样本(～0.5ml)。将每个样本离心，并将上清液通过pvdf针头过滤器过滤。使用50:50水/乙腈通过连续稀释将每种滤液稀释至可通过hplc方法测量的浓度，即至约0.1mg/ml。研究3。研究3中使用的实验参数：靶向过敏原蛋白质/ns2比为6:1，由于ns2浓度较低，sbe-β-cd/ns2比为19:1。在5天(第0天至第4天)的过程中采集用于测定的样本。表9：过敏原-ns2-环糊精研究3中使用的材料样本制备。制备每种过敏原蛋白质的储备溶液并离心以除去源自冻干物的任何非蛋白质的不溶性部分。基于每种冻干物中蛋白质含量的标示量，在7mm磷酸盐缓冲液(ph7.0)中制备浓度为约12mg/ml的每种蛋白质溶液。在7mm磷酸盐缓冲液(ph7.0)中制备ns2(2.0mg/g)和sbe-β-cd(38.0mg/g)的储备溶液。这表示溶液中sbe-β-cd:ns2比约为19:1。制备三种溶液，得到含有1.0mg/gns2和6.0mg/g蛋白质(6:1的蛋白质:ns2，w/w)的混合物。将样本涡旋以彻底混合，然后保持在25℃，避光。使用磷酸盐缓冲液制备对照溶液以将样本稀释至相同的ns2浓度(1.0mg/ml)。将此溶液与含有过敏原蛋白质的样本一起保持在25℃，避光。采样。在t＝0(对照)、3小时、24小时、48小时和96小时时采集样本。将每个样本离心并除去上清液。使用50:50水/乙腈将各个样本稀释至可通过hplc方法测量的浓度，即至约0.1mg/g。结果和数据分析。实验观察。在研究1中，如下表10中所示，在一些过敏原-ns2/sbe-β-cd样本中存在沉淀的迹象。在整个研究中，对照溶液保持透明。表10：研究1中的视觉观察时间点桦树豚草猫尾草3小时透明透明透明24小时透明轻微模糊浑浊48小时透明轻度模糊中度沉淀96小时透明浑浊大量沉淀在研究2中，三种蛋白质-ns2/hp-γ-cd络合混合物在t＝0时为黄色透明溶液。在t＝3小时、24小时和96小时时，溶液无视觉变化，并且无可见沉淀物且未表现出模糊。在研究3中，三种蛋白质-ns2/sbe-β-cd络合混合物在t＝0时为黄色透明溶液。在t＝3小时、24小时和96小时时，溶液在视觉上比t＝0更混浊。离心后可见沉淀物，仅针对含有蛋白质的样本。在整个溶解过程中，对照溶液保持透明，没有沉淀物。hplc分析结果。通过hplc分析离心和过滤以除去沉淀物后的每个样本，以确定溶液中剩余的ns2的含量。研究1的hplc分析结果示出在表11和图12中。所有时间点的目标稀释因子相同。对于3小时的豚草样本，仅记录其体积，假设稀释因子与24小时样本相同，其重量以稀释度记录。表11：hplc结果和计算回收率-研究1。表12和图13示出了在过量的过敏原蛋白质存在下不同时间点的ns2溶解度的研究2的hplc分析结果。将t＝0时的样本用作对照，然后基于t＝0对照计算回收率百分比。表12：hp-γ-cd研究2的hplc结果和计算回收率。当与理论ns2浓度(2.95mg/ml)比较时，由上述浓度计算的回收率百分比在93-96％的范围内。图13示出了三种蛋白质-ns2/hp-γ-cd复合物溶液中ns2的回收率百分比与时间的关系。对于t＝24小时时的猫尾草-ns2/hp-γ-cd复合物溶液，回收率百分比为46.9％，这似乎是样本制备所造成的误差或系统误差，因为来自同一溶液的后续样本得到了96％的回收率。由于此时间点是异常值，因此其未在图表中使用。蛋白质：sbe-β-cd比和蛋白质:ns2比均高于先前的研究，并且研究表明这些较高的比例导致药物与pvdf过滤器的结合。相比之下，之前的研究表明ns2/sbe-β-cd与pvdf过滤器没有结合(例如，研究1的pvdf过滤对照溶液)，并且没有证据表明研究1和2中的ns2/sbe-β-cd/过敏原或ns2/hp-γ-cd/过敏原样本与pvdf过滤器结合，研究1和2中的浓度与理论值相一致，至少在早期时间点时相一致。因此，建立了一组新的样本以进行此研究的重复，包含与过敏原蛋白质-ns2-sbe-β-cd样本一起温育的对照溶液(ns2/sbe-β-cd)。对于所有这些样本，仅使用高速离心来分离透明溶液。结果在表13和图14中示出。表13：hplc结果和计算回收率-研究3结论在研究1中，存在以下明显的视觉迹象：至少一些过敏原蛋白质从带阴离子电荷的sbe-β-cd环糊精中置换了ns2并造成了随后的ns2沉淀，这可由ns2溶解度的分析评价来支持。对于猫尾草和豚草过敏原尤其如此，而桦树过敏原对ns2溶解度的影响很小。使用hp-γ-cd进行的研究2未表现出ns2溶解度的任何显著下降，即使在96小时时，并且溶液保持透明。这表明过敏原蛋白质与不带电的hp-γ-cd的结合可能较少。研究3使用较低浓度的ns2和sbe-β-cd重复了第一项研究中的组合，其再次表现出由一些过敏原蛋白质造成的ns2溶解度的适度下降。猫尾草过敏原表现出的下降速度最快，豚草过敏原在96小时时表现出类似的结果。桦树过敏原造成溶解度略有下降。这些结果证实，一些过敏原蛋白质，特别是猫尾草和带负电荷的sbe-β-cd环糊精之间存在相互作用。本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其它文献出于所有目的通过引用整体并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其它文献被单独指出以出于所有目的通过引用并入。当前第1页12