用于熔体挤出应用的聚合物的粒度和分布的制作方法

本发明涉及改进的粉状聚乙烯醇(pva)，并且由于其改进的性质，可在配制工艺的过程中更好地剂量。本发明还涉及包含聚乙烯醇作为载体基体的药物制剂及其用途。

背景技术

为了实现药物制剂中的活性成分的更一致剂量率，当活性成分作为在载体中的均匀分散体或溶液存在时是有用的。

固体分散体被定义为是一种或多种活性成分在惰性固体基体中的分散体，并可广义分类为含有结晶态或非晶态的原料药的那些[chiouw.l.,riegelmans.pharmaceuticalapplicationsofsoliddispersionsystems；j.pharmsci.1971,60(9),1281–1301]。含有结晶态的药物活性成分的固体分散体通过简单降低表面张力、减轻附聚和改进活性物质的可润湿性而提供溶出增强[sinswatp.等人；stabilizerchoiceforrapiddissolvinghighpotencyitraconazoleparticlesformedbyevaporativeprecipitationintoaqueoussolution；int.j.ofpharmaceutics,(2005)302；113–124]。尽管结晶体系比它们的非晶对应物更热力学稳定，但在溶出工艺过程中必须中断结晶结构，这需要能量。含有在分子水平溶解的活性成分，即药物的固体分散体，已知被称作非晶固溶体，可导致溶出率和过饱和程度显著提高[dinunzioj.c.等人,iiiamorphouscompositionsusingconcentrationenhancingpolymersforimprovedbioavailabilityofitraconazole；molecularpharmaceutics(2008)；5(6):968–980]。尽管这些体系具有若干优点，但由于分子移动性和药物重结晶趋势，物理不稳定性可能成问题。具有高玻璃化转变温度的聚合物载体好像非常适合通过限制分子移动性来稳定这些体系。

因此，固体分散体可通过许多方法制造，包括但不限于，喷雾干燥、熔体挤出和热动力学配混。

尽管热熔体挤出，一种熔合加工(fusionprocessing)技术，在食品和塑料工业中已使用多于一个世纪，但其只是最近才在用于制备包含通过挤出加工的活性成分的制剂的制药工业中获得认可。现在，热熔体挤出(hme)已被介绍为制药技术，并已成为具有如连续和有效加工、有限工艺步骤数目、无溶剂法等益处的众所周知的工艺。在热熔体挤出过程中在挤出机内加热和软化或熔融活性成分、热塑性赋形剂和其它功能加工助剂的混合物，并经喷嘴挤出成不同形式。

在这种方法中，可将热塑性载体与药物活性物质和任选的惰性赋形剂和其他添加剂混合。将该混合物供入旋转螺杆，其将该粉末传送到加热区，在那里对该混合物施加剪切力，以配混该材料直至获得熔融物料。

对于经由熔体挤出的非晶分散体，聚合物载体赋形剂必须首先具有热塑性，其允许该聚合物经过挤出机，另一方面载体必须在高于该聚合物的玻璃化转变温度或熔点的机筒温度下热稳定。

在热熔体挤出过程中，将活性成分与赋形剂，如聚合物和增塑剂混合并包埋在其中。此外，原料药暴露在升高的温度下一段时间。尽管各种因素可影响挤出物质的停留时间分布，但这些时间通常落在1至2分钟的范围内(breitenbachj.,meltextrusion:fromprocesstodrugdeliverytechnology.eur.j.pharm.biopharm.(2002),54,107–117)。

延长时间暴露在升高的温度下可诱导热不稳定化合物的分解或加速化学不稳定化合物的分解。但加工助剂，如增塑剂的添加可允许在较低温度下进行加工(schillings.u.等人；citricacidasasolid-stateplasticizerforeudragitrspo；j.pharm.pharmacol.(2007),59(11),1493–1500)。

因此，作为用于(热)熔体挤出应用的载体，该聚合物应具有合适的性质，如热塑性、合适的玻璃化转变温度或熔点、在所需加工温度下的热稳定性、没有预料不到的与活性成分的化学相互作用等。在这方面，聚乙烯醇(pva)是优异的化合物，其适合作为药物活性成分的载体用于(热)熔体挤出。聚乙烯醇(pva)是具有优异的成膜、粘合和乳化性质的合成水溶性聚合物。其由聚乙酸乙烯酯制备，其中官能乙酸酯基团部分或完全水解成醇官能团。随着水解度提高，该聚合物在水性介质中的溶解度提高，而且该聚合物的结晶度也提高。除此之外，玻璃化转变温度随其水解度而变。例如，38％水解的材料没有熔点，但玻璃化转变温度为大约48℃，而75–88％水解的材料具有大约190-200℃的熔融温度。

