用于作为纳米粒递送tRNA的组合物及其使用方法与流程
背景
1.技术领域
本公开内容一般地涉及遗传性疾病和病症以及药物制剂的领域。更具体地，其涉及作为纳米粒组合物递送trna的方法。
2.
背景技术：
体内蛋白质合成由遗传密码指导，所述遗传密码包括61个编码不同氨基酸的三碱基对密码子和3个终止蛋白质合成的三碱基对密码子。当编码蛋白质的核酸序列突变为含有终止密码子而不是下一个氨基酸的密码子时，所得蛋白质过早终止并且通常无功能性。这样的称为无义突变的突变导致许多不同的遗传病，包括许多囊性纤维化病例。
一种潜在的治疗选择是用允许产生完整蛋白质的trna处理这些无义突变。遗憾的是，开发可施用于患者的trna和trna组合物的努力仅取得有限成功。因此，用于将trna递送至患者的新的组合物和方法具有临床重要性。
技术实现要素：
在一些方面，本公开内容提供了可用于将trna或trna衍生物递送至细胞的组合物。在一些实施方案中，该组合物包含：
(a)trna；
(b)氨基脂质递送化合物；
其中氨基脂质递送化合物形成纳米粒。在一些实施方案中，氨基脂质递送化合物是包含亲脂性基团和在生理ph下带正电荷的基团的树枝状聚合物(dendrimer)，例如下式的树枝状聚合物或其可药用盐：
核心-(重复单元)n-封端基团(i)
其中通过从核心中去除一个或更多个氢原子并且用重复单元替代来使核心与重复单元连接，并且其中：
核心具有下式：
其中：
x1是氨基或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、杂环烷基(c≤12)、杂芳基(c≤12)、或其经取代形式；
r1是氨基、羟基、或巯基，或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)或这两种基团中任一种的经取代形式；并且
a是1、2、3、4、5或6；或者
核心具有下式：
其中：
x2是n(r5)y；
r5是氢、烷基(c≤18)或经取代的烷基(c≤18)；并且
y是0、1或2，前提是y和z之和是3；
r2是氨基、羟基、或巯基，或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)或这两种基团中任一种的经取代形式；
b是1、2、3、4、5或6；并且
z是1、2、3；前提是z和y之和是3；或者核心具有下式：
其中：
x3是-nr6-，其中r6是氢、烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)、-o-，或者烷氨二基(c≤8)、烷氧二基(c≤8)、芳二基(c≤8)、杂芳二基(c≤8)、杂环烷二基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；
r3和r4各自独立地是氨基、羟基、或巯基，或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)或这两种基团中任一种的经取代形式；或者下式的基团：-(ch2ch2n)e(rc)rd；
其中：
e是1、2或3；
rc和rd各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
c和d各自独立地是1、2、3、4、5或6；或者
核心是烷基胺(c≤18)、二烷基胺(c≤36)、杂环烷烃(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
其中重复单元包含可降解二酰基和接头；
可降解二酰基具有下式：
其中：
a1和a2各自独立地是-o-、-s-或-nra-，其中：
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
y3是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；或者下式的基团：
其中：
x3和x4是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
y5是共价键、烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r9是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；
接头基团具有下式：
其中：
y1是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
其中当重复单元包含接头基团时，则接头基团在该接头基团的氮原子和硫原子二者上与可降解二酰基连接，其中重复单元中的第一个基团是可降解二酰基，其中对于每个接头基团，下一个基团包含与接头基团的氮原子连接的两个可降解二酰基；并且其中n是重复单元中存在的接头基团的数目；并且
封端基团(terminatinggroup)具有下式：
其中：
y4是烷二基(c≤18)、烯二基(c≤18)或这两种基团中任一种的经取代形式；
r10是氢、羧基、羟基，或者
芳基(c≤12)、烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、n-杂环烷基(c≤12)、-c(o)n(r11)-烷二基(c≤6)-杂环烷基(c≤12)、-c(o)-烷基氨基(c≤12)、-c(o)-二烷基氨基(c≤12)、-c(o)-n-杂环烷基(c≤12)，其中：
r11是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
其中该链中最后的可降解二酰基与封端基团连接；
n是0、1、2、3、4、5或6。
氨基脂质递送化合物可以是下式的树枝状聚合物或其可药用盐：
核心具有下式：
其中：
x1是氨基或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、杂环烷基(c≤12)、杂芳基(c≤12)、或其经取代形式；
r1是氨基、羟基、或巯基，或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)或这两种基团中任一种的经取代形式；并且
a是1、2、3、4、5或6；并且
其中重复单元包含可降解二酰基和接头；
可降解二酰基具有下式：
其中：
a1和a2各自独立地是-o-或-nra-，其中：
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
y3是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；或者下式的基团：
其中：
x3和x4是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
y5是共价键、烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r9是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；
接头基团具有下式：
其中：
y1是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
其中当重复单元包含接头基团时，则接头基团在该接头基团的氮原子和硫原子二者上与可降解二酰基连接，其中重复单元中的第一个基团是可降解二酰基，其中对于每个接头基团，下一个基团包含与接头基团的氮原子连接的两个可降解二酰基；并且其中n是重复单元中存在的接头基团的数目；并且
封端基团，其中封端基团具有下式：
其中：
y4是烷二基(c≤18)、烯二基(c≤18)或这两种基团中任一种的经取代形式；
r10是氢、羧基、羟基，或者
芳基(c≤12)、烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、n-杂环烷基(c≤12)、-c(o)n(r11)-烷二基(c≤6)-杂环烷基(c≤12)、-c(o)-烷基氨基(c≤12)、-c(o)-二烷基氨基(c≤12)、-c(o)-n-杂环烷基(c≤12)，其中：
r11是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
其中该链中最后的可降解二酰基与封端基团连接；
n是0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，氨基脂质递送化合物是下式的化合物或其可药用盐：
核心-(重复单元)n-封端基团(i)
其中通过从核心中去除一个或更多个氢原子并且用重复单元替代来使核心与重复单元连接，并且其中：
核心具有下式：
其中：
x2是n(r5)y；
r5是氢或烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤18)；并且
y是0、1或2，前提是y和z之和是3；
r2是氨基、羟基、或巯基，或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)或这两种基团中任一种的经取代形式；
b是1、2、3、4、5或6；并且
z是1、2、3；前提是z和y之和是3；
其中重复单元包含可降解二酰基和接头；
可降解二酰基具有下式：
其中：
a1和a2各自独立地是-o-或-nra-，其中：
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
y3是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；或者下式的基团：
其中：
x3和x4是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
y5是共价键、烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r9是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；
接头基团具有下式：
其中：
y1是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
其中当重复单元包含接头基团时，则接头基团在该接头基团的氮原子和硫原子二者上与可降解二酰基连接，其中重复单元中的第一个基团是可降解二酰基，其中对于每个接头基团，下一个基团包含与接头基团的氮原子连接的两个可降解二酰基；并且其中n是重复单元中存在的接头基团的数目；以及
封端基团，其中封端基团具有下式：
其中：
y4是烷二基(c≤18)、烯二基(c≤18)或这两种基团中任一种的经取代形式；
r10是氢、羧基、羟基，或者
芳基(c≤12)、烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、n-杂环烷基(c≤12)、-c(o)n(r11)-烷二基(c≤6)-杂环烷基(c≤12)、-c(o)-烷基氨基(c≤12)、-c(o)-二烷基氨基(c≤12)、-c(o)-n-杂环烷基(c≤12)，其中：
其中该链中最后的可降解二酰基与封端基团连接；
n是0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，氨基脂质递送化合物是下式的化合物或其可药用盐：
核心-(重复单元)n-封端基团(i)
其中通过从核心中去除一个或更多个氢原子并且用重复单元替代来使核心与重复单元连接，并且其中：
核心具有下式：
其中：
x3是-nr6-，其中r6是氢、烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)、-o-，或者烷氨二基(c≤8)、烷氧二基(c≤8)、芳二基(c≤8)、杂芳二基(c≤8)、杂环烷二基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；
r3和r4各自独立地是氨基、羟基、或巯基，或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)或这两种基团中任一种的经取代形式；或者下式的基团：-(ch2ch2n)e(rc)rd；
其中：
e是1、2或3；
rc和rd各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
c和d各自独立地是1、2、3、4、5或6；并且
其中重复单元包含可降解二酰基和接头；
可降解二酰基具有下式：
其中：
a1和a2各自独立地是-o-或-nra-，其中：
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
y3是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；或者下式的基团：
其中：
x3和x4是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
y5是共价键、烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r9是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；
接头基团具有下式：
其中：
y1是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
其中当重复单元包含接头基团时，则接头基团在该接头基团的氮原子和硫原子二者上与可降解二酰基连接，其中重复单元中的第一个基团是可降解二酰基，其中对于每个接头基团，下一个基团包含与接头基团的氮原子连接的两个可降解二酰基；并且其中n是重复单元中存在的接头基团的数目；以及
封端基团，其中封端基团具有下式：
其中：
y4是烷二基(c≤18)、烯二基(c≤18)或这两种基团中任一种的经取代形式；
r10是氢、羧基、羟基，或者
芳基(c≤12)、烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、n-杂环烷基(c≤12)、-c(o)n(r11)-烷二基(c≤6)-杂环烷基(c≤12)、-c(o)-烷基氨基(c≤12)、-c(o)-二烷基氨基(c≤12)、-c(o)-n-杂环烷基(c≤12)，其中：
r11是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
其中该链中最后的可降解二酰基与封端基团连接；
n是0、1、2、3、4、5或6。
y4可以是烷二基(c≤18)或者其中该烷二基(c≤18)上的一个或更多个氢原子已经被-oh、-f、-cl、-br、-i、-sh、-och3、-och2ch3、-sch3或-oc(o)ch3替代的烷二基(c≤18)。
在另一些实施方案中，氨基脂质递送化合物是包含以下的氨基脂质：阴离子羧酸根、磺酸根或磷酸根基团，季氨基，在生理ph下带正电荷的氨基、以及亲脂性基团。在一些实施方案中，氨基脂质递送化合物进一步限定为以下或其可药用盐：
其中：
x1是-s(o)2o-、-op(o)oreo-、-(chrf)zc(o)o-或-nrgrhri+，其中：
re、rg、rh和ri各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
rf是氢、氨基、羟基，或者烷基(c≤12)、芳基(c≤12)、芳烷基(c≤12)、杂芳基(c≤12)、酰基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、酰氧基(c≤12)、酰氨基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、烷氧基(c≤12)或后十种基团中任一种的经取代形式；并且
z是1、2、3或4；
y1是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、-烷二基(c≤8)-杂环烷二基(c≤12)、-烷二基(c≤8)-杂环烷二基(c≤12)-烷二基(c≤8)、-烷二基(c≤8)-杂芳二基(c≤12)、-烷二基(c≤8)-杂芳二基(c≤12)-烷二基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；
z1是-n+r3r4-或-op(o)o-o-
a是-nra-、-s-或-o-；其中：
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)，或者ra与r3或r4合在一起并且是烷二基(c≤8)、烯二基(c≤8)、烷氧二基(c≤8)、烷氨二基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和r2各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤6)、经取代的烷二基(c≤6)或下式的基团：
其中：
z5和z6各自独立地是烷二基(c≤6)或经取代的烷二基(c≤6)；
x2和x3各自独立地是-o-、-s-或-nrm-；
其中：
rm是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
a是0、1、2、3、4、5或6；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和r2各自独立地是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤6)、经取代的烷二基(c≤6)或下式的基团：
其中：
z7和z8各自独立地是烷二基(c≤6)或经取代的烷二基(c≤6)；
x4和x5各自独立地是-o-、-s-或-nrn-；其中：
rn是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
b是0、1、2、3、4、5或6；
a”是-chrk-、-s-、-c(o)o-或-c(o)nr1-；
r1是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4；
r1是下式的基团：
其中：
y2是芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)、烷氧二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
