本申请与2016年5月3日提交的印度临时申请201621015342相关，并且将该临时申请以其全文并入本文。
本发明涉及一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，涉及该稳定的片剂包片剂药物组合物的制备方法及其在治疗癌症疾病中的用途。
背景技术：
环磷酰胺是一种抗癌化学疗法药物。此药物被归类为烷化剂。环磷酰胺是一种前药，其在肝脏中转化为减缓癌细胞生长的活性形式。环磷酰胺需要酶促和化学活化以产生活性形式。环磷酰胺可单独使用或与其他药物组合用于治疗各种癌症，如转移性乳腺癌(mbc)、卵巢癌、白血病。当口服给予时，环磷酰胺显示出比通过静脉内途径给予时更优异的功效。
在潜在的活性细胞毒性药物中，卡培他滨是最常用的药剂。卡培他滨已被美国食品和药物管理局批准用于治疗蒽环类和/或紫杉烷耐药的mbc患者。卡培他滨因其较好的治疗和安全性以及较低的副作用而广泛用于不同的组合方案。此外，卡培他滨的组合伙伴对胸苷磷酸化酶(tp)的活化起重要作用，该酶将卡培他滨转化为活性5-fu。
随着引入卡培他滨后经验不断增加，许多临床医生发现由于规律剂量和卡培他滨对胸苷磷酸化酶(dthdpase)的上调所致的抗血管生成，环磷酰胺和卡培他滨的口服给药可能具有更大的治疗mbc的潜力。
特别地，在与dthdpase上调一致的时间段期间观察到肿瘤体积的显著减少。此外，一些临床研究表明，环磷酰胺与卡培他滨的组合功效为多于加和效应到协同效应。
对用于治疗mbc的口服药剂的进一步兴趣已增加，这是因为许多患者由于在家中给药、不需要住院、害怕针头以及降低相关成本的原因，相比于静脉内方案更喜欢口服。
本发明的发明人研究了用于口服给药的药物组合物的开发。然而，由于两种治疗剂之间的不相容性，特别是难以获得稳定的药物组合物；发现总杂质水平急剧增加了。环磷酰胺易于发生水解，并且在水性溶液和光的存在下容易降解。此外环磷酰胺对高温也不稳定。因此，开发包含环磷酰胺和一种或多种其他活性成分的稳定药物组合物是非常困难的。现有技术参考文献wo2015044961和wo2015189807披露了一种双层口服片剂制剂以解决以上问题。
然而，仍然存在和持续需要提供稳定的环磷酰胺和卡培他滨的药物组合物，以允许作为单一片剂方便地给予两种药物并且在较低剂量下以良好的可接受性进行有效治疗。为了克服以上问题，诸位发明人在此提供了一种满足现在需要的新的稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合。
发明目的
本发明的目的是提供一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含(a)包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的核心，和(b)包含卡培他滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的外围包衣。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含(a)包含环磷酰胺片剂的核心，和(b)包含卡培他滨颗粒的外围包衣。
本发明的又另一个目的是提供一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含(a)包含环磷酰胺片剂的核心，和(b)包含卡培他滨颗粒的外围包衣，其中包含环磷酰胺片剂的核心任选地用密封包衣进行包衣。
本发明的又另一个目的是提供一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含(a)包含环磷酰胺片剂的核心，和(b)包含卡培他滨颗粒的外围包衣，其中包含环磷酰胺片剂的核心任选地用密封包衣进行包衣，并且进一步用一种或多种药学上可接受的赋形剂包衣。
本发明的又另一个目的是提供一种用于制备稳定的片剂包片剂药物组合物的方法，该稳定的片剂包片剂药物组合物包含(a)包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的核心，和(b)包含卡培他滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的外围包衣。
技术实现要素：
本发明涉及一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含优选地处于用于口服给药的固体剂型中的环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合，涉及该稳定的片剂包片剂药物组合物的制备方法及其在治疗癌症疾病中的用途。此外，卡培他滨和环磷酰胺的组合是mbc的有效、方便和良好耐受的方案。
具体实施方式
环磷酰胺和卡培他滨是物理上不相容的物质。环磷酰胺在高温、潮湿和光的存在下容易降解。由于环磷酰胺的不稳定性，很难将包含环磷酰胺和卡培他滨的药物组合物开发成单一剂型。