聚乙烯醇可溶于水，但几乎不溶于几乎所有有机溶剂，在一些情况下不包括在乙醇中。当药物在水性介质中的溶解度也有限时，该聚合物的该方面使其很难通过喷雾干燥形成非晶和固体分散体。

us5,456,923a提供了一种制造固体分散体的方法，其克服固体分散体的传统制造技术的缺点。该方法包括在固体分散体的制造中使用双螺杆挤出机。据此，可以方便地制造固体分散体而不将药物和聚合物加热直到或超过它们的熔点并且不使用有机溶剂溶解这两种组分，且所得固体分散体具有优异的性能特性。该方法要求保护天然或合成的并可用作原材料的聚合物，其中经过双螺杆挤出机不会不利地影响该聚合物的功能。

ep2105130a1描述了包含具有包埋在非晶形式的聚合物中的活性物质的固体分散体和独立于固体分散体的作为重结晶抑制剂的外部聚合物的药物制剂。该外部聚合物据称作为溶液稳定剂。活性物质应该难溶或较不难溶于水。提出热塑性聚合物作为药物载体以形成固体分散体。据称通过熔体挤出获得该固体分散体。该方法包括熔融和混合该聚合物和活性成分，冷却，研磨，与外部聚合物混合和生产药物制剂。据称在低于药物熔点的温度下进行熔融。还据称在高于该聚合物的tg或熔点，但比api的熔点低0.1–5℃的温度下进行熔融。医药级pva的熔点通常高于178℃，尽管玻璃化转变温度在40–45℃的范围内。

技术实现要素：

要解决的问题

为了制备药物制剂，常用方法是通过挤出将所需成分彼此均质化。但由于聚乙烯醇(pva)的上文已描述的成问题的化学和物理性质，难以将pva与其它成分一起均匀剂量到挤出机中，而不发生阻碍材料供应，导致生产过程中断。

相应地，对用作载体材料的pva的流动性以及用于挤出过程的包含药物活性物质的混合物的流动性都提出高要求。

因此，本发明的目的是提供具有改进的物理性质的pva等级，其进而也改进这种pva等级与活性成分和任选的附加添加剂一起的混合物的可流动性，使得有可能毫无中断地连续剂量到挤出机的进料器中。

特别地，本发明的一个目的因此是提供可与活性物质和任选与其它成分一起均匀剂量到挤出机中并允许配制含有活性成分(api)的均匀混合物的pva。

本发明的另一目的是提供允许可在不加入显著量的添加剂的情况下熔体挤出该聚合物的形式的改进的pva。

发明概述

通过药物制剂的制备实验令人惊讶地发现，低温研磨并具有45至1400μm，优选45至1000μm，最优选50至300μm的粒度的可挤出聚乙烯醇(pva)粉末表现出改进的可流动性。特别地，对具有d10＝20±10μm、d20＝30±10μm、d50＝70±10μm、d90＝200±30μm、d99＝300±30μm的粒度分布并且其中任选通过合并各筛分粒级调节粒度分布的聚乙烯醇(pva)发现这些改进的性质。表现出这些性质的pva是可热熔体挤出或可熔体挤出的。特别发现，表现出这些性质的聚乙烯醇等级是具有≤40mpa.s的粘度的那些，在此在20℃下对4％水溶液测量粘度(din53015)。

满足所述条件的这些特定的聚乙烯基等级优选选自：pva3-80、pva3-85、pva3-88、pva3-98、pva4-88、pva4-98、pva5-74、pva5-82、pva6-88、pva6-98、pva8-88、pva10-98、pvapva13-88、pva15-99、pva18-88、pva20-98、pva23-88、pva26-80、pva26-88、pva28-99、pva30-98、pva30-92、pva32-88、pva40-88，最优选选自：pva3-88、pva4-88、pva5-74、pva5-88、pva8-88和pva18-88。

因此，pva等级是本发明的主题，其适合作为用于制备药物制剂的载体并且是表现出改进的可流动性以能实现在加工过程中不间断进给和剂量的经研磨的医药级粉末。在本发明的一个实施方案中，将如上所述的聚乙烯醇与至少一种活性药物成分均匀混合，由此该混合物储存和运输稳定，并表现出改进的可流动性，其导致在加工过程中不间断进给和剂量。该粉状组合物可包含选自增塑剂、表面活性材料、抗氧化剂、稳定剂、溶解度增强剂、ph控制剂和流动调节剂的至少一种添加剂。