r9、r10和r11各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z4a”r12；其中：
z4是烷二基(c≤6)、经取代的烷二基(c≤6)或下式的基团：
其中：
z9和z10各自独立地是烷二基(c≤6)或经取代的烷二基(c≤6)；
x6和x7各自独立地是-o-、-s-或-nro-；其中：
ro是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
c是0、1、2、3、4、5或6；
a”’是-chrk-、-s-、-c(o)o-或-c(o)nr1-；
r1是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x和y是0、1、2、3或4；
r3和r4各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)，或者r3或r4与ra合在一起并且是烷二基(c≤8)、烯二基(c≤8)、烷氧二基(c≤8)、烷氨二基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
前提是如果x1带正电荷的话，则z1带负电荷，并且如果x1带负电荷的话，则z1带正电荷。
在另一些实施方案中，氨基脂质递送化合物是包含以下的氨基脂质：阴离子磺酸根基团和季氨基、亲脂性基团和在生理ph下质子化的氨基。在一些实施方案中，氨基脂质递送化合物是下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
y1是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、-烷二基(c≤8)-杂环烷二基(c≤12)、-烷二基(c≤8)-杂环烷二基(c≤12)-烷二基(c≤8)、-烷二基(c≤8)-杂芳二基(c≤12)、-烷二基(c≤8)-杂芳二基(c≤12)-烷二基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；
a是-nra-、-s-或-o-；其中：
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)，或者ra与r3或r4合在一起并且是烷二基(c≤8)、烯二基(c≤8)、烷氧二基(c≤8)、烷氨二基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和r2各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和r2各自独立地是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nr1-；
r1是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4；
r1是下式的基团：
其中：
y2是芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)、烷氧二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
r9、r10和r11各自独立地选自氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z4a”’r12；其中：
z4是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”’是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nr1-；
r1是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x和y是1、2、3或4；
r3和r4各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)，或者r3或r4与ra合在一起并且是烷二基(c≤8)、烯二基(c≤8)、烷氧二基(c≤8)、烷氨二基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
或者作为替代地，下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
a是-o-或-nr2-，其中：
r2是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和x1各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7、-(ch2)sc(o)(nra)r7；其中：
s是1、2、3或4；
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和x1各自独立地是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8、-(ch2)tc(o)(nrb)r8；其中：
t是1、2、3或4；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4；
r1是下式的基团：
其中：
y是芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
r9、r10和r11各自独立地选自氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-(ch2)uch(oh)r12、-(ch2)uc(o)or12、-(ch2)uc(o)(nrc)r12；其中：
u是1、2、3或4；
rc是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
r3和r4各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数。
氨基脂质递送化合物可以是下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和r2各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和r2各自独立地是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nr1-；
r1是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4；
ra、r3和r4各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；或者作为替代地，下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和x1各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7、-(ch2)sc(o)(nra)r7；其中：
s是1、2、3或4；
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和x1各自独立地是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8、-(ch2)tc(o)(nrb)r8；其中：
t是1、2、3或4；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4；
r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数。
在一个实施方案中，氨基脂质递送化合物是下式的化合物或其可药用盐或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
y是芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
r9、r10和r11各自独立地选自氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-(ch2)uch(oh)r12、-(ch2)uc(o)or12、-(ch2)uc(o)(nrc)r12；其中：
u是1、2、3或4；
rc是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数。
在另一些实施方案中，氨基脂质递送化合物包含磺酰胺基团、季铵基、在生理ph下质子化的氨基、以及亲脂性基团。在一些实施方案中，氨基脂质递送化合物是下式的化合物或其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r7和r8各自独立地是氢、烷基(c≤6)、经取代的烷基(c≤6)或下式的基团：
其中：
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤24)、酰氧基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式；
q是1、2或3；并且
r是0、1、2、3或4；
r2、r3、r4、r5和r6各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
m和n各自独立地是1、2、3、4或5。
氨基脂质递送化合物可以是下式的化合物或其可药用盐：
其中：
r1、r2和r3各自独立地是氢、烷基(c≤6)、经取代的烷基(c≤6)或下式的基团：
其中：
r7和r8各自独立地是氢、烷基(c≤6)、经取代的烷基(c≤6)或下式的基团：
其中：
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤24)、酰氧基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式；
q是1、2或3；并且
r是0、1、2、3或4；
r4、r5和r6各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
m和n各自独立地是1、2、3、4或5。
在另一些实施方案中，氨基脂质包含聚酯基团、硫醚基团和在生理ph下质子化的胺基团。在一些实施方案中，氨基脂质包含下式的聚酯基团或其可药用盐：
其中：
x1是烷基(c≤18)或经取代的烷基(c≤18)；
x2是氢、烷基(c≤18)或经取代的烷基(c≤18)；
r1是-a-z；
其中：
a是烷二基(c≤18)或经取代的烷二基(c≤18)；
z是-nr3r4；
其中：
r3和r4各自独立地选自氢、烷基(c≤18)、经取代的烷基(c≤18)；或者r3和r4合在一起并且是烷二基(c≤18)或经取代的烷二基(c≤18)；
r2是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)、经取代的烷基(c≤24)或经取代的烯基(c≤24)；
x和y各自独立地是0、1、2、3、4或5；
m和n各自独立地是0至250的整数，前提是m和n中的至少一个大于1；并且
由m和n限定的重复单元在整个聚合物中随机分布。
在一些实施方案中，a是-ch2ch2-。z可以是-nr3r4；其中：r3和r4各自独立地是烷基(c≤18)或经取代的烷基(c≤18)。在一些实施方案中，r3是烷基(c≤18)，例如甲基、乙基、丙基或丁基。类似地，r4可以是烷基(c≤18)，例如甲基、乙基、丙基或丁基。在另一些实施方案中，z是-nr3r4；其中：r3和r4合在一起并且是烷二基(c≤18)或经取代的烷二基(c≤18)，例如-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在一些实施方案中，x1是烷基(c≤18)或经取代的烷基(c≤18)。x1可以是烷基(c≤61或经取代的烷基(c≤6)，例如x1是甲基。在一些实施方案中，x2是氢。在一些实施方案中，r2是烷基(c≤24)，例如丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。
在一个实施方案中，x是1。在一个实施方案中，y是1。在一些实施方案中，m是1至100的整数。此外，m可以是1至50的整数。在一个实施方案中，m是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方案中，n是1至100的整数。此外，n可以是1至50的整数。在一个实施方案中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方案中，聚合物的m重复单元与n重复单元的摩尔比为约10∶1至约1∶10。m重复单元与n重复单元的摩尔比可以是约5∶1至约1∶5，例如3∶1、1∶1或1∶3。
在一些实施方案中，如通过凝胶渗透色谱测量的，聚合物的平均分子量为约1,000至约100,000，例如约2,000至约10,000。
在一些实施方案中，所述化合物进一步限定为以下或其可药用盐：
其中：
r1、r2和r3各自独立地是氢、烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；
r4是氢、卤素、羟基、烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；
r5是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式；
r6是y1-r7；
其中：
y1是烷二基(c≤8)、经取代的烷二基(c≤8)、-(ch2)rc(o)-或-(ch2)rc(o)nra(ch2)s-；
其中：
r和s各自独立地是1、2或3；并且
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
r7是氨基或者杂芳基(c≤12)、杂环烷基(c≤12)、烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、芳基烷基氨基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
a、b、m、d、e和n各自独立地是1、2、3或4；
c和f各自独立地是1至10；并且
x和y各自独立地是0至250的整数；前提是x和y中的至少一个大于1。
在一些实施方案中，a是1或2。在一个实例中，a可以是1。在一些实施方案中，b是1或2。在一个实例中，b可以是1。在一些实施方案中，m是1或2。在一个实例中，m可以是1。在一些实施方案中，d是1或2。在一个实例中，d可以是1。在一些实施方案中，e是1或2。在一个实例中，e可以是1。在一些实施方案中，n是1或2。在一个实例中，n可以是1。在一些实施方案中，c是5至9，例如6或8。在一些实施方案中，f是5至9，例如6或8。
在一些实施方案中，r1是氢。r2可以是烷基(c≤8)，例如乙基。在一些实施方案中，r3是烷基(c≤8)，例如乙基。在一些实施方案中，r4是羟基。在另一些实施方案中，r4是卤素。在一些实施方案中，r5是烷基(c≤24)或经取代的烷基(c≤24)。r5可以是烷基(c≤24)，例如己基、癸基或十二烷基。
在一些实施方案中，r6是y1-r7；
其中：
y1是烷二基(c≤8)或经取代的烷二基(c≤8)；并且
r7是氨基或者杂芳基(c≤12)、杂环烷基(c≤12)、烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、芳基烷基氨基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式。
y1可以是-ch2ch2-。在一些实施方案中，r7是氨基。在另一些实施方案中，r7是烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、芳基烷基氨基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式。r7可以是-nh2、-nhch2ch2ch2ch3-、-n(ch3)2或-n(ch2ch3)2。
在另一些实施方案中，r6是y1-r7；
其中：
y1是-(ch2)rc(o)-或-(ch2)rc(o)nra(ch2)s-；
其中：
r和s各自独立地是1、2、3或4；并且
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r7是氨基或者杂芳基(c≤12)、杂环烷基(c≤12)、烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、芳基烷基氨基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式。
在一些实施方案中，r是2或3。在一个实例中，r可以是3。在一些实施方案中，s是2或3。在一个实例中，s可以是3。在一些实施方案中，ra是氢。在一些实施方案中，r7是杂芳基(c≤12)或经取代的杂芳基(c≤12)，例如吡啶基或咪唑基。在另一些实施方案中，r7是杂环烷基(c≤12)或经取代的杂环烷基(c≤12)，例如吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-n-甲基哌嗪基、4-n-(2-羟基乙基)哌嗪基或4-n-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪基。在另一些实施方案中，r7是二烷基氨基(c≤12)或经取代的二烷基氨基(c≤12)，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、二(2-羟基乙基)氨基。在另一些实施方案中，r7是芳基烷基氨基(c≤12)或经取代的芳基烷基氨基(c≤12)，例如(n-甲基，n-苯基)氨基。
在另一些实施方案中，树枝状聚合物具有下式或其可药用盐：
核心-(重复单元)n-封端基团(i)
其中通过从核心中去除一个或更多个氢原子并且用重复单元替代来使核心与重复单元连接，并且其中：
核心是烷基胺(c≤18)、二烷基胺(c≤36)、杂环烷烃(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
其中重复单元包含可降解二酰基和接头；
可降解二酰基具有下式：
其中：