在本发明的一个目的中，该药物组合物包含一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含(a)包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的核心，和(b)包含卡培他滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的外围包衣。
除非另有说明，否则本说明书中的术语旨在具有其在相关领域中的普通含义。
如本文所用的术语“片剂包片剂”是指环磷酰胺的内部核心被卡培他滨的外包衣覆盖，该外包衣被压制到内环磷酰胺核心上。
如本文所用的术语“固定剂量组合”是指以单一剂型组合的两种活性药物成分环磷酰胺和卡培他滨，该单一剂型以固定剂量制造和分配。
如本文所用的术语“环磷酰胺”是指与氮芥化学相关的2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-噁磷-2-氧化物(2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorine2-oxide)。
如本文所用的术语“卡培他滨”是指5'-脱氧-5-氟-n-[(戊氧基)羰基]-胞苷。
如本文所用的术语“核心”是指包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的单位剂型的单个内部隔室。
如本文所用的术语“外围包衣”是指包含卡培他滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的单位剂型的外部隔室，其完全包围环磷酰胺的核心。
如本文所用的术语“稳定的”是指其中活性药物成分(即环磷酰胺和卡培他滨)以每种此类成分的最初指定量的至少90％并且优选至少95％或至少99.5％的量存在的组合物。在某些实施方案中，术语“稳定的”是指当在2℃-8℃，25℃/60％相对湿度(rh)和30℃/75％rh下储存6个月时，其中环磷酰胺相关杂质a、b、c、d、未指明杂质和总杂质各自分别不超过0.06％w/w、0.2％w/w、0.06％w/w、0.3％w/w、0.4％w/w和0.5％w/w并且卡培他滨相关杂质a、b、c、未指明杂质和总杂质各自分别不超过0.4％w/w、0.08％w/w、0.06％w/w、0.03％w/w和0.5％的化合物。在具体实施方案中，环磷酰胺和卡培他滨的杂质定义如下：
在一个目的中，本发明涉及一种新型稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含处于用于口服给药的单一剂型中的环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合，并且用于mbc的有效和良好耐受的方案中。
根据实施方案之一，核心部分包含10-100mg、优选20-80mg、更优选20-60mg的环磷酰胺，并且外围包衣包含50-1800mg、优选100-1500mg、更优选300-800mg的卡培他滨。
在一个优选的实施方案中，环磷酰胺以约30mg存在，并且卡培他滨以约700mg存在。
在另一个优选的实施方案中，环磷酰胺以约20mg存在，并且卡培他滨以约400mg存在。
根据本发明，环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合组合物优选地作为固体制剂使用，例如呈片剂的形式，更优选呈片剂包片剂的形式。
在实施方案之一中，环磷酰胺的核心部分以片剂形式存在，并包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，在其他实施方案之一中，环磷酰胺片剂任选地用密封包衣进行包衣，该密封包衣包含含有一种或多种药学上可接受的赋形剂的包衣溶液。
此外，在实施方案之一中，卡培他滨的外围包衣以包含卡培他滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒形式存在。
在一个优选的实施方案中，稳定的片剂包片剂药物组合物包含：
(a)呈包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的片剂形式的核心；和
(b)呈包含卡培他滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒形式的外围包衣。
在实施方案之一中，呈包含环磷酰胺的片剂形式的核心任选地用充当保护层的密封包衣进行包衣。所述密封包衣是非功能性包衣，并且是本领域技术人员充分已知的。
本发明的稳定组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，以使得能够形成本发明的组合物。药物赋形剂包括但不限于一种或多种稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂和着色剂。固体剂型制剂中每种赋形剂的量可在本领域常规范围内变化。