在本发明的一个进一步实施方案中，本发明的粉状组合物是具有45μm至1400μm，优选45至1000μm，最优选50至300μm的粒度的包含聚乙烯醇和任选一种或多种附加赋形剂的经研磨的粉末。特别地，其是具有d10＝20±10μm、d20＝30±10μm、d50＝70±10μm、d90＝200±30μm、d99＝300±30μm的粒度分布的包含聚乙烯醇和任选一种或多种附加赋形剂的经研磨的粉末。

因此，本发明还在于一种生产用于制造药物制剂，特别用于生产挤出制剂的具有改进的性质的根据本发明的pva粉末的方法。所述生产固体药物剂型的方法或工艺的特征在于包括粉化聚乙烯醇或包括如上表征的粉状组合物的成分混合物在挤出机中加工成均匀熔体，然后将所述进料成型为粉末或模制形式。

本发明的特定优点在于该方法可连续进行，将包括具有改进的性质的粉化聚乙烯醇的成分混合物均匀进给到挤出机的进给线路中并将其加工成均匀熔体，然后将所述进料成型。根据本发明的方法包括以下步骤：

a)将聚乙烯醇(pva)低温研磨成具有45至1400μm，优选45至1000μm，最优选50–300μm的粒度的粉末，和

b)将该粉末与至少一种活性药物成分和任选与选自增塑剂、表面活性材料、抗氧化剂、稳定剂、溶解度增强剂、ph控制剂和流动调节剂的至少一种添加剂均匀混合和

c)将该粉状组合物均匀进给到挤出机的进给线路中，接着加工成均匀熔体，和将该进料成型。

如果在步骤a)中将聚乙烯醇(pva)研磨成具有d10＝20±10μm、d20＝30±10μm、d50＝70±10μm、d90＝200±30μm、d99＝300±30μm的粒度分布的粉末，即当应用以具有≤40mpa.s的粘度为特征(在20℃下根据din53015对4％水溶液测量该粘度)的医药级固体聚乙烯醇(pva)，将其研磨成具有d10＝20±10μm、d20＝30±10μm、d50＝70±10μm、d90＝200±30μm、d99＝300±30μm的粒度分布的粉末并且其中任选通过合并各筛分粒级调节粒度分布时，可以特别好地实施该方法。在这种情况下非常特别优选使用选自：pva3-80、pva3-85、pva3-88、pva3-98、pva4-88、pva4-98、pva5-74、pva5-82、pva6-88、pva6-98、pva8-88、pva10-98、pvapva13-88、pva15-99、pva18-88、pva20-98、pva23-88、pva26-80、pva26-88、pva28-99、pva30-98、pva30-92、pva32-88、pva40-88，最优选选自：pva3-88、pva4-88、pva5-74、pva5-88、pva8-88和pva18-88的聚乙烯醇(pva)，将其研磨成具有d10＝20±10μm、d20＝30±10μm、d50＝70±10μm、d90＝200±30μm、d99＝300±30μm的粒度分布的粉末并且其中任选通过合并各筛分粒级调节粒度分布。

因此，具有如本文中公开的特征并可通过具有本文中特征的方法获得的固体药物剂型是本发明的主题。通过提供这种固体制剂，可以简单方式克服如上所述的缺点。

发明详述

尽管下面详细论述作出和使用本发明的各种实施方案，但应该认识到，本发明提供比本文详细描述的那些更多适用的发明构思。本文中论述的具体实施方案仅例示作出和使用本发明的具体方式并且不界定本发明的范围。

为了利于理解本发明，下面定义许多术语。本文中定义的术语具有如本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。如“一”和“该”之类的术语无意仅指代单数体，而是包括通用类别，其中具体实例可用于举例说明。本文所用的术语用于描述本发明的具体实施方案，但除权利要求书中所述外，它们的使用不划定本发明的界限。

本文所用的术语“均匀熔体或混合物或形式”是指可通过挤出通过研磨和合并所选筛分粒级制成的预制原材料而制成的各种组合物。

本文所用的术语“异质均匀复合材料(heterogeneouslyhomogeneouscomposite)”是指具有至少两种不同材料的材料组合物，所述材料在整个体积中均匀和一致分布并由所述一种或多种api和所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂(包括预处理的pva)制成复合材料。

如本文所用，“生物利用率”是表示药物在给药于身体后可供靶组织利用的程度的术语。不良生物利用率是在药物组合物，特别是含有非高度可溶的活性成分的那些的开发中遇到的重大问题。