a1和a2各自独立地是-o-或-nra-，其中：
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
y3是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；或者下式的基团：
其中：
x3和x4是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
y5是共价键、烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r9是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；
接头基团具有下式：
其中：
y1是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
其中当重复单元包含接头基团时，则接头基团在该接头基团的氮原子和硫原子二者上与可降解二酰基连接，其中重复单元中的第一个基团是可降解二酰基，其中对于每个接头基团，下一个基团包含与接头基团的氮原子连接的两个可降解二酰基；并且其中n是重复单元中存在的接头基团的数目；以及
封端基团，其中封端基团具有下式：
其中：
y4是烷二基(c≤18)、烯二基(c≤18)或这两种基团中任一种的经取代形式；
r10是氢、羧基、羟基，或者
芳基(c≤12)、烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、n-杂环烷基(c≤12)、-c(o)n(r11)-烷二基(c≤6)-杂环烷基(c≤12)、-c(o)-烷基氨基(c≤12)、-c(o)-二烷基氨基(c≤12)、-c(o)-n-杂环烷基(c≤12)，其中：
r11是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
其中该链中最后的可降解二酰基与封端基团连接；
n是0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，封端基团进一步由下式限定：
其中：
y4是烷二基(c≤18)、烯二基(c≤18)或这两种基团中任一种的经取代形式；并且
r10是氢。
在另一些实施方案中，封端基团进一步由下式限定：
其中：
y4是烷二基(c≤18)；并且
r10是氢。
在一些实施方案中，y4是烷二基(c4-18)。在另一些实施方案中，封端基团进一步由下式限定：
其中：
y4是烷二基(c≤18)、烯二基(c≤18)或这两种基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、n-杂环烷基(c≤12)。
在另一些实施方案中，封端基团进一步由下式限定：
其中：
y4是烷二基(c≤18)、烯二基(c≤18)或这两种基团中任一种的经取代形式；并且
r10是羟基。
在一些实施方案中，核心进一步由下式限定：
其中：
x1是烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)、杂环烷基(c≤12)、杂芳基(c≤12)、或其经取代形式；
r1是氨基、羟基、或巯基，或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)或这两种基团中任一种的经取代形式；并且
a是1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，x1是烷基氨基(c≤12)或经取代的烷基氨基(c≤12)，例如乙基氨基。在另一些实施方案中，x1是二烷基氨基(c≤12)或经取代的二烷基氨基(c≤12)，例如二甲基氨基。在另一些实施方案中，x1是杂环烷基(c≤12)或经取代的杂环烷基(c≤12)，例如4-哌啶基、n-哌啶基、n-吗啉基、n-吡咯烷基、2-吡咯烷基、n-哌嗪基或n-4-甲基哌二嗪基(n-4-methylpiperadizinyl)。在另一些实施方案中，x1是杂芳基(c≤12)或经取代的杂芳基(c≤12)，例如2-吡啶基或n-咪唑基。
r1可以是羟基或可以是氨基。在另一些实施方案中，r1是烷基氨基(c≤12)或经取代的烷基氨基(c≤12)。在一些实施方案中，r1是烷基氨基(c≤12)，例如甲基氨基或乙基氨基。在一些实施方案中，a是1、2、3或4。具体地，a可以是2或3。在一些实施方案中，a是2。在另一些实施方案中，a是3。在一些实施方案中，核心进一步限定为下式的化合物：
在另一些实施方案中，核心进一步由下式限定：
其中：
x2是n(r5)y；
r5是氢或烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤18)；并且
y是0、1或2，前提是y和z之和是3；
r2是氨基、羟基、或巯基，或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)或这两种基团中任一种的经取代形式；
b是1、2、3、4、5或6；并且
z是1、2、3；前提是z和y之和是3。
在一些实施方案中，x2是n。在另一些实施方案中，x2是nr5，其中r5是氢或烷基(c≤8)。在一些实施方案中，r5是氢。在另一些实施方案中，r5是甲基。在一些实施方案中，z是3。在另一些实施方案中，z是2。
r2可以是羟基或可以是氨基。在另一些实施方案中，r2是烷基氨基(c≤12)或经取代的烷基氨基(c≤12)。r2可以是烷基氨基(c≤12)，例如甲基氨基。在另一些实施方案中，r2是二烷基氨基(c≤12)或经取代的二烷基氨基(c≤12)。r2可以是二烷基氨基(c≤12)，例如二甲基氨基。在一些实施方案中，b是1、2、3或4。例如，b可以是2或3。在一些实施方案中，b是2。在另一些实施方案中，b是3。在另一些实施方案中，核心进一步限定为：
在另一些实施方案中，核心进一步限定为：
其中：
x3是-nr6-，其中r6是氢、烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)、-o-，或者烷氨二基(c≤8)、烷氧二基(c≤8)、芳二基(c≤8)、杂芳二基(c≤8)、杂环烷二基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；
r3和r4各自独立地是氨基、羟基、或巯基，或者烷基氨基(c≤12)、二烷基氨基(c≤12)或这两种基团中任一种的经取代形式；或者下式的基团：-(ch2ch2n)e(rc)rd；
其中：
e是1、2或3；
rc和rd各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；
c和d各自独立地是1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，x3是-o-。在另一些实施方案中，x3是-nr6-，其中r6是氢、烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)，例如-nh-或-nch3-。在另一些实施方案中，x3是烷氨二基(c≤8)或经取代的烷氨二基(c≤8)，例如-nhch2ch2nh-或-nhch2ch2nhch2ch2nh-。在另一些实施方案中，x3是烷氧二基(c≤8)或经取代的烷氧二基(c≤8)，例如-och2ch2o-。在另一些实施方案中，x3是芳二基(c≤8)或经取代的芳二基(c≤8)，例如苯二基。在另一些实施方案中，x3是杂环烷二基(c≤8)或经取代的杂环烷二基(c≤8)，例如n，n’-哌嗪二基。
在一些实施方案中，r3是氨基。r3可以是羟基。r3可以是烷基氨基(c≤12)或经取代的烷基氨基(c≤12)。在一些实施方案中，r3是烷基氨基(c≤12)，例如甲基氨基。r3可以是二烷基氨基(c≤12)或经取代的二烷基氨基(c≤12)。在一些实施方案中，r3是二烷基氨基(c≤12)，例如二甲基氨基。r4可以是氨基。r4可以是羟基。r4可以是烷基氨基(c≤12)或经取代的烷基氨基(c≤12)。在一些实施方案中，r4是烷基氨基(c≤12)，例如甲基氨基。r4可以是二烷基氨基(c≤12)或经取代的二烷基氨基(c≤12)。在一些实施方案中，r4是二烷基氨基(c≤12)，例如二甲基氨基。在一些实施方案中，r4是-(ch2ch2n)e(rc)rd：
其中：
e是1、2或3；
rc和rd各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。
在一些实施方案中，e是1或2。在一个实例中，e可以是1。在一些实施方案中，rc是氢。在一些实施方案中，rd是氢。在一些实施方案中，c是1、2、3或4。在一个实例中，c可以是2或3。在一些实施方案中，c是2。在另一些实施方案中，c是3。在一些实施方案中，d是1、2、3或4。在一个实例中，d可以是2或3。在一些实施方案中，d是2。在另一些实施方案中，d是3。在另一些实施方案中，核心进一步限定为：
在另一些实施方案中，核心是烷基胺(c≤18)、二烷基胺(c≤36)、杂环烷烃(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式。在一些实施方案中，核心是烷基胺(c≤18)或经取代的烷基胺(c≤18)，例如辛胺、癸胺、十二烷胺、十四烷胺、十六烷胺和十八烷胺。在另一些实施方案中，核心是二烷基胺(c≤36)或经取代的二烷基胺(c≤36)，例如n-甲基，n-十二烷基胺、二辛基胺或二癸基胺。在另一些实施方案中，核心是杂环烷烃(c≤12)或经取代的杂环烷烃(c≤12)，例如4-n-甲基哌嗪基。
在一些实施方案中，y1是烷二基(c≤8)或经取代的烷二基(c≤8)。y1可以是烷二基(c≤8)，例如-ch2ch2-。在一些实施方案中，y3是烷二基(c≤8)或经取代的烷二基(c≤8)。y3可以是烷二基(c≤8)，例如-ch2ch2-。在另一些实施方案中，y3是：
其中：
x3和x4是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
y5是共价键、烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式。
在一些实施方案中，x3是烷二基(c≤12)或经取代的烷二基(c≤12)，例如-ch2ch2-。在一些实施方案中，x4是烷二基(c≤12)或经取代的烷二基(c≤12)，例如-ch2ch2-。y5可以是共价键。
在另一些实施方案中，y3是：
其中：
x3和x4是烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
y5是共价键、烷二基(c≤12)、烯二基(c≤12)、芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式。
在一些实施方案中，x3是烷二基(c≤12)或经取代的烷二基(c≤12)，例如x3是-ch2ch2-。在一些实施方案中，x4是烷二基(c≤12)或经取代的烷二基(c≤12)，例如-ch2ch2-。y5可以是共价键。在另一些实施方案中，y5是-ch2-或-c(ch3)2-。
在一些实施方案中，a1是-o-。在另一些实施方案中，a1是-nra-。ra可以是氢。在一些实施方案中，a2是-o-。在另一些实施方案中，a2是-nra-。ra可以是氢。在一些实施方案中，r9是烷基(c≤8)，例如甲基。在一些实施方案中，n是0、1、2、3或4。n可以是0、1、2或3。在一些实施方案中，n是0。在另一些实施方案中，n是1。在另一些实施方案中，n是2。在另一些实施方案中，n是3。
在另一些实施方案中，所述化合物进一步限定为：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和r2各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和r2各自独立地是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nr1-；
r1是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
或者作为替代地，下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和x1各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7或-(ch2)sc(o)(nra)r7；其中：
s是1、2、3或4；
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和x1各自独立地是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8、-(ch2)tc(o)(nrb)r8；其中：
t是1、2、3或4；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数。
在一些实施方案中，所述化合物进一步限定为：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和r2各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和r2各自独立地是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nr1-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4；
或者作为替代地，下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和x1各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7或-(ch2)sc(o)(nra)r7；其中：
s是1、2、3或4；
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和x1各自独立地是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8、-(ch2)tc(o)(nrb)r8；其中：
t是1、2、3或4；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4。
在一些实施方案中，所述化合物进一步限定为：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和r2各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和r2各自独立地是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4；
或者作为替代地，下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8、-(ch2)tc(o)(nh)r8；其中：
t是1或2；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
r6是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；并且
x1是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7或-(ch2)sc(o)(nh)r7；其中：
s是1或2；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
q是1或2；并且
r是1或2。
在另一些实施方案中，所述化合物进一步限定为：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤2)或经取代的烷二基(c≤2)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
r6是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；并且
r2是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤2)或经取代的烷二基(c≤2)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
q是1或2；并且
r是1或2；
或者作为替代地，下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；
r6是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7或-(ch2)sc(o)(nh)r7；其中：
s是1或2；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x1是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7或-(ch2)sc(o)(nh)r7；其中：
s是1或2；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1或2；并且
r是1或2。
在另一些实施方案中，所述化合物进一步限定为：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)；
r6是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤2)或经取代的烷二基(c≤2)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、羟基、酰氧基(c≤6)或经取代的酰氧基(c≤6)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r2是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤2)或经取代的烷二基(c≤2)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、羟基、酰氧基(c≤6)或经取代的酰氧基(c≤6)；
q是1或2；并且
r是1或2；