合适的稀释剂的实例包括但不限于微晶纤维素、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖或糖衍生物、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、甘露醇、粉状纤维素和山梨醇。
合适的粘合剂的实例包括但不限于聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和明胶。
合适的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、微晶纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙和淀粉。
合适的助流剂的实例包括但不限于胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉和滑石。
合适的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
本发明的又另一个目的是提供一种用于制备稳定的片剂包片剂药物组合物的方法，该稳定的片剂包片剂药物组合物包含(a)包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的核心，和(b)包含卡培他滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的外围包衣。
在一个实施方案中，环磷酰胺和卡培他滨的片剂包片剂剂型可通过以下制备：使用合适的压片机，以将环磷酰胺片剂的内部任选密封包衣片剂用卡培他滨颗粒的外围包衣进行包衣的方式，对卡培他滨的颗粒与环磷酰胺片剂连同一种或多种药学上可接受的赋形剂进行压制。
本文所述的药物组合物可通过本领域技术人员熟知的常规技术制备，诸如湿法制粒、干法制粒和直接压制等。
更优选地，在本发明中，通过共混赋形剂进行直接压制来制备包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的核心部分，同时通过如下所述的湿法制粒来制备包含环磷酰胺颗粒的外围包衣。
在实施方案之一中，通过直接压制来制备包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的核心部分，包括以下步骤：
(a)在合适的混合器中将该环磷酰胺与一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂和一种或多种崩解剂混合；
(b)通过与合适的筛选润滑剂共混，润滑步骤(a)中获得的混合物；
(c)将步骤(b)中获得的润滑混合物压制成片剂；并且
(d)任选地对以上压制片剂进行包衣以制备作为环磷酰胺片剂的内核心部分。
在一个优选的实施方案中，内核心片剂包含d90粒度小于100微米的环磷酰胺。
在实施方案之一中，核心部分包含环磷酰胺片剂，这些环磷酰胺片剂含有作为优选稀释剂的乳糖和微晶纤维素、作为优选崩解剂的淀粉乙醇酸钠、作为优选粘合剂的阿拉伯胶以及作为优选润滑剂的硬脂酸镁。
在其他实施方案之一中，环磷酰胺片剂任选地用密封包衣进行包衣，其中包衣溶液包含聚合物、增塑剂、成膜剂、遮光剂、着色剂和其他赋形剂的混合物。在净化水或任何合适的有机溶剂中配制包衣溶液，该有机溶剂可选自乙醇、异丙醇和二氯甲烷。有机溶剂是挥发性组分，其不保留在最终组合物中。
在优选的实施方案中，在异丙醇和二氯甲烷中制备包衣溶液，该包衣溶液包含作为成膜剂的羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、作为助流剂的滑石、作为遮光剂的二氧化钛、作为增塑剂的聚乙二醇、作为着色剂的氧化铁红和氧化铁黄。
在其他实施方案之一中，通过湿法制粒方法来制备包含卡培他滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的外围包衣，包括以下步骤：
(a)通过适当的筛网筛选卡培他滨、一种或多种稀释剂、崩解剂的一部分，并在合适的混合器中混合；
(b)将粘合剂溶解在溶剂中以产生制粒液体；
(c)使用步骤(b)的制粒液体将步骤(a)中获得的干燥混合物制粒；
(d)干燥步骤(c)中获得的湿颗粒，并任选地筛选干燥颗粒；
(e)将步骤(d)中获得的这些干燥颗粒与崩解剂的剩余部分和筛选的助流剂共混；并且
(f)用筛选的润滑剂润滑步骤(e)中获得的共混颗粒，以制备该外围包衣。
在某些实施方案中，卡培他滨颗粒的外围包衣包含作为优选稀释剂的乳糖和微晶纤维素、作为优选崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、作为优选粘合剂的羟丙基甲基纤维素、作为优选助流剂的胶态二氧化硅以及用作优选润滑剂的硬脂酸镁。