本文所用的术语“药物学上可接受的”是指当笼统而言给药于人类时不产生过敏或类似不良反应的分子体、组合物、材料、赋形剂、载体等。

如本文所用，“药物学上可接受的载体”或“药物学上可接受的材料”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域中众所周知的。

api(活性药物成分)可以一种或多种其药物学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药和溶剂合物的形式存在。如本文所用，“药物学上可接受的盐”被理解为是指通过酸和碱的相互作用形成的化合物，酸的氢原子被碱的正离子替代。

如本文所用，“难溶性”是指具有这样的溶解度：意味着该物质需要≥100毫升溶剂溶解1克物质。

为了表征粒度，给出“中值”或“平均粒度”(d50)。借助使用丝网板的筛析估算这些值。筛板从最大孔径到最小孔径排列，并基于在各等级捕获的材料比例估算粒度。所有筛板具有正方形横截面的孔。然后由筛分结果计算中值粒度(d50)。d50被定义为等效直径，其中取样粉末的(粒子)质量的50％具有更小直径和因此该材料的50％更粗。d50因此可被描述为平均粒度。

如本文所用，“衍生物”是指仍保持原始api的所需效果或性质的化学改性抑制剂或刺激剂。可通过在母体分子上添加、除去或取代一个或多个化学结构部分衍生得到这样的衍生物。这样的结构部分可包括，但不限于，元素，如氢或卤素，或分子团，如甲基。这样的衍生物可通过本领域技术人员已知的任何方法制备。可通过本领域技术人员已知的任何手段检测此类衍生物的所需性质。如本文所用，“类似物”包括结构等效物或模拟物。

各种给药途径可用于向需要的患者递送api。所选的特定途径将取决于所选的特定药物、患者的体重和年龄，和疗效所需的剂量。该药物组合物可方便地以单位剂型呈现。适合根据本公开使用api和它们的药物学上可接受的盐、衍生物、类似物、前药和溶剂合物可独自给药，但通常将与根据预期给药途径和标准制药实践选择的合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药。

api可以各种施用形式使用，包括作为片剂、胶囊或混悬剂口服给药；肺部和鼻腔给药；作为乳剂、软膏或乳膏局部给药；经皮给药；和作为混悬剂、微乳剂或长效制剂进行胃肠外给药。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内或输注给药途径。

该溶液中所用的溶解剂可以是水性的，如水，一种或多种有机溶剂，或其组合。当使用时，有机溶剂可以是水混溶或非水混溶的。合适的有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、叔丁醇、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、二乙基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、己烷、庚烷、戊烷及其组合。

可用于本文公开的组合物和复合材料的赋形剂和辅助剂，尽管本身可能有一定活性，例如抗氧化剂，但对本申请而言一般被定义为增强有效成分的效率和/或效力的化合物。在给定溶液中也有可能存在多于一种有效成分，以使形成的粒子含有多于一种有效成分。

如所述，赋形剂和辅助剂可用于增强api的效力和效率。

在本文公开的组合物和复合材料中也可使用热粘结剂。

根据所需给药形式，该制剂可被设计成适用于本领域技术人员公知的不同释放模式，因为存在：速释、快速或延长释放、延迟释放或控释、缓释剂型或混合释放，包括对于一种或多种活性药物成分的两种或更多种释放曲线，定时释放剂型、靶向释放剂型、脉冲释放剂型或其它释放形式。

本文中公开的所得复合材料或组合物也可配制成表现出配制的水难溶性药物的增强的溶出率。

美国药典-国家处方集要求用于药物剂型的可接受的聚乙烯醇必须具有85至89％的水解百分比以及500至5000的聚合度。聚合度(dm)通过下列方程计算：

dm＝(摩尔质量)/((86)-(0.42(水解度)))

欧洲药典要求用于药物剂型的可接受的聚乙烯醇必须具有不大于280的酯值和20,000至150,000的平均相对分子质量。水解百分比(h)可由下列方程计算：

h＝((100-(0.1535)(ev))/(100-(0.0749)(ev)))x100

其中ev是聚合物的酯值。因此，根据欧洲药典专著，只有水解百分比大于72.2％的聚合物是可接受的。

如上文已经提到，微粒形式的商业聚乙烯醇具有差流动行为，尤其是如果它们以低粘度(在20℃下在4％水溶液中测量)为特征。因此，这些粉末没有连续无碍的流动。但是，连续无碍的流动是向此类粉末材料的加工中均匀进料的前提条件。