或者作为替代地，下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8、-(ch2)tc(o)(nh)r8；其中：
t是1或2；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
r6是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式；其中：
r’和r”各自独立地是-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7、或-(ch2)sc(o)(nh)r7；其中：
s是1或2；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x1是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式；其中：
r’和r”各自独立地是-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7或-(ch2)sc(o)(nh)r7；其中：
s是1或2；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1或2；并且
r是1或2。
在一些实施方案中，所述化合物进一步限定为：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
r5是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤2)或经取代的烷二基(c≤2)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、羟基、酰氧基(c≤6)或经取代的酰氧基(c≤6)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
r6是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式；其中：
r’和r”各自独立地是-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤2)或经取代的烷二基(c≤2)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、羟基、酰氧基(c≤6)或经取代的酰氧基(c≤6)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
r2是-烷二基(c≤6)-nr’r”或该基团的经取代形式；其中：
r’和r”各自独立地是-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤2)或经取代的烷二基(c≤2)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、羟基、酰氧基(c≤6)或经取代的酰氧基(c≤6)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1或2；并且
r是1或2；
或者作为替代地，下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
y是芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
r9、r10和r11各自独立地选自氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-(ch2)uch(oh)r12、-(ch2)uc(o)or12、-(ch2)uc(o)(nrc)r12；其中：
u是1、2、3或4；
rc是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x和y是1、2、3或4；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数。
在另一些实施方案中，所述化合物进一步限定为：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
y2是芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)、烷氧二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
r9、rl0和r11各自独立地选自氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z4a”’r12；其中：
z4是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”’是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x和y是1、2、3或4；
ra、r3和r4各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
m、n和p各自独立地是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；或者作为替代地，下式的化合物或者其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
y是芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
r9、r10和r11各自独立地选自氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-z4a”’r12；其中：
z4是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”’是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x和y是1、2、3或4。
在另一些实施方案中，所述化合物进一步限定为以下或其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
y是杂环烷二基(c≤12)或经取代的杂环烷二基(c≤12)；
r9、r10和r11各自独立地选自氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-z4a”’r12；其中：
z4是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”’是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x和y是1、2、3或4。
在另一些实施方案中，所述化合物进一步限定为以下或其可药用盐：
其中：
r1是下式的基团：
其中：
y是杂环烷二基(c≤12)或经取代的杂环烷二基(c≤12)；
r9、r10和r11各自独立地选自氢、-z4a”’r12；
其中：
z4是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”’是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x和y是1、2、3或4。
r2可以是氢。在另一些实施方案中，r2是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)。r3可以是氢。在另一些实施方案中，r3是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)。在一些实施方案中，r3是烷基(c≤8)，例如甲基。在一些实施方案中，r3是氢。在另一些实施方案中，r4是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)。r4可以是烷基(c≤8)，例如甲基。
在一些实施方案中，m是1或2。在一些实施方案中，m是1。在另一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，n是2或3。在一些实施方案中，n是2。在另一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，p是1、2或3。在一些实施方案中，p是1。在另一些实施方案中，p是2。在另一些实施方案中，p是3。
在一些实施方案中，r1是下式的基团：
r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和r2各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-z2a’r7；其中：
z2是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a’是-chrj-、-c(o)o-或-c(o)nrb-；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rj是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和x1各自独立地是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4。
在一些实施方案中，r1是下式的基团：
其中：
r5、r6和x1各自独立地是氢或者烷基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)、-烷二基(c≤6)-nr’r”或这些基团中任一种的经取代形式，其中：
r’和r”各自独立地是氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-(ch2)sch(oh)r7、-(ch2)sc(o)or7或-(ch2)sc(o)(nra)r7；其中：
s是1、2、3或4；
ra是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r7是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
r5、r6和x1各自独立地是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8、-(ch2)tc(o)(nrb)r8；其中：
t是1、2、3或4；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；或者
q是1、2或3；并且
r是1、2、3或4。
在一些实施方案中，q是1或2。在一些实施方案中，q是1。在另一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，r是1或2。在一些实施方案中，r是1。在另一些实施方案中，r是2。在一些实施方案中，r5是氢。在另一些实施方案中，r5是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)。在一些实施方案中，r5是烷基(c≤8)，例如甲基或异丙基。
在一些实施方案中，r5进一步限定为-z3a”r8，其中：
z3是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，z3是烷二基(c1-2)。在一个实例中，z3是-ch2-。在一些实施方案中，z3是经取代的烷二基(c1-2)。在一个实例中，z3是-ch2ch(oh)。在一些实施方案中，a”是-chrk-。在一个实例中，rk是羟基。在一些实施方案中，rk是酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)。在一些实施方案中，rk是酰氧基(c1-8)或经取代的酰氧基(c1-8)。在一些实施方案中，rk是酰氧基(c≤12-24)或经取代的酰氧基(c≤12-24)。在一个实例中，a”是-c(o)o-。在另一个实例中，a”是-c(o)nh-。
在另一些实施方案中，r5是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8或-(ch2)tc(o)(nrb)r8；其中：
t是1、2、3或4；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，r5是-(ch2)tch(oh)r8。在另一些实施方案中，r5是-(ch2)tc(o)or8。在另一些实施方案中，r5是-(ch2)tc(o)(nrb)r8。t可以是1或2。在一些实施方案中，t是1。在另一些实施方案中，t是2。在一些实施方案中，rb是氢。在另一些实施方案中，rb是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)，例如烷基(c6-24)或经取代的烷基(c6-24)。
在一些实施方案中，r8是烷基(c6-24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在另一些实施方案中，r8是烯基(c6-24)或经取代的烯基(c6-24)。在一些实施方案中，r6是氢。在另一些实施方案中，r6是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)。r6可以是烷基(c≤8)，例如甲基或异丙基。
在一些实施方案中，r6是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，z3是烷二基(c1-2)。在一个实例中，z3是-ch2-。在一些实施方案中，z3是经取代的烷二基(c1-2)。在一个实例中，z3是-ch2ch(oh)。在一些实施方案中，a”是-chrk-。在一个实例中，rk是羟基。在一些实施方案中，rk是酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)。在一些实施方案中，rk是酰氧基(c1-8)或经取代的酰氧基(c1-8)。在一些实施方案中，rk是酰氧基(c≤12-24)或经取代的酰氧基(c≤12-24)。在一个实例中，a”是-c(o)o-。在另一个实例中，a”是-c(o)nh-。在一些实施方案中，r8是烷基(c6-24)或经取代的烷基(c6-24)。r8可以是烷基(c6-24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在一些实施方案中，r8是烯基(c6-24)或经取代的烯基(c6-24)。
在另一些实施方案中，r6是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8或-(ch2)tc(o)(nrb)r8；其中：
t是1、2、3或4；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，r6是-(ch2)tch(oh)r8。在另一些实施方案中，r6是-(ch2)tc(o)or8。在另一些实施方案中，r6是-(ch2)tc(o)(nrb)r8。在一些实施方案中，t是1或2。在一些实施方案中，t是1。在另一些实施方案中，t是2。在一些实施方案中，rb是氢。在另一些实施方案中，rb是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r8可以是烷基(c6-24)或经取代的烷基(c6-24)。在一些实施方案中，r8是烷基(c6-24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在另一些实施方案中，r8是烯基(c6-24)或经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，r6是-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式。在一些实施方案中，r6是-烷二基(c≤6)-nh2或该基团的经取代形式，例如-ch2ch2nh2。在另一些实施方案中，r6是-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)或该基团的经取代形式，例如-ch2ch2nhme或-ch2ch2nhipr。在另一些实施方案中，r6是-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤8)或该基团的经取代形式。
在一些实施方案中，r2是氢。在另一些实施方案中，r2是烷基(c≤8)或经取代的烷基(c≤8)。在一些实施方案中，r2是烷基(c≤8)，例如甲基或异丙基。在一些实施方案中，r2是-z3a”r8；其中：
z3是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，z3是烷二基(c1-2)。在一个实例中，z3是-ch2-。在一些实施方案中，z3是经取代的烷二基(c1-2)。在一个实例中，z3是-ch2ch(oh)。在一些实施方案中，a”是-chrk-。在一个实例中，rk是羟基。在一些实施方案中，rk是酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)。在一些实施方案中，rk是酰氧基(c1-8)或经取代的酰氧基(c1-8)。在一些实施方案中，rk是酰氧基(c≤12-24)或经取代的酰氧基(c≤12-24)。在一个实例中，a”是-c(o)o-。在另一个实例中，a”是-c(o)nh-。在一些实施方案中，r8是烷基(c6-24)或经取代的烷基(c6-24)。r8可以是烷基(c6-24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在一些实施方案中，r8是烯基(c6-24)或经取代的烯基(c6-24)。
在另一些实施方案中，r2是-(ch2)tch(oh)r8、-(ch2)tc(o)or8或-(ch2)tc(o)(nrb)r8；其中：
t是1、2、3或4；