在湿法制粒方法中，制粒液体是溶剂，诸如净化水、乙醇、异丙醇、丙酮或其混合物，制粒液体优选是用作溶剂的净化水。
在实施方案之一中，通过在合适的压片机中压制环磷酰胺片剂的内核心和卡培他滨颗粒的外围包衣来制备最终的片剂包片剂组合物。在另一个实施方案之一中，将片剂包片剂进一步用包衣溶液包衣。包衣溶液的细节在上文中描述。
在优选的实施方案中，稳定的片剂包片剂药物组合物包含环磷酰胺和卡培他滨，其中将环磷酰胺的内片剂与卡培他滨颗粒一起进料到片剂包片剂压片机中，并再次操作压片机，使得最终的药物组合物具有在卡培他滨颗粒内的环磷酰胺片剂。
环磷酰胺密封包衣片剂和卡培他滨颗粒可任选地使用部分填充方法和胶囊包片剂的技术填充到合适的胶囊壳中。
包含环磷酰胺和卡培他滨的本发明的稳定性研究在2℃-8℃、25℃/60％相对湿度(rh)和30℃/75％rh的各种稳定性条件下进行了6个月的时间并且发现其是稳定的。
此外，本发明提供了一种包含稳定的片剂包片剂药物组合物的药物组合物，该片剂包片剂药物组合物包含环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合以及其一种或多种药学上可接受的赋形剂，它们具有更大的治疗mbc的潜力。
此外，本发明通过组合给予卡培他滨和环磷酰胺而不是单独使用来提供更好的治疗功效。
实例
本发明仅通过举例来进行描述。应认识到，落入权利要求的范围和精神内的修改，对于本领域技术人员而言基于本文的披露内容是显而易见的，也被认为包括在本发明的范围内。本发明的范围决不受所披露实例的限制。
参考实例1
制造方法：
环磷酰胺片剂的制备：
1.在合适的混合器中将环磷酰胺与稀释剂、粘合剂和崩解剂混合。
2.通过与合适的筛选润滑剂共混，润滑步骤(1)中获得的混合物。
3.将步骤(b)中获得的润滑混合物压制成片剂。
4.对以上压制片剂进行包衣以制备作为环磷酰胺片剂的内核心部分。
卡培他滨颗粒的制备：
5.通过适当的筛网筛选卡培他滨、一种或多种稀释剂、崩解剂中的一部分，并在合适的混合器中混合。
6.将粘合剂溶解在溶剂中以产生制粒液体。
7.使用步骤(6)的制粒液体将步骤(5)中获得的干燥混合物制粒。
8.干燥步骤(7)中获得的湿颗粒，并任选地筛选干燥颗粒。
9.将步骤(8)中获得的干燥颗粒与崩解剂的剩余部分和筛选的助流剂共混。
10.用筛选的润滑剂润滑步骤(9)中获得的共混颗粒，以制备卡培他滨颗粒的外围包衣。
片剂包片剂压制和片剂包片剂的膜包衣
11.使用旋转式压片机压制步骤4的环磷酰胺片剂和步骤10的卡培他滨颗粒。
12.用包衣溶液对步骤(11)中获得的片剂进行包衣。
13.使用包装机将膜包衣片剂包装在合适的包装中。
实例1
制造方法：
环磷酰胺片剂的制备
1.在合适的混合器中混合环磷酰胺、微晶纤维素、乳糖一水合物、淀粉乙醇酸钠和阿拉伯胶。
2.通过与硬脂酸镁共混，润滑步骤(1)中获得的混合物。
3.将步骤(b)中获得的润滑混合物压制成片剂；
4.使用在净化水中的opadry对以上压制片剂进行包衣以制备作为环磷酰胺片剂的内核心部分。
卡培他滨颗粒的制备：
5.通过适当的筛网筛选卡培他滨、微晶纤维素、无水乳糖和交联羧甲基纤维素钠，并在合适的混合器中混合。
6.将羟丙基甲基纤维素溶解在溶剂中以产生制粒液体。
7.使用步骤(6)的制粒液体将步骤(5)中获得的干燥混合物制粒。
8.干燥步骤(7)中获得的湿颗粒，并任选地筛选干燥颗粒。
9.将步骤(8)中获得的干燥颗粒与交联羧甲基纤维素钠的剩余部分和胶态二氧化硅共混。
10.用硬脂酸镁润滑步骤(9)中获得的共混颗粒，以制备卡培他滨颗粒的外围包衣。
片剂包片剂压制和片剂包片剂的膜包衣
11.使用旋转式压片机压制步骤4的环磷酰胺片剂和步骤10的卡培他滨颗粒。
12.用净化水中的opadry对步骤(11)中获得的片剂进行包衣。
13.使用包装机将膜包衣片剂包装在合适的包装中。
体外溶出特征和稳定性研究
使用旋转速度为100rpm的篮式装置，使按照本发明制备的环磷酰胺和卡培他滨的片剂包片剂固定剂量组合在37℃±0.5℃下在900mlph6.8的磷酸盐缓冲液中进行溶出研究。
表1提供了根据实例1制备的片剂的溶出特征
以上溶出研究数据符合即释型固体口服剂型的溶出测试要求。
稳定性研究
(i)杂质特征
在2℃-8℃的温度范围、或温度25℃(60％rh)或在30℃(75％rh)下进行的环磷酰胺和卡培他滨杂质的研究在至少6个月时是适合的。获得的杂质特征结果如下：
nd：未检出，bql：低于定量限。
实例1的药物组合物的杂质特征满足如上所披露的环磷酰胺和卡培他滨的个别和总杂质的验收标准。
(ii)测定：
从以上数据可明显看出，当在2℃-8℃的温度范围、25℃(60％rh)和30℃(75％rh)下储存长达6个月时，环磷酰胺和卡培他滨的测定分别在90％-110％和92.5％-107.5％的可接受限值内。