理论上，其粒子形状相当圆并且是球形的粉末通常具有最佳流动行为。因此，过去已尝试直接通过用球形粒子合成它来制造聚乙烯醇粉末。例如，从de3811201a中获知通过悬浮聚合制造球形粒子的方法。但是，该反应需要对反应条件的特殊调节。此外，在该反应后必须进行水解反应。在不同粒度下，难以实现聚合物粒子的一致水解度。通过这种方法，制成具有80mpa.s或更高的粘度的聚乙烯醇粉末。

因此，对于制造与本发明的粉末相当的聚乙烯醇粉末，这种方法没有提供替代方案，尤其因为在此具有≤40mpa.s的粘度的pva等级是合意的。

现在发现，粘度≤40mpa.s的这些聚乙烯醇等级如果如下文中公开的那样进行预处理，则也适合通过熔体挤出制造，并可通过挤出制造药物活性成分在聚乙烯醇中的均匀分散的固溶体，并且应用的pva粉末可毫无问题地进给到进料器中。

由此也可将难溶性药物活性成分(来自bcs类别ii和iv)与pva均匀混合以形成固体分散体。还通过实验发现，具有≤40mpa.s的粘度的不同水解度的pva可通过熔体挤出与难溶性活性成分均匀混合，尤其是与根据欧洲药典专著的pva，其是具有大于72.2％的水解度的药物学上可接受的pva，尤其其包括被usp(水解85–89％)或ph.eur.(水解度大于72.2％)药物学上可接受的pva等级。这些pva品级具有14,000g/mol至250,000g/mol的分子量。

根据本发明的粉状组合物可包含与药物学上可接受的pva结合的至少生物活性成分，其与另一药物学上可接受的聚合物结合。这样的药物学上可接受的聚合物也可选自亲水聚合物并可以是可包括在本文中公开的组合物中的主要或次要聚合物载体，并包括聚乙二醇-聚丙二醇(例如poloxamer^tm)、卡波姆、聚卡波非或壳聚糖，条件是它们作为自由流动粉末并且是可挤出聚合物。用于本发明的亲水聚合物也可包括以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶如瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶或黄原胶和聚维酮。亲水聚合物还包括聚环氧乙烷、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)、聚乙二醇、藻酸、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦腈、聚唑烷、聚(羟烷基羧酸)、carrageenate藻酸盐、卡波姆、藻酸铵、藻酸钠或其混合物。

一般而言，必须考虑对用作热熔体挤出赋形剂的聚合物的特殊要求：

该聚合物必须是热塑性的，必须具有合适的玻璃化转变温度和高的热稳定性。该聚合物必须没有毒性并且必须具有高生物相容性等。因此，在此选择用于通过热熔体挤出制备包含活性成分的制剂的医药级聚乙烯醇(pva)是具有低粘度的那些。

聚乙烯醇(pva)是通过乙酸乙烯酯的聚合和所得酯化聚合物的部分水解制成的合成聚合物。如上文已提到，聚乙烯醇的化学和物理性质，如粘度、溶解度、热性质等非常依赖于其聚合度、pva聚合物的链长和水解度。

pva可用于制造用于各种给药模式以治疗各种疾病的不同制剂。相应地，pva以多种多样的药物剂型加工，包括眼部、经皮、局部，尤其是口服给药形式。

如上文提到，为了在挤出法中成功地工业加工固体，也必须有可能在挤出机的进料中均匀连续剂量。

我们已经发现，为此，该固体必须具有合适的粒子特性，包括适当的粒度和可流动性或流动性。

还通过实验发现，通过适当的市售pva的根据本发明的预处理，任选通过与合适的成分掺混，获得稳定的产物，其可制备成即可使用的产物。这样的产物可容易地毫无中断地加载到挤出机的进料器中，并且其使得挤出法可行，尽管使用具有≤40mpa.s的低粘度的pva作为赋形剂。

发现在将具有医药级和≤40mpa.s的低粘度的市售pva研磨成细粉并与成分掺混时，可以获得易挤出产物。

所得混合物可以毫无问题和毫无停顿地连续进给到挤出机的进料器中。因此，应用的pva的预处理使得该挤出法可以简单方式实现。此外，已经发现，不仅是研磨成细粉改进pva粉末均匀进给到挤出机的进料器中。令人惊讶地，通过将经研磨的聚合物筛分成各种筛分粒级和随后将具有特定颗粒度的某些筛分粒级互相合并，实现经研磨的聚合物粉末的可流动性的进一步显著改进。概括而言，清晰限定的粒度和粒度分布导致具有显著改进的可流动性的pva粉末和因此改进的接收的pva粉末的可加工性。