rb是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r8是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，r2是-(ch2)tch(oh)r8。在另一些实施方案中，r2是-(ch2)tc(o)or8。在另一些实施方案中，r2是-(ch2)tc(o)(nrb)r8。t可以是1或2。在一些实施方案中，t是1。在另一些实施方案中，t是2。在一些实施方案中，rb是氢。在另一些实施方案中，rb是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r8可以是烷基(c6-24)或经取代的烷基(c6-24)。在一些实施方案中，r8是烷基(c6-24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在一些实施方案中，r8是烯基(c6-24)或经取代的烯基(c6-24)。
在另一些实施方案中，r2是-烷二基(c≤6)-nh2、-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)、-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式。在一些实施方案中，r2是-烷二基(c≤6)-nh2或该基团的经取代形式，例如-ch2ch2nh2。在另一些实施方案中，r2是-烷二基(c≤6)-烷基氨基(c≤8)或该基团的经取代形式，例如-ch2ch2nhme或-ch2ch2nhipr。在另一些实施方案中，r2是-烷二基(c≤6)-二烷基氨基(c≤8)或该基团的经取代形式。
在另一些方面，r1是下式的基团：
其中：
y是芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
r9、r10和r11各自独立地选自氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)、-(ch2)uch(oh)r12、-(ch2)uc(o)or12、-(ch2)uc(o)(nrc)r12；
其中：
u是1、2、3或4；
rc是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x和y是1、2、3或4。
在另一些方面，r1是下式的基团：
其中：
y2是芳二基(c≤12)、杂环烷二基(c≤12)、杂芳二基(c≤12)、烷氧二基(c≤12)或这些基团中任一种的经取代形式；
r9、r10和r11各自独立地选自氢、烷基(c≤8)、经取代的烷基(c≤8)或-z4a”’r12；其中：
z4是烷二基(c≤4)或经取代的烷二基(c≤4)；
a”’是-chrk-、-c(o)o-或-c(o)nrl-；
rl是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
rk是氢、卤素、羟基、酰氧基(c≤24)或经取代的酰氧基(c≤24)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)；并且
x和y是1、2、3或4。
在一些实施方案中，y是杂环烷二基(c≤12)或经取代的杂环烷二基(c≤12)。在一些实施方案中，y是杂环烷二基(c≤12)，例如哌嗪二基。在另一些实施方案中，y是杂芳二基(c≤12)或经取代的杂芳二基(c≤12)。在另一些实施方案中，y是芳二基(c≤12)或经取代的芳二基(c≤12)。在一些实施方案中，x是2或3。在一个实施方案中，x是2。在另一个实施方案中，x是3。在一些实施方案中，y是2或3。在一个实施方案中，y是2。在另一个实施方案中，y是3。
在一个实施方案中，r9是-(ch2)uch(oh)r12、-(ch2)uc(o)or12、-(ch2)uc(o)(nrc)r12；其中：
u是1、2、3或4；
rc是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，r9是-(ch2)uch(oh)r12。在另一些实施方案中，r9是-(ch2)uc(o)or12。在一些实施方案中，r9是-(ch2)uc(o)(nrc)r12。u可以是1、2或3。在一些实施方案中，u是1或2。在一个实施方案中，u是1。在另一个实施方案中，u是2。在一些实施方案中，rc是氢。在另一些实施方案中，rc是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r12可以是烷基(c6-24)或经取代的烷基(c6-24)。在一些实施方案中，r12是烷基(c6-24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在另一些实施方案中，r12是烯基(c6-24)或经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，r10是-(ch2)uch(oh)r12、-(ch2)uc(o)or12、-(ch2)uc(o)(nrc)r12；其中：
u是1、2、3或4；
rc是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，r10是-(ch2)uch(oh)r12。在另一些实施方案中，r10是-(ch2)uc(o)or12。在另一些实施方案中，r10是-(ch2)uc(o)(nrc)r12。u可以是1、2或3。在一些实施方案中，u是1或2。在一个实施方案中，u是1。在另一个实施方案中，u是2。在一些实施方案中，rc是氢。在另一些实施方案中，rc是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r12可以是烷基(c6-24)或经取代的烷基(c6-24)。在一些实施方案中，r12是烷基(c6-24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在另一些实施方案中，r12是烯基(c6-24)或经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，r11是-(ch2)uch(oh)r12、-(ch2)uc(o)or12、-(ch2)uc(o)(nrc)r12；其中：
u是1、2、3或4；
rc是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
r12是烷基(c6-24)、经取代的烷基(c6-24)、烯基(c6-24)、经取代的烯基(c6-24)。
在一些实施方案中，r11是-(ch2)uch(oh)r12。在另一些实施方案中，-(ch2)uc(o)or12。在另一些实施方案中，r11是-(ch2)uc(o)(nrc)r12。u可以是1、2或3。在一些实施方案中，u是1或2。在一个实施方案中，u是1。在另一个实施方案中，u是2。在一些实施方案中，rc是氢。在另一些实施方案中，rc是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r12可以是烷基(c6-24)或经取代的烷基(c6-24)。在一些实施方案中，r12是烷基(c6-24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在另一些实施方案中，r12是烯基(c6-24)或经取代的烯基(c6-24)。
在另一些实施方案中，所述化合物进一步限定为以下或其可药用盐：
其中：
r1、r2和r3各自独立地是氢、烷基(c≤6)、经取代的烷基(c≤6)或下式的基团：
其中：
r7和r8各自独立地是氢、烷基(c≤6)、经取代的烷基(c≤6)或下式的基团：
其中：
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式；
q是1、2或3；并且
r是0、1、2、3或4；
r5和r6各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
m和n各自独立地是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，所述化合物进一步限定为以下或其可药用盐：
其中：
r1、r2和r3各自独立地是氢、烷基(c≤6)、经取代的烷基(c≤6)或下式的基团：
其中：
r7和r8各自独立地是氢、烷基(c≤6)、经取代的烷基(c≤6)或下式的基团：
其中：
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式；
q是1、2或3；并且
r是0、1、2、3或4；
r5和r6各自独立地是氢、烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)；并且
m是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，r2是氢。r2可以是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。在一些实施方案中，r2是烷基(c≤6)，例如甲基或乙基。在另一些实施方案中，r2是下式的基团：
其中：
r7和r8各自独立地是氢、烷基(c≤6)、经取代的烷基(c≤6)或下式的基团：
其中：
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式；
q是1、2或3；并且
r是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，r7是氢。在另一些实施方案中，r7是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r7可以是烷基(c≤6)，例如甲基或乙基。在另一些实施方案中，r7是
其中：
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式。
在一些实施方案中，r9是卤素，例如氯或溴。在另一些实施方案中，r9是羟基。在另一些实施方案中，r9是烷氧基(c≤8)或经取代的烷氧基(c≤8)。r9可以是烷氧基(c≤8)，例如甲氧基。在另一些实施方案中，r9是酰氧基(c≤8)或经取代的酰氧基(c≤8)。r9可以是酰氧基(c≤8)，例如乙酰氧基或新戊酰氧基。在另一些实施方案中，r10是烷基(c≤24)或经取代的烷基(c≤24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在另一些实施方案中，r10是烯基(c≤24)或经取代的烯基(c≤24)。
在一些实施方案中，r8是氢。在另一些实施方案中，r8是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r8可以是烷基(c≤6)，例如甲基或乙基。在另一些实施方案中，r8是
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式。
在一些实施方案中，r9是卤素，例如氯或溴。在另一些实施方案中，r9是羟基。在另一些实施方案中，r9是烷氧基(c≤8)或经取代的烷氧基(c≤8)。r9可以是烷氧基(c≤8)，例如甲氧基。在另一些实施方案中，r9是酰氧基(c≤8)或经取代的酰氧基(c≤8)。r9可以是酰氧基(c≤8)，例如乙酰氧基或新戊酰氧基。在另一些实施方案中，r10是烷基(c≤24)或经取代的烷基(c≤24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在另一些实施方案中，r10是烯基(c≤24)或经取代的烯基(c≤24)。
或者，q可以是1或2。在一些实施方案中，q是1。在另一些实施方案中，q是2。类似地，r可以是1、2或3。在一些实施方案中，r是1。在另一些实施方案中，r是2。在另一些实施方案中，r是3。在一些实施方案中，r3是氢。在一些实施方案中，r3是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r3可以是烷基(c≤6)，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，r4是氢。在另一些实施方案中，r4是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。在一些实施方案中，r5是氢。在另一些实施方案中，r5是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r5可以是烷基(c≤6)，例如甲基或乙基。在一些实施方案中，r6是氢。在另一些实施方案中，r6是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r6可以是烷基(c≤6)，例如甲基或乙基。在一些实施方案中，m是2、3或4。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，r1是氢。在另一些实施方案中，r1是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r1可以是烷基(c≤6)，例如甲基或乙基。在另一些实施方案中，r1是下式的基团：
其中：
r7和r8各自独立地是氢、烷基(c≤6)、经取代的烷基(c≤6)或下式的基团：
其中：
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式；
q是1、2或3；并且
r是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，r7是氢。在另一些实施方案中，r7是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r7可以是烷基(c≤6)，例如甲基或乙基。在另一些实施方案中，r7是
其中：
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式。
在一些实施方案中，r9是卤素，例如氯或溴。在另一些实施方案中，r9是羟基。在另一些实施方案中，r9是烷氧基(c≤8)或经取代的烷氧基(c≤8)。r9可以是烷氧基(c≤8)，例如甲氧基。在另一些实施方案中，r9是酰氧基(c≤8)或经取代的酰氧基(c≤8)。r9可以是酰氧基(c≤8)，例如乙酰氧基或新戊酰氧基。在另一些实施方案中，r10是烷基(c≤24)或经取代的烷基(c≤24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在另一些实施方案中，r10是烯基(c≤24)或经取代的烯基(c≤24)。
在一些实施方案中，r8是氢。在另一些实施方案中，r8是烷基(c≤6)或经取代的烷基(c≤6)。r8可以是烷基(c≤6)，例如甲基或乙基。在另一些实施方案中，r8是
r9是氢、卤素、或羟基，或者烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；并且
r10是烷基(c≤24)、烯基(c≤24)或这两种基团中任一种的经取代形式。
在一些实施方案中，r9是卤素，例如氯或溴。在另一些实施方案中，r9是羟基。在另一些实施方案中，r9是烷氧基(c≤8)或经取代的烷氧基(c≤8)。r9可以是烷氧基(c≤8)，例如甲氧基。在另一些实施方案中，r9是酰氧基(c≤8)或经取代的酰氧基(c≤8)。r9可以是酰氧基(c≤8)，例如乙酰氧基或新戊酰氧基。在另一些实施方案中，r10是烷基(c≤24)或经取代的烷基(c≤24)，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。在另一些实施方案中，r10是烯基(c≤24)或经取代的烯基(c≤24)。
在一些实施方案中，q是1或2。在一些实施方案中，q是1。在另一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，r是1、2或3。在一些实施方案中，r是1。在另一些实施方案中，r是2。在另一些实施方案中，r是3。
在一些实施方案中，trna是未经修饰的trna。在另一些实施方案中，trna是经修饰的trna。在一些实施方案中，trna是抑制型trna。在一些实施方案中，trna是将氨基酸递送到蛋白质中而不是终止翻译的trna。在一些实施方案中，trna是trna琥珀抑制子(ambersuppressor)。在另一些实施方案中，trna是trna乳白抑制子(opalsuppressor)。在另一些实施方案中，trna是trna赭石抑制子(ochresuppressor)。在一些实施方案中，trna是trna移码抑制子(frameshiftsuppressor)。trna，例如trnaarg/op，可用于向正在增长的多肽添加精氨酸残基。
在一些实施方案中，所述组合物还包含类固醇或类固醇衍生物。在一些实施方案中，类固醇或类固醇衍生物是固醇，例如胆固醇。在一些实施方案中，所述组合物还包含磷脂。在一些实施方案中，磷脂是磷脂酰胆碱。在另一些实施方案中，磷脂是二硬脂酰磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，所述组合物还包含peg脂质。在一些实施方案中，peg脂质是peg化的二酰甘油，例如peg化的二豆蔻酰基-sn-甘油。在另一些实施方案中，peg脂质是：
其中：
n1是1至250的整数；并且
n2和n3各自独立地选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23。
在一些实施方案中，n1是5至100。在一些实施方案中，n1是45。在一些实施方案中，n2是11、12、13、14、15、16或17。在一些实施方案中，n2是15。在一些实施方案中，n3是11、12、13、14、15、16或17。在一些实施方案中，n3是15。
在一些实施方案中，所述组合物中化合物与核酸的摩尔比为约5∶1至约1000∶1。在一些实施方案中，化合物与核酸的摩尔比为约100∶1至约1000∶1。在一些实施方案中，摩尔比为约166∶1。在另一些实施方案中，摩尔比为约250∶1至约750∶1。在一些实施方案中，所述组合物中化合物与类固醇或类固醇衍生物之比为约1∶1至约20∶1，例如约1∶1至约6∶1。在一些实施方案中，所述组合物中化合物与磷脂之比为约1∶1至约9∶1，例如约2.5∶1至约7.5∶1。在一些实施方案中，所述组合物中化合物与peg-脂质之比为约2.5∶1至约100∶1，例如约7.5∶1至约50∶1。
在一些实施方案中，trna是5′-ggccgcgtggcctaatggataaggcgtctgacttcagatcagaagattgcaggttcgagtcctgccgcggtcgcca-3′(seqidno：1)。在另一些实施方案中，trna是：
在一些实施方案中，trna校正囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorprotein)中的无义突变。
在另一方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含：
(a)本文中所述的组合物；以及
(b)赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物配制成用于如下施用：经口、脂肪内(intraadiposally)、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐带内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、经脂质体、局部、经黏膜、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、表面、经口含化(transbuccally)、经皮、经阴道、以乳膏形式(incrèmes)、在脂质组合物中(inlipidcomposition)、通过导管、通过灌洗、通过持续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送或通过局部灌注。在一些实施方案中，药物组合物配制成用于通过注射施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制为单位剂量。
在另一方面，本公开内容提供了在患者中治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文中所述的组合物。在一些实施方案中，疾病或病症是遗传性疾病或病症。在一些实施方案中，遗传性疾病或病症是囊性纤维化。在一些实施方案中，囊性纤维化跨膜传导蛋白(cysticfibrosistransmembraneconductanceprotein，cftr)的基因具有无义突变。在一些实施方案中，所述方法引起cftr活性提高25％。在一些实施方案中，所述方法还包括施用第二囊性纤维化治疗。
在另一些实施方案中，遗传性疾病或病症是迪谢内肌营养不良(duchenemusculardystrophy，dmd)、先天性糖基化障碍、德拉韦综合征(dravetsyndrome)、黏多糖贮积症i(mucopolysaccharidosisi，mpsi)病症、ngly1缺乏(n-聚糖酶缺乏)病症、雷特综合症(rettsyndrome)或癌症。
在一些实施方案中，疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症是上皮癌(carcinoma)、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌或甲状腺癌。在一些实施方案中，癌症是肺癌或结直肠癌。在一些实施方案中，肺癌具有p53基因的无义基因突变。在另一些实施方案中，结直肠癌具有apc基因的无义基因突变。在一些实施方案中，癌症包含一种或更多种肿瘤抑制蛋白(例如p53、apc、lkb1、ercc3、wrn、brca2、idh1或arid1a)中的基因突变。在一些实施方案中，癌症是肝癌，例如乙型肝炎源性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，hcc)。
在另一些实施方案中，所述方法还包括施用第二癌症治疗，例如化学治疗、外科手术、免疫治疗或放射治疗。在一些实施方案中，患者是哺乳动物，例如人。在一些实施方案中，施用所述组合物一次。在另一些实施方案中，施用所述组合物两次或更多次。
如本文在说明书中使用的没有数量词修饰的名词可意指一个/种或更多个/种。如本文在权利要求书中使用的，当与词语“包含/包括”结合使用时，没有数量词修饰的名词可以意指一个/种或多于一个/种。
在权利要求书中使用的术语“或/或者”用于意指“和/或”，除非明确地指出仅指替代选择或替代选择是相互排斥的，但是本公开内容支持指仅替代选择和“和/或”的定义。本文中使用的“另一个/种”可意指至少第二个/种或更多个/种。
在本申请通篇，术语“约/大约”用于表示值包括用于确定该值的方法、装置之误差的固有变化或研究对象之间存在的变化。
从以下详细描述中，本公开内容的其他目的、特征和优点将变得明显。然而，应理解，详细描述和具体实例尽管指出了本公开内容的一些优选实施方案但是仅以举例说明的方式给出，因为通过该详细描述，在本公开内容的精神和范围内的多个变化和修改对于本领域技术人员将是明显的。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括在内以进一步示出本公开内容的某些方面。通过参照这些附图中的一个或更多个并结合对本文中给出的具体实施方案的详细描述，可更好地理解本公开内容。
图1示出了无义突变的结果的示意图。
图2a至2c示出了(图2a)在293细胞中进行72小时转染之后cftr突变的western印迹分析。在转染之后24小时添加g418和ptc124。图2b示出了在递增浓度的ptc124和g41848小时之后ib3-1细胞中cftr的western印迹分析。calu-3细胞用作抗体对照。图2c示出了通读剂(readthroughagent)对无义突变的作用的示意图。
图3a和3b示出了(图3a)在293细胞中进行48小时转染之后cftr突变体的western印迹分析。图3b示出了在添加指定化合物之后使用tecc24(epdevices)进行的横跨瞬时转染的frt的单层的跨上皮电阻测量结果。
图4a和4b示出了(图4a)从瞬时转染的cho细胞切除的内翻外膜片(inside-outmembranepatch)中野生型(wild-type，wt)和w1282l-cftr的代表性单通道记录。atp(1mm)和pka(75nm)持续存在于细胞内溶液中。点线表示闭合的通道状态，且向下偏转对应于通道打开。下面的条形图示出了wt和w1282l-cftr的单通道电流幅度(i)、单通道斜率电导(γ)和打开概率(po)。数据表示为平均值±sem(n＞3)；*＞0.05相对于wt。图4b示出了显示vx-770(0.05、0.2和1μm)对从cho细胞切除的内翻外膜片中w1282l-cftr的单通道活性的作用的代表性记录。atp(1mm)和pka(75nm)持续存在于细胞内溶液中。
图5a至5c示出了(图5a)在293细胞中用指定质粒进行48小时转染之后cftr突变体的western印迹分析。图5b示出了通过licorimagestudio软件在表达sup-trnaarg之后相对于wtcftr水平归一化的全长cftr的定量。图5c示出了来自在基础和流刺激条件下用指定质粒转染的293细胞的代表性全细胞电流记录。
图6a至6c示出了(图6a)示出了在暴露24小时之后hela细胞中由纳米粒递送的经荧光标记trna的代表性图像。图6b示出了在calu6细胞中暴露48小时之后指定载剂的nmp53(r196x)拯救的western印迹分析。图6c示出了递送经修饰trna之后无义突变结果的示意图。
图7示出了多种不同纳米粒组合物的trna结合的分数。
图8示出了多种不同纳米粒组合物的粒度和多分散性指数。
图9示出了通过western印迹分析的多种不同纳米粒组合物拯救的p53的量。
图10显示，组合物rct-z100在半剂量下引起p53表达事件。与rct-z100相比，g418和ptc124二者均仅显示极低的p53表达。
图11显示，如通过荧光显微术监测的，rct-z100纳米粒在孵育之后容易地被摄取到calu6细胞中。
图12显示，两性离子氨基脂质和阳离子磺酰胺氨基脂质能够递送抑制型trna并且因此恢复p53表达。
图13示出了经包含trna的纳米粒处理的细胞的萤光素酶响应测定和生存力的结果，所述纳米粒使用人工混合或微流控混合和稀释或扩张制备。
图14示出了在这些研究中使用的zal的组分。
图15示出了在这些研究中使用的csal的组分。
具体实施方式
在一些方面，本公开内容提供了组合物，其包含trna、经修饰trna或trna衍生物，以及有助于将trna递送至细胞的氨基脂质递送化合物。这些组合物可施用于患者以校正基因组中的无义突变。因此，在一些实施方案中，可施用所述组合物以治疗遗传性病症，例如但不限于囊性纤维化、癌症或迪谢内肌营养不良。
i.氨基脂质递送化合物
在一些方面，本公开内容提供了包含氨基脂质递送化合物的组合物。氨基脂质递送化合物是包含一个或更多个疏水性组分和一个或更多个可在生理ph下质子化的胺基团的化合物。在一些实施方案中，氨基脂质递送化合物可以是树枝状聚合物(也称为树突状物(dendron)或树枝状脂质)。在另一些实施方案中，氨基脂质递送化合物是具有带正电荷的胺基团和一个或更多个疏水性组分的聚合物。在一些实施方案中，所述聚合物可以是在体内可降解的。可用于组合物的聚合物的一些非限制性实例包括聚酰胺和聚酯。在另一些实施方案中，氨基脂质递送化合物是具有带负电荷的基团、带正电荷的胺基团和一个或更多个疏水性组分的两性离子化合物。本发明组合物可包含的可能带负电荷基团的一些非限制性实例包括磺酸、亚磷酸或羧酸。在一些实施方案中，带负电荷的基团是磺酸。在另一个实施方案中，氨基脂质递送物是带正电荷的胺基团、磺酰胺官能团、四烷基胺官能团和一个或更多个疏水性组分。这些化合物具有净正电荷、二甲基季胺官能团和一个或更多个脂质组分。
在一些实施方案中，本公开内容涉及化合物，例如表1的聚酯和表2的树枝状聚合物。在聚酯中，重复单元的数目基于化合物的平均分子量进行测量。关于这些化合物的更多信息可见于yan等，2016。关于氨基脂质组分的另外的细节可见于wo2016/094342、wo2017/048789和国际申请no.pct/us2017/032950，其全部内容在此通过引用并入。另外的结构包括分别使用图14和15中描述的组分制备的两性离子和阳离子组合物。
本公开内容提供的氨基脂质递送化合物例如在上面的发明内容部分和所附权利要求书中示出。其可使用实施例部分中概述的方法制备。这些方法可使用本领域技术人员应用的有机化学的原理和技术来进一步改进和优化。这样的原理和技术例如在march’sadvancedorganicchemistry：reactions，mechanisms，andstructure(2007)中教导，其通过引用并入本文。
本文中所述的化合物可含有一个或更多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非明确指出具体的立体化学或异构体形式，否则化学式的所有手性、非对映体、外消旋形式、差向异构体形式和所有几何异构体形式均是预期的。化合物可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单独的非对映体存在。在一些实施方案中，获得单一非对映体。本公开内容的化合物的手性中心可具有s或r构型。
用于表示本公开内容的氨基脂质递送化合物的化学式通常仅示出了可能的几种不同互变异构体中的一种。例如，已知许多类型的酮基团与相应的烯醇基团平衡存在。类似地，许多类型的亚胺基团与烯胺基团平衡存在。无论描绘了给定化合物的哪种互变异构体，并且无论哪一种最普遍，给定化学式的所有互变异构体都是预期的。
无论是用于本文中所述的适应证还是其他，本公开内容的化合物相对于现有技术中已知的化合物还可具有以下优点：其可更有效，毒性更小，作用时间更长，更强效，产生更少副作用，更容易吸收，和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的经口生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其他可用的药理学、物理学或化学性质。
此外，构成本公开内容的化合物的原子旨在包括这些原子的所有同位素形式。如本文中所用，同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，且碳的同位素包括13c和14c。
应认识到，形成本文中提供的化合物的任何盐形式的一部分的特定阴离子或阳离子不是关键的，只要该盐作为整体在药理学上是可接受的即可。可药用盐及其制备和使用方法的另外的实例示于handbookofpharmaceuticalsalts：properties，anduse(2002)中，其通过引用并入本文。
ii.trna
在一些方面，本发明组合物包含转移rna(称为trna)。如本文中所用，除非另有明确说明，否则术语转移rna或trna是指传统trna分子以及具有一种或更多种修饰的trna分子二者。转移rna是长度为约70至100个核苷酸的rna聚合物。在蛋白质合成期间，trna将氨基酸递送至核糖体以添加至正在增长的肽链。活性trna具有3’cca尾，其可在trna合成期间转录到trna中，或者可稍后在转录后加工期间添加。氨基酸与3’端核糖的2’或3’羟基共价连接以形成氨酰-trna(aminoacyl-trna，aa-trna)；氨基酸可自发地从2’-oh迁移至3’-oh，且反之亦然，但其从3’-oh位置并入在核糖体处正在增长的蛋白质链中。在折叠的aa-trna分子另一端的环包含称为反密码子的三个碱基的序列。当该反密码子序列与核糖体结合的信使rna(messengerrna，mrna)中的三碱基密码子序列碱基配对时，aa-trna与核糖体结合并且其氨基酸并入新生蛋白质链中。由于与特定密码子碱基配对的所有trna都通过单个特定氨基酸氨酰化，因此遗传密码的翻译受trna影响：mrna中61种非终止密码子中的每一种都指导其同源aa-trna的结合和向正在增长的蛋白质聚合物添加单个特定的氨基酸。在一些实施方案中，trna可包含trna的反密码子区域中的突变，使得aa-trna与mrna上不同的密码子碱基配对。在某些实施方案中，突变的trna将不同于由mrna编码的氨基酸的氨基酸引入正在增长的蛋白质链中。在另一些实施方案中，突变的trna与终止密码子碱基配对并且引入氨基酸而不是终止蛋白质合成，从而允许新生肽继续增长。在一些实施方案中，野生型或突变的trna可通读终止密码子并且引入氨基酸而不是终止蛋白质合成。在一些实施方案中，trna可包含含有3’端-cca核苷酸的全长trna。在另一些实施方案中，缺乏3’端-a、-ca或-cca的trna通过cca添加酶在体内全长制备。
在另一些方面，本发明的组合物还可包含一种或更多种经修饰的trna分子，包括：酰化trna；烷基化trna；包含除腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或尿嘧啶之外的一种或更多种碱基的trna；通过特异性配体或抗原性、荧光、亲和性、反应性、光谱部分或其他探针部分的连接而共价修饰的trna；包含一个或更多个甲基化或以其他方式修饰的核糖部分的trna；用20种天然氨基酸以外的氨基酸(包括用作试剂、特异性配体的载体或用作抗原性、荧光、反应性、亲和性、光谱探针或其他探针的非天然氨基酸)氨酰化的aa-trna；或这些组合物的任意组合。经修饰trna分子的一些实例由以下教导：
iii.遗传性病症
在一些方面，本公开内容提供了可用于治疗一种或更多种遗传性病症的组合物。遗传性病症的一个实例是囊性纤维化。虽然囊性纤维化的一些病例是导致第508位苯丙氨酸缺失的突变的结果，但约10％的病例是由产生替代蛋白质序列中下一个氨基酸的密码子的终止密码子的突变引起。这种称为无义突变的突变导致截短且非功能性的囊性纤维化跨膜传导调节(cftr)蛋白。
cftr蛋白中的突变导致氯离子转运受损，并且因此患有囊性纤维化的患者出现咸味皮肤、生长不良、体重增长差、黏液积聚(特别是在肺中)、频繁的胸部感染和持久性咳嗽。由于囊性纤维化是遗传性病症，因此治疗选择通常涉及治疗症状而不是潜在的病理学。这样的治疗包括治疗感染、去除黏液积聚的治疗、以及例如肺移植的器官移植。因此，可解决潜在病理状况的努力至关重要。
在另一方面，本公开内容考虑了癌症(尤其是在一种或更多种肿瘤抑制基因中具有无义突变的癌症)的治疗。癌症的一些非限制性类型包括膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌或甲状腺癌，或者是上皮癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。可能的肿瘤抑制蛋白的一个非限制性列表包括p53、prb、pten、swi、snf、pvhl、apc、cd95、st5、ypel3、st7和st14。除本文中所述的组合物之外，还可用一种或更多种另外的抗癌治疗(包括化学治疗、外科手术、免疫治疗或放射治疗)来治疗患者。
iv.治疗
a.药物制剂和施用途径
在考虑临床应用的情况下，有必要以适合于预期应用的形式制备药物组合物。在一些实施方案中，考虑了具有本公开内容化合物的这样的制剂。通常来说，这将需要制备基本上不含致热原以及可对人或动物有害的其他杂质的组合物。
通常会希望使用合适的盐和缓冲剂来使递送载体稳定并且允许被靶细胞摄取。当将重组细胞引入到患者中时，也将使用缓冲剂。本公开内容的水性组合物包含溶解或分散在可药用载体或水性介质中的有效量的针对细胞的载体。这样的组合物也称为接种物。短语“可药用或药理学上可接受的”是指当施用于动物或人时不产生不利反应、变应性反应或其他不良反应的分子实体和组合物。本文中使用的“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域中公知的。除非任何常规介质或试剂与本公开内容的载体或细胞不相容，否则其在治疗组合物中的使用均被考虑。补充性活性成分也可并入到组合物中。
本公开内容的活性组合物可包括经典药物制剂。根据本公开内容的这些组合物的施用将通过任何常见途径，只要靶组织通过该途径可及即可。这样的途径包括经口、经鼻、口含、经直肠、经阴道或表面途径。或者，施用可以通过原位(orthotopic)、皮内、皮下、肌内、瘤内、腹膜内或静脉内注射进行。这样的组合物通常会作为如上所述的可药用组合物施用。