发现经研磨成具有如上所述特征的粉末并具有45至1400μm，优选45至1000μm，最优选50–300μm的粒度的医药级聚乙烯醇粉末表现出改进的可流动性。

特别地，当粒度分布在d10＝20±10μm、d20＝30±10μm、d50＝70±10μm、d90＝200±30μm、d99＝300±30μm的范围内时，即当应用以具有≤40mpa.s的粘度为特征(在20℃下根据din53015对4％水溶液测量该粘度)的医药级固体聚乙烯醇(pva)时，这些粉末表现出改进的流动性质。在这种情况下非常特别优选使用选自：pva3-80、pva3-85、pva3-88、pva3-98、pva4-88、pva4-98、pva5-74、pva5-82、pva6-88、pva6-98、pva8-88、pva10-98、pvapva13-88、pva15-99、pva18-88、pva20-98、pva23-88、pva26-80、pva26-88、pva28-99、pva30-98、pva30-92、pva32-88、pva40-88，最优选选自：pva3-88、pva4-88、pva5-74、pva5-88、pva8-88和pva18-88的医药级聚乙烯醇(pva)，将其研磨成具有d10＝20±10μm、d20＝30±10μm、d50＝70±10μm、d90＝200±30μm、d99＝300±30μm的粒度分布的粉末并且其中任选通过合并各筛分粒级调节粒度分布。

由于缺乏成分和pva粒子的混合物的均匀性，尤其由于它们倾向于粘着和附聚，以及它们因不同尺寸的成分偏析而倾向于分开，包含大于大约1400μm的粒子的粉末无法进给到进料器中。

在这种情况下特别麻烦的问题在于具有较小粒子直径的药物活性成分(api)在进给过程中偏析，并且随后其不再有可能在挤出过程中实现在载体聚合物中的均匀分布。

另外，很难控制具有大聚乙烯醇粒子的混合物的进料速率。用作载体的聚合物粉末的粒度和分布是影响挤出机进给的可行性和精确性的重要参数。另一方面，低于上文给出的范围的粒度，尤其是低于45μm的粒度造成缺乏可流动性和进料器堵塞的问题。因此，联系进行的实验发现，如果要使用pva作为通过热熔体挤出制备的药物制剂生产中的赋形剂，限定pva的合适粒度分布是有利的。

在此必须考虑，只有该制剂的原材料可均匀剂量加入，才有可能连续挤出。只有应用的pva表现出足够的可流动性并且只有容易加载到进料器中并与活性成分等一起表现出良好均匀性，才有可能实现均匀剂量加入该制剂的原材料。

具体实施方式

实施例

即使没有进一步解释，也认为本领域技术人员可最大范围地利用上述说明。优选实施方案和实施例因此仅被视为描述性的而非以任何方式限制本公开。

为了更好理解和为了举例说明，下面给出在本发明的保护范围内的实施例。这些实施例也用于例示可能的变化方案。

上文和下文提到的所有申请、专利和出版物的完整公开经此引用并入本申请并且在有疑问的情况下用于澄清。

不言而喻的是，在所给实施例中以及在说明书的其余部分中，该组合物中存在的组分的引述百分比数据总是合计为总共100％而不会更多。所给温度以℃计测得。

现在，为了进行下列实验，在不同研磨条件下(方法的限定如下)将市售pva低温研磨成三个装料以获得pva粉末的不同粒度和粒子分布：

装料1:粒度<45μm；

装料2:粒度为45-1400μm

装料3:粒度>1400μm

将该经研磨的pva粉末与20-60重量％的量的活性成分，在采用或不采用附加增塑剂的情况下进行物理掺混。在可流动性、均匀性和进给到挤出机进料器中的可行性方面表征pva粉末混合物。所得数据的分析表明，含有具有63μm的平均粒度和下述粒度分布的粒子的经低温研磨的pva粉末：

d10<17.25μm，

d50<63.75μm

和

d90<169.91μm

是最适合与活性成分掺混的pva粉末并容易进给到挤出机中而没有进料器的任何堵塞。c组pva粒子的粉末由于挤出机进料器的堵塞和由于它们与应用的活性成分一起的不均匀性而不适合作为用于熔体挤出的基体。低于45μm的pva粒子的粉末由于它们的可流动性不良和由于它们在进料器中聚集的倾向而难以加载到挤出机进料器中。