活性化合物也可肠胃外或腹膜内施用。作为游离碱或药理学上可接受的盐的活性化合物的溶液可在与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)适当混合的水中制备。也可在甘油、液体聚乙二醇、及其混合物中和在油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水性溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是流体的，程度为存在易注射性。其必须在制造和储存条件下是稳定的，并且必须防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适混合物、以及植物油。可例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。防止微生物作用可通过多种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选地包含等张剂，例如糖或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液如下制备：根据需要将所需量的活性化合物并入具有上文所列的多种其他成分的合适溶剂中，然后无菌过滤。通常来说，分散体通过将多种经灭菌活性成分并入包含基础分散介质和来自上文所列那些的所需其他成分的无菌载剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这由其经预先无菌过滤溶液产生活性成分加任何另外的期望成分的粉末。
如本文中所用，“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域中公知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则其在治疗组合物中的使用均被考虑。补充性活性成分也可并入到组合物中。
对于经口施用，本文中所述的组合物可并入有赋形剂并且以不可摄入的漱口剂和洁齿剂的形式使用。漱口剂可通过将所需量的活性成分并入合适溶剂(例如硼酸钠溶液(dobell溶液))中来制备。或者，可将活性成分并入含有硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的抗菌洗剂(antisepticwash)中。活性成分也可分散在洁齿剂中，包括：凝胶剂、糊剂、散剂和浆料。活性成分可以以治疗有效量添加至糊状洁齿剂，其可包含水、黏合剂、摩擦剂(abrasive)、矫味剂、发泡剂和润湿剂。
本公开内容的组合物可以以中性或盐形式配制。可药用盐包括酸加成盐(与蛋白质的游离氨基形成)，并且其与无机酸(例如盐酸或磷酸)形成，或者与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成。与游离羧基形成的盐也可来自于无机碱，例如如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。
在配制之后，溶液将以与剂量制剂相容的方式并且以例如治疗有效的量施用。制剂容易地以多种剂型施用，例如可注射溶液、药物释放胶囊剂等。对于在水溶液中的肠胃外施用，例如，如果需要的话，溶液应适当缓冲，并且液体稀释剂首先用足够的盐水或葡萄糖使其等张。这些特定的水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。在这个方面，可使用的无菌水性介质是本领域技术人员根据本公开内容已知的。例如，可将一个剂量溶解在1ml等张nacl溶液中，并将其添加至1000ml的皮下输注流体(hypodermoclysisfluid)，或者注射在建议的输注部位(参见例如“remington’spharmaceuticalsciences，”第15版，第1035至1038页和第1570至1580页)。根据所治疗的对象的病症，必然发生剂量的一些变化。无论如何，负责施用的人员将决定个体对象的合适剂量。此外，对于人施用，制剂应符合fda生物制品标准局(fdaofficeofbiologicsstandards)要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。
i.类固醇和类固醇衍生物
在本公开内容的一些方面，氨基脂质与一种或更多种类固醇或类固醇衍生物混合以产生纳米粒组合物。在一些实施方案中，类固醇或类固醇衍生物包含任何类固醇或类固醇衍生物。如本文中所用，在一些实施方案中，术语“类固醇”是一类具有四环17碳环状结构的化合物，其还可含有一个或更多个取代，包括烷基、烷氧基、羟基、氧代基团、酰基，或在两个或更多个碳原子之间的双键。在一个方面，类固醇的环结构包含三个稠合的环己基环和一个稠合的环戊基环，如下式所示：
在一些实施方案中，类固醇衍生物包含具有一个或更多个非烷基取代的上述环结构。在一些实施方案中，类固醇或类固醇衍生物是固醇，其中该式进一步限定为：
在本公开内容的一些实施方案中，类固醇或类固醇衍生物是胆甾烷或胆甾烷衍生物。在胆甾烷中，环结构进一步由下式限定：
如上所述，胆甾烷衍生物包含上述环体系的一个或更多个非烷基取代。在一些实施方案中，胆甾烷或胆甾烷衍生物是胆甾烯或胆甾烯衍生物或者固醇或固醇衍生物。在另一些实施方案中，胆甾烷或胆甾烷衍生物是胆甾烯和固醇二者或其衍生物。
在一些实施方案中，本发明组合物中化合物或氨基脂质与类固醇或类固醇衍生物之比为约1∶3至约30∶1或约1∶1至约20∶1。该比例可以是约1∶1至6∶1，例如约1.3∶1的比例。在一些实施方案中，该比例为约1∶3、1∶2、1∶1、1.25∶1、1.5∶1、2∶1、3∶1、5∶1、8∶1、10∶1、12.5∶1、15∶1、17.5∶1、20∶1、25∶1至约30∶1，或可从其中来源的任何范围。
ii.peg脂质或peg化脂质
在本公开内容的一些方面，氨基脂质(或化合物)与一种或更多种peg化脂质(或peg脂质)混合以产生纳米粒组合物。在一些实施方案中，本公开内容包括使用已连接有peg基团的任何脂质。在一些实施方案中，peg脂质是还含有与甘油基团连接之peg链的甘油二酯。在另一些实施方案中，peg脂质是含有与具有peg链的接头基团连接的一个或更多个c6至c24长链烷基或烯基或者c6至c24脂肪酸基团的化合物。peg脂质的一些非限制性实例包括peg修饰的磷脂酰乙醇胺和磷脂酸，peg神经酰胺缀合的、peg修饰的二烷基胺和peg修饰的1，2-二酰氧基丙-3-胺，peg修饰的二酰甘油和二烷基甘油。在一些实施方案中，peg修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或peg修饰的二豆蔻酰-sn-甘油。在一些实施方案中，peg修饰通过脂质的peg组分的分子量来测量。在一些实施方案中，peg修饰的分子量为约100至约5,000。在一些实施方案中，分子量为约200至约500或约1,200至约3,000。可在本公开内容中使用的脂质的一些非限制性实例由美国专利5,820,873、wo2010/141069或美国专利8,450,298教导，其通过引用并入本文。
在另一方面，peg脂质具有下式：
其中：n1是1至100的整数，并且n2和n3各自独立地选自1至29的整数。在一些实施方案中，n1是5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或可从其中来源的任何范围。在一些实施方案中，n1是约30至约50。在一些实施方案中，n2是5至23。在一些实施方案中，n2是11至约17。在一些实施方案中，n3是5至23。在一些实施方案中，n3是11至约17。
在一些实施方案中，本发明组合物中化合物或氨基脂质与peg脂质之比为约1∶1至约150∶1或约2.5∶1至约100∶1。该比例可以是约7.5∶1至50∶1，例如约33.3∶1的比例。在一些实施方案中，该比例为约5∶1、10∶1、20∶1、25∶1、30∶1、35∶1、40∶1、50∶1、60∶1、70∶1、80∶1、90∶1、100∶1、120∶1、140∶1至约150∶1，或可从其中来源的任何范围。
iii.磷脂
在本公开内容的一些方面，氨基脂质与一种或更多种磷脂混合以产生纳米粒组合物。在一些实施方案中，还含有磷酸根基团的任何脂质。在一些实施方案中，磷脂是含有一个或两个长链c6至c24烷基或烯基、甘油或鞘氨醇、一个或两个磷酸基团和任选地小有机分子的结构。在一些实施方案中，小有机分子是氨基酸、糖或氨基取代的烷氧基，例如胆碱或乙醇胺。在一些实施方案中，磷脂是磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，磷脂是二硬脂酰磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，本发明组合物中化合物或氨基脂质与磷脂之比为约1∶1至约15∶1或约1∶1至约9∶1。该比例可以是约2.5∶1至7.5∶1，例如约5∶1的比例。在一些实施方案中，该比例为约1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、4.5∶1、5∶1、5.5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、14∶1至约15∶1，或可从其中来源的任何范围。
b.治疗方法
特别地，本文中公开了可用于在对象(例如，人对象)中治疗遗传性疾病和癌症的组合物。上述组合物优选地以有效量(即能够在所治疗对象中产生期望结果的量)施用于哺乳动物(例如，啮齿动物、人、非人灵长类、犬、牛、羊、马、猫等)。本公开内容的方法中使用的组合物的毒性和治疗效力可通过标准药学操作来确定。如在医学和兽医领域中公知的，用于任一种动物的剂量取决于许多因素，包括对象的身材大小、体表面积、体重、年龄、待施用的特定组合物、施用时间和途径、一般健康状况、遗传性疾病或癌症的临床症状以及同时施用的其他药物。在一些实施方案中，这些剂量可基于特定患者的生物学因素而降低或提高，所述生物学因素例如药物的代谢分解提高或降低或者(如果经口施用的话)消化道的摄取降低。另外，活性组合物可更有效，并因此需要更小的剂量即可实现类似的效果。这样的剂量通常每天施用一次持续几周或直至已实现癌细胞的充分减低。
本公开内容的治疗方法(其包括预防性治疗)通常包括向有此需要的对象(包括哺乳动物，特别是人)施用治疗有效量的本文中所述组合物。这样的治疗将适宜施用于患有、具有、易患疾病、病症或其症状，或者处于其风险之中的对象(特别是人)。“处于风险之中”的那些对象的确定可通过诊断测试或者对象或健康护理提供者的意见(例如，遗传测试、酶或蛋白质标志物、标志物(如本文中所限定)、家族史等)凭借任何客观或主观确定来进行。
c.组合治疗
预见本文中所述的活性组合物可用于与一种或更多种治疗的组合治疗。在一些实施方案中，将治疗模式组合在癌症治疗领域中是常见的。以下是对可与本公开内容的治疗联合使用的治疗的一般讨论。
例如，为了使用本公开内容的方法和组合物治疗癌症，通常使肿瘤细胞或对象与化合物和至少一种其他治疗接触。这些治疗将以有效实现一个或更多个疾病参数降低的组合量提供。该过程可涉及使细胞/对象同时与这两种药剂/治疗接触，例如使用包含这两种药剂的单一组合物或药理学制剂，或者通过使细胞/对象同时与两种不同的组合物或制剂接触，其中一种组合物包含所述化合物并且另一种包含另一种药剂。
或者，本文中所述的活性组合物可在另一治疗之前或之后，间隔数分钟至数周。通常应确保在每次递送的时间之间不超过显著时间，使得治疗仍能够对细胞/对象产生有利组合的效果。在这样的一些情况下，考虑在彼此的约12至24小时内、在彼此的约6至12小时内或以仅约1至2小时的延迟时间使细胞与这两种模式接触。在一些情况下，可期望显著延长治疗时间；然而，其中在各施用之间相隔数天(2、3、4、5、6或7天)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8周)。
还可想到，将期望多于一次地施用化合物或另一种治疗。可采用多种组合，其中本公开内容的化合物为“a”，而另一种治疗为“b”，如下所示：
还考虑其他组合。以下是对可与本公开内容的化合物组合使用的癌症治疗的一般讨论。
1.化学治疗
术语“化学治疗”是指使用药物来治疗癌症。“化学治疗剂”用于意指在癌症治疗中施用的化合物或组合物。这些药剂或药物通过其在细胞内的活性模式(例如其是否影响细胞周期和在什么阶段影响细胞周期)进行分类。或者，可基于药剂直接交联dna、嵌入到dna中或通过影响核酸合成来诱导染色体和有丝分裂畸变的能力来表征药剂。大多数化学治疗剂分为以下几类：烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂和亚硝基脲类。
化学治疗剂的一些实例包括烷化剂，例如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯类，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimine)和甲基蜜胺类(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱类(camptothecin)(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；卡利抑素(callystatin)；cc-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycin)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物kw-2189和cbl-tm1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogenmustard)，例如氯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；硝基脲类(nitrosurea)，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，例如烯二炔类(enediyne)抗生素(例如，加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1和加利车霉素ω1；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素a；尤西拉霉素(uncialamycin)及其衍生物；二膦酸盐类(bisphosphonate)，例如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素生色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素c(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素d(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯代-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、依达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(例如丝裂霉素c)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培来霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)或佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，例如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟尿啶(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，例如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基酮戊酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；氨苯吖啶(amsacrine)；阿莫斯汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elformithine)；醋酸羟吡咔唑(elliptiniumacetate)；埃博霉素类(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；psk多糖复合物)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢菌素类(trichothecene)(尤其是t-2毒素、疣孢菌素a(verracurina)、杆孢菌素a(roridina)和蛇形菌素(anguidine))；聚氨酯；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类(taxoid)，例如紫杉醇(paclitaxel)和多西他塞(docetaxel)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨喋呤；铂配位络合物，例如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；铂类；依托泊苷(vp-16)；异磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺安托(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤；希罗达(xeloda)；伊拜膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(例如，cpt-11)；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；类视黄醇，例如视黄酸；卡培他滨；顺铂(cddp)、卡铂、丙卡巴肼、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝酸脲、放线菌素d、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、普卡霉素(plicomycin)、丝裂霉素、依托泊苷(vp16)、他莫昔芬、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、泰素(taxol)、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、诺维本、法呢基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱和甲氨蝶呤，以及以上任一种的可药用盐、酸或衍生物。