方法和材料

1.原材料和制造方法

1.1材料

背景:首先，应该将hme赋形剂和成分的混合物无阻碍地进给到挤出机的进料器中。

为了实现精确进料速率，进料器也可与计算机联合以控制粉末的进给精度。因此，粒度和分布是影响挤出机进料的可行性和精度的重要参数。如上所述，经研磨的pva使得挤出工艺可行。这意味着，应该用粒度分布区域清楚限定粒度和分布。大于该区域的粒子无法进给到进料器中，因为由于api的偏析，成分/pva混合物的均匀性成问题。另外，非常难控制含大pva粒子的混合物的进料速率。另一方面，低于该范围的粒度具有可流动性和进料器堵塞的问题。因此，必须为它们作为热熔体挤出赋形剂的应用限定pva粉末的合适粒度和粒度分布，其具有良好可流动性、易加载、与活性成分的良好均匀性等的益处。

原材料:聚乙烯醇4-88,赋形剂exppheur,usp,jpe,货品编号1.41350,merckkgaa，darmstadt,德国

用于研磨的原材料pva4-88:该pva类型如此粗-粒度为几毫米：太大以致无法将它们加载到挤出机中并且难以与活性成分一起配制均匀固体分散体体系

1.2制造方法(研磨方法)

pva研磨设备:aeroplex螺旋喷射磨机，型号200ashosokawaalpine,augsburg,德国

研磨条件:用液氮作为冷研磨剂。凭经验特别通过改变研磨温度以控制pva的粒度来制造所需粒度。改变研磨条件直至获得所需粒度。

2.实验&表征方法

2.1用于分析的设备

·进料器1(mini-compounderketse12/36d)

·用于休止角diniso4324的仪器

搅拌器(并非总是必需的)

玻璃漏斗

用于关闭或打开漏斗出口的装置(阀瓣)

透明塑料容器(直径10cm)

测量块(用于测量粉末锥)

带有圆盘的台架

水平仪

·不同尺寸的筛

2.2界定pva4-88的不同粒度组

a组:pva4-88粒度→<45μm

(d10＝6.2μm/d50＝27.99μm/d90＝54.76μm)

b组:pva4-88粒度→45μm-1400μm

(d10＝17.25μm/d50＝63.74μm/d90＝169.91μm)

c组:pva4-88粒度→>1400μm

2.3表征方法

2.3.1粒度和分布

用干分散体通过激光衍射测定粒度：具有分散scirocco2000的mastersizer2000(malverninstrumentsltd.uk.)，供应(provisions)在1、2和3巴背压下；fraunhofer评价；分散剂ri:1,000，遮蔽限:0.1–10.0％，托盘类型:一般目的，背景时间:7500msec，测量时间:7500msec，根据iso13320-1和技术手册和设备制造商说明书的细节实施；信息以体积％计。

2.3.2.休止角(diniso4324)

休止角给出关于例如产物在进料器(hme)、压片机等中的可流动性的信息。首先必须调节圆盘(其上具有台架)。为了布置该设备，如图进行。此后可将粉末填充到玻璃漏斗中(2/3)。注意：确保漏斗下方的阀瓣关闭！现在可以启动打开阀瓣并让粉末滴流到玻璃漏斗下方的透明塑料容器中。如果必要，使用搅拌器！当粉末在塑料容器的环绕边缘时，关闭阀瓣并测量锥体高度。将其重复五次！

夯实密度的数学公式：

2.3.3进给到挤出机中的速率

用mini-compounderketse12/36d)的真实进料器评估赋形剂粉末进给到进料器中的进给速率。

2.3.4与api的均匀性

使用难溶性活性成分进行本发明的实施例。在此使用消炎痛作为代表性的模型物质。消炎痛是在水中难溶的活性成分[0.937mg/l，在25℃下]。

将具有不同粒度和分布的应用的聚合物[聚乙烯醇(pva)]与30％api(消炎痛)粉末掺混。通过nmr光谱法检测来自该混合物的不同位置的消炎痛实际浓度。

通过nmr光谱法测定消炎痛含量

为了测定消炎痛含量，精确称量大约20毫克样品和20毫克马来酸并溶解在dmso-d6中。将该清澈溶液转移到5mmnmr管中。在配有低温冷却tci探针的500mhzbrukeravanceiii光谱仪上记录1h-nmr谱。在25ppm的谱宽中通过128k数据点将fid数字化。用每次扫描之间以10s弛豫延迟积累总共32个谱。在傅里叶变换之前，将记录的fid乘以指数函数(lb＝0.3hz)。对所得谱校正相位和基线。

为了计算消炎痛含量，将马来酸的ch质子(大约6.3ppm)和消炎痛的ch质子(例如6.7ppm、6.9ppm或7.0ppm)的共振积分。将马来酸的积分设定为100。根据下列通用公式计算含量：

wst[％]＝以％计的标样的含量

zst＝对信号作出贡献的标样的质子数

mx＝所涉化合物x的摩尔质量

ix＝所涉化合物x的信号积分

mst＝标样的称量质量

zx＝对信号作出贡献的所涉化合物x的质子数

mst＝标样的摩尔质量

ist＝标样的信号积分

mx＝所涉化合物x的称量质量

图1:显示在dmso-d6中的20毫克消炎痛和20毫克马来酸的nmr谱图

3.研究结果

3.1粒度和分布

a组:

pva4-88<45μm:d10＝6.2μm/d50＝27.99μm/d90＝54.76μm

具有该粒度分布的pva4-88的经研磨的pva粉末通过范围直到100微米的粒度与它们的体积百分比的对数坐标图表征。

图2:显示具有d10＝6.2μm/d50＝27.99μm/d90＝54.76μm的粒度分布的pva4-88的体积-粒度曲线图

b组:

pva4-8845-1400μm:d10＝17.25μm/d50＝63.74μm/d90＝169.91μm

图5:显示具有d10＝17.25μm/d50＝63.74μm/d90＝169.91μm的粒度分布的pva4-88的体积-粒度曲线图

3.2可流动性

如果将具有如上特征的pva粉末(a组、b组和c组)互相比较，则存在流动性差异，并且如果将不同的pva粉末与api(活性药物成分)混合，则对可流动性存在附加效应，因此在含和不含api的混合物之间可流动性不同。

图3:显示没有添加任何api的a、b和c组的pva粉末的休止角差异

3.3进料速率的结果

进给性能:

在图4a至图4c)中在添加和不添加api下比较a和b组的pva等级的进料速率。该比较表明无任何api的粉末的可流动性对可流动性和对与api的掺混物的进料速率的一致性也具有决定意义。

图4a:显示无api的a组的pva粉末的进给性能。进给不均匀并表现出不规则性。

图4b:显示含30重量％api的a组的pva粉末的进给性能。进给不均匀并表现出与纯粉末的进给相当的不规则性。

图4c:显示无api的b组的pva粉末的进给性能。进给非常均匀。

图4d:显示含30重量％api的b组的pva粉末的进给性能。进给也非常均匀并与b组的纯粉末的进给相当。

无法得出中值粒度>1400μm的pva(c组)的图，因为这些粒子的加载不可行！

·没有测定进料速率，因为该混合物的粒子太大

·粒子在进料器中微粉化！

·在进料器中发出嘈杂摩擦声并有进料器可能损坏的危险！

·必须中断测量！

3.4含api的挤出混合物的均匀性

表1:挤出产物中的药物分布的均匀性

该表的数据表明，如果使用具有>1400μm的粒度分布的pva粉末(c组)，在挤出产物中无法获得均匀药物分布。在这种情况下好像在将该混合物可进给到挤出机中之前pva粒子和api粒子发生分离。

3.5总结

优化粒度的益处：

·存在和不存在api时在进料器中的更好可流动性

·更均匀

·在分析中的更好结果

·api在聚合物中的均等分布→非晶(amorph)

·合适的粒度分布和相等粒子→改进的压片过程

最佳低温研磨的pva粉末表现出下列粒度分布：

图5:显示具有d10＝17.25μm/d50＝63.74μm/d90＝169.91μm的有利粒度分布的pva4-88的体积-粒度曲线图

具有如上所述特征的优化粒度分布的pva粉末的有利性质:

实验表明了pva的粒度分布与流动性质以及与其剂量到用于热熔体挤出的挤出装置的进料器中的适用性相关的关系。

通过进行的实验发现，由于改进的流动性质、它们的易加载性和与api的良好均匀性等，具有合适粒度和粒度分布的pva粉末可以非常好地用于热熔体挤出赋形剂。

但具有大于该限定范围内的粒子的pva粉末无法在没有进料器中的材料供应的任何不合意结团和堵塞的情况下连续加载到进料器中，并且由于所含api的偏析，api/pva混合物的均匀性成问题。另一方面，低于此处发现的最佳粒度分布的粒度分布也造成可流动性和进料器堵塞的问题。

此外，在水溶液中的粘度*≤40mpa.s的根据本发明的pva粉末表现出在不添加任何加工助剂如附加增塑剂或其它活性成分的情况下本身可(热)熔体挤出的优点(*粘度在20℃下根据din53015作为4.0％水溶液测得)。

但是，在水溶液中的粘度^*≥40mpa.s的pva粉末需要附加增塑剂或需要活性成分作为增塑剂以使该混合物可挤出。