2.放射治疗
放射治疗也称为放疗，是用电离辐射治疗癌症和其他疾病。电离辐射沉积能量，这通过损坏正被治疗的区域中细胞的遗传物质使得这些细胞不可能继续生长来损伤或破坏所述细胞。尽管辐射损害癌细胞和正常细胞二者，但是后者能够自己修复并且正常发挥功能。
根据本公开内容使用的放射治疗可包括但不限于使用γ-射线、x-射线和/或向肿瘤细胞定向递送放射性同位素。还考虑其他形式的dna损伤因素，例如微波和uv辐照。最有可能所有这些因素对dna、dna的前体、dna的复制和修复以及染色体的组装和维持引起广泛的损害。x射线的剂量范围为从50至200伦琴的日剂量持续一段长时间(3至4周)到2000至6000伦琴的单剂量。放射性同位素的剂量范围变化很大，并且取决于同位素的半衰期、所发射辐射的强度和类型以及赘生性细胞的摄取。
放射治疗可包括使用经放射性标记的抗体将辐射剂量直接递送至癌症部位(放射免疫治疗)。抗体是由身体响应于抗原(被免疫系统识别为外源的物质)之存在而产生的高度特异性蛋白质。一些肿瘤细胞含有触发产生肿瘤特异性抗体的特异性抗原。大量的这些抗体可在实验室中制备并且与放射性物质连接(称为放射性标记的过程)。一旦注射到体内，抗体就会主动寻找癌细胞，其被辐射的细胞杀伤(细胞毒性)作用破坏。这种方法可使对健康细胞的辐射损伤的风险最小化。
适形放射治疗与常规放射治疗使用相同的放射治疗机、直线加速器，但是金属块被放置在x射线束的路径中以改变其形状从而匹配癌症的形状。这确保了向肿瘤给予更高的辐射剂量。健康的周围细胞和附近的结构接受较低剂量的辐射，因此降低了副作用的可能性。已经开发了称为多叶准直器的装置并且其可用作金属块的替代物。多叶准直器由固定于直线加速器的多个金属片组成。可调整各层，使得放射治疗束可成形为治疗区域，而不需要金属块。放射治疗机的精确定位对于适形放射治疗非常重要，并且可在每次治疗开始时使用特殊的扫描机检查内脏的位置。
高分辨率强度调制的放射治疗也使用多叶准直器。在该治疗期间，在给予治疗的同时移动多叶准直器的层。该方法很可能实现治疗束的甚至更精确的成形，并且使放射治疗剂量在整个治疗区域上是恒定的。
尽管研究表明，适形放射治疗和强度调制放射治疗可降低放射治疗的副作用，但如此精确地对治疗区域进行成形有可阻止刚好在治疗区域外的微观癌细胞被破坏。这意味着使用这些专门的放射治疗技术，未来癌症复发的风险可更高。
科学家们也在寻找提高放射治疗有效性的方法。正在研究两种类型的研究性药物对经受辐射的细胞的作用。放射增敏剂使肿瘤细胞更可能被破坏，且放射防护剂保护正常组织免受辐射的作用。也正在研究使用热量的过热(hyperthermia)在使组织对辐射敏感方面的有效性。
3.免疫治疗
在癌症治疗的情况下，免疫治疗剂通常依赖于使用免疫效应细胞和分子来靶向和破坏癌细胞。曲妥珠单抗(herceptintm)是这样的一个实例。免疫效应物可以是例如对肿瘤细胞表面上的一些标志物具有特异性的抗体。单独的抗体可充当治疗的效应物，或者其可募集其他细胞以实际影响细胞杀伤。抗体还可与药物或毒素(化学治疗剂、放射性核素、蓖麻毒蛋白a链、霍乱毒素、百日咳毒素等)缀合，并且仅充当靶向剂。或者，效应物可以是携带直接或间接地与肿瘤细胞靶标相互作用的表面分子的淋巴细胞。多种效应细胞包括细胞毒性t细胞和nk细胞。治疗模式(即，直接的细胞毒性活性和抑制或降低erbb2)的组合将在治疗erbb2过表达癌症中提供治疗益处。
在免疫治疗的一个方面，肿瘤细胞必须携带适合于靶向的一些标志物，即不存在于大多数其他细胞上的标志物。存在许多肿瘤标志物，并且这些肿瘤标志物中任一种可适合于在本公开内容的情况下靶向。常见的肿瘤标志物包括癌胚抗原、前列腺特异性抗原、泌尿系肿瘤相关抗原(urinarytumorassociatedantigen)、胎儿抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、tag-72、hmfg、唾液酸路易斯抗原、muca、mucb、plap、雌激素受体、层黏连蛋白受体、erbb和p155。免疫治疗的一个作为替代的方面是将抗癌作用与免疫刺激作用组合。还存在免疫刺激分子，其包括：细胞因子(例如il-2、il-4、il-12、gm-csf、γ-ifn)、趋化因子(例如mip-1、mcp-1、il-8)和生长因子(例如flt3配体)。使免疫刺激分子组合(无论作为蛋白质还是与肿瘤抑制剂组合使用基因递送)已经显示增强抗肿瘤作用(ju等，2000)。此外，可使用针对这些化合物中任一种的抗体来靶向本文中讨论的抗癌剂。
目前正在研究或正在使用的免疫治疗的一些实例是免疫佐剂，例如牛结核分枝杆菌(mycobacteriumbovis)、恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)、二硝基氯苯和芳香族化合物(美国专利5,801,005和5,739,169；hui和hashimoto，1998；christodoulides等，1998)；细胞因子治疗，例如，干扰素α、β和γ；il-1、gm-csf和tnf(bukowski等，1998；davidson等，1998；hellstrand等，1998)；基因治疗，例如tnf、il-1、il-2、p53(qin等，1998；austin-ward和villaseca，1998；美国专利5,830,880和5,846,945)；以及单克隆抗体，例如，抗神经节苷脂gm2、抗her-2、抗p185(pietras等，1998；hanibuchi等，1998；美国专利5,824,311)。考虑一种或更多种抗癌治疗可与本文中所述的基因沉默治疗一起使用。
在主动免疫治疗中，通常与不同的细菌佐剂一起施用抗原性肽、多肽或蛋白质、或者自体或同种异体肿瘤细胞组合物或“疫苗”(ravindranath和morton，1991；morton等，1992；mitchell等，1990；mitchell等，1993)。
在过继性免疫治疗中，患者的循环淋巴细胞或肿瘤浸润的淋巴细胞在体外被分离，被淋巴因子(例如il-2)激活或用肿瘤坏死基因转导并被重新施用(rosenberg等，1988；1989)。
4.外科手术
大约60％的癌症患者将进行某种类型的外科手术，其包括预防性、诊断性或分期、治愈性和姑息性外科手术。治愈性外科手术是可与其他治疗(例如本公开内容的治疗、化学治疗、放射治疗、激素治疗、基因治疗、免疫治疗和/或替代治疗)联合使用的癌症治疗。
治愈性外科手术包括其中全部或部分癌组织被物理去除、切除和/或破坏的切除术。肿瘤切除术是指物理去除肿瘤的至少一部分。除肿瘤切除术之外，通过外科手术的治疗还包括激光手术、冷冻手术、电外科手术和显微控制的手术(莫氏手术(mohs’surgery))。进一步考虑本公开内容可与去除浅表癌、癌前病变(precancer)或附带量的正常组织联合使用。
在切除部分或全部癌细胞、组织或肿瘤之后，可在体内形成腔。治疗可通过在该区域灌注、直接注射或局部施用另外的抗癌治疗来完成。可重复这样的治疗，例如每1、2、3、4、5、6或7天，或每1、2、3、4和5周或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。这些治疗也可以是不同的剂量。
在一些具体实施方案中，在去除肿瘤之后，用本公开内容的化合物进行辅助治疗被认为在降低肿瘤的复发方面特别有效。另外，本公开内容的化合物还可用于新辅助情况。
5.囊性纤维化治疗
囊性纤维化无法治愈，并且因此许多治疗选择治疗症状而不是病症的潜在病理状况。一些治疗包括降低气道内黏液沉积的方法。治疗可以是物理治疗、运动、人工咳痰或用药。这些药物包括使用盐水、dna酶(例如阿法链道酶(dornasealfa)、黏液溶解剂(例如乙酰半胱氨酸)、支气管扩张剂(例如沙丁胺醇或沙美特罗)或抗胆碱能剂(anticholinergic)。在另一些方面，囊性纤维化治疗是抗生素，例如但不限于：庆大霉素、哌拉西林、他佐巴坦(tazobactum)、氨曲南(azteonam)、环丙沙星、妥布霉素、头孢他啶、阿米卡星、美罗培南或阿奇霉素。在另一方面，囊性纤维化治疗可以是抗炎剂(例如nsaid)、膜稳定剂(例如色甘酸)或皮质类固醇(例如氟替卡松或泼尼松)。在另一些方面，囊性纤维化治疗是其他治疗(例如依伐卡托(ivacaftor))。
v.定义
当在化学基团的情况下使用时：“氢”意指-h；“羟基”意指-oh；“氧代”意指＝o；“羰基”意指-c(＝o)-；“羧基”意指-c(＝o)oh(也写作-cooh或-co2h)；“卤代”独立地意指-f、-cl、-br或-i；“氨基”意指-nh2；“羟氨基”意指-nhoh；“硝基”意指-no2；亚氨基意指＝nh；“氰基”意指-cn；“异氰酸根”意指-n＝c＝o；“叠氮基”意指-n3；在一价的情况下，“磷酸根”意指-op(o)(oh)2或其去质子化形式；在二价的情况下，“磷酸根”意指-op(o)(oh)o-或其去质子化形式；“巯基”意指-sh；并且“硫代”意指＝s；“磺酰基”意指-s(o)2-；“羟基磺酰基”意指-s(o)2oh；“磺酰氨基”意指-s(o)2nh2；并且“亚磺酰基”意指-s(o)-。
在化学式的情况下，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，且“≡”意指三键。符号“----”表示任选的键，其如果存在的话则为单键或双键。符号
当在环体系上基团“r”被描述为“浮动基团(floatinggroup)”时，例如，在下式中：
则r可替代与任何环原子连接的任何氢原子，包括所描绘的、隐含的或明确限定的氢，只要形成稳定的结构即可。当在稠环体系上的基团“r”被描述为“浮动基团”时，例如在下式中：
则除非另有说明，否则r可替代与稠环之一的任何环原子连接的任何氢。可替代的氢包括所描绘的氢(例如，上式中与氮连接的氢)、隐含的氢(例如，上式未示出但理解为存在的氢)、明确限定的氢和任选的其存在取决于环原子之身份的氢(例如，当x等于-ch-时，与基团x连接的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的实例中，r可位于稠环体系的5元环或6元环上。在上式中，紧随在括号中所附基团“r”之后的下标字母“y”表示数字变量。除非另有规定，否则该变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，其仅受环或环体系的可替代氢原子的最大数目限制。
对于化学基团和化合物类别，基团或类别中的碳原子数如下所示：“cn”限定在该基团/类别中碳原子的确切数目(n)。“c≤n”限定可在基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，其中对于所讨论的基团/类别，最小数目尽可能小，例如，应理解，在基团“烯基(c≤8)”或类别“烯烃(c≤8)”中的最小碳原子数目为两个。相比之下，“烷氧基(c≤10)”表示具有1至10个碳原子的烷氧基。“cn-n’”限定基团中碳原子的最小数目(n)和最大数目(n’)。因此，“烷基(c2-10)”表示具有2至10个碳原子的那些烷基。这些碳数指示符可在其所修饰的化学基团或类别之前或之后，并且其可包括或可不包括在括号中，而不表示含义的任何变化。因此，术语“c5烯烃”、“c5-烯烃”、“烯烃(c5)”和“烯烃c5”均是同义词。当本文中限定的任何化学基团或化合物类别被术语“经取代的”修饰时，不计算替代氢原子的部分中的任何碳原子。因此，甲氧基己基是经取代烷基(c1-6)的一个实例。
当用于修饰化合物或化学基团时，术语“饱和的”意指化合物或化学基团不具有碳-碳双键且不具有碳-碳三键，除非如下所述。当该术语用于修饰原子时，其意指该原子不是任何双键或三键的一部分。在饱和基团的经取代形式的情况下，可存在一个或更多个碳氧双键或碳氮双键。且当存在这样的键时，则不排除可作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。当术语“饱和的”用于修饰物质的溶液时，其意指更多的该物质不能溶解在该溶液中。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“脂肪族”表示如此修饰的化合物或化学基团是无环或环状的但非芳香族的烃化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳香族环(脂环族)连接在一起。脂肪族化合物/基团可以是饱和的，其通过碳-碳单键连接(烷烃/烷基)；或者是不饱和的，其具有一个或更多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或者具有一个或更多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。
当用于修饰化合物或化学基团时，术语“芳香族”是指在完全共轭的环状π体系中具有4n+2个电子的平面不饱和原子环。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基”是指这样的单价饱和脂肪族基团，其具有一个碳原子作为连接点，具有直链或支链的无环结构，并且不含除碳和氢之外的原子。基团-ch3(me)、-ch2ch3(et)、-ch2ch2ch3(n-pr或丙基)、-ch(ch3)2(i-pr、ipr或异丙基)、-ch2ch2ch2ch3(n-bu)、-ch(ch3)ch2ch3(仲丁基)、-ch2ch(ch3)2(异丁基)、-c(ch3)3(叔丁基(tert-butyl)、叔丁基(t-butyl)、t-bu或tbu)和-ch2c(ch3)3(新戊基)是烷基的一些非限制性实例。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷二基”是指这样的二价饱和脂肪族基团，其具有一个或两个饱和碳原子作为连接点，具有直链或支链的无环结构，不含碳-碳双键或三键，并且不含除碳和氢之外的原子。基团-ch2-(亚甲基)、-ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2-和-ch2ch2ch2-是烷二基的一些非限制性实例。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“亚烷基”是指二价基团＝crr’，其中r和r’独立地为氢或烷基。亚烷基的一些非限制性实例包括：＝ch2、＝ch(ch2ch3)和＝c(ch3)2。“烷烃”是指具有式h-r的一类化合物，其中r是烷基，如该术语在上文所定义的。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。以下基团是经取代烷基的一些非限制性实例：-ch2oh、-ch2cl、-cf3、-ch2cn、-ch2c(o)oh、-ch2c(o)och3、-ch2c(o)nh2、-ch2c(o)ch3、-ch2och3、-ch2oc(o)ch3、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2和-ch2ch2cl。术语“卤代烷基”是经取代烷基的子集，其中氢原子替代被限制为卤素(即-f、-cl、-br或-i)，使得除碳、氢和卤素之外不存在其他原子。基团-ch2cl是卤代烷基的一个非限制性实例。术语“氟烷基”是经取代烷基的子集，其中氢原子替代被限制为氟，使得除碳、氢和氟之外不存在其他原子。基团-ch2f、-cf3和-ch2cf3是氟烷基的一些非限制性实例。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷基”是指这样的单价饱和脂肪族基团，其具有碳原子作为连接点(所述碳原子形成一个或更多个非芳香族环结构的一部分)，不含碳-碳双键或三键，并且不含除碳和氢之外的原子。一些非限制性实例包括：-ch(ch2)2(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(cy)。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷二基”是指这样的二价饱和脂肪族基团，其具有两个碳原子作为连接点，不含碳-碳双键或三键，并且不含除碳和氢之外的原子。基团
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯基”是指这样的单价不饱和脂肪族基团，其具有一个碳原子作为连接点，具有直链或支链的无环结构，具有至少一个非芳香族碳-碳双键，不含碳-碳三键，并且不含除碳和氢之外的原子。一些非限制性实例包括：-ch＝ch2(乙烯基)、-ch＝chch3、-ch＝chch2ch3、-ch2ch＝ch2(烯丙基)、-ch2ch＝chch3和-ch＝chch＝ch2。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯二基”是指这样的二价不饱和脂肪族基团，其具有两个碳原子作为连接点，具有直链或支链的、线性或支化的无环结构，具有至少一个非芳香族碳-碳双键，不含碳-碳三键并且不含除碳和氢之外的原子。基团-ch＝ch-、-ch＝c(ch3)ch2-、-ch＝chch2-和-ch2ch＝chch2-是烯二基的一些非限制性实例。注意，尽管烯二基是脂肪族的，但是一旦在两端连接，不排除该基团形成芳香族结构的一部分。术语“烯(alkene)”和“烯烃(olefin)”是同义的，并且是指具有式h-r的一类化合物，其中r是烯基，如该术语在上文所定义的。类似地，术语“末端烯烃(terminalalkene)”和“α-烯烃”是同义的并且是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中该键为在分子的一端的乙烯基的一部分。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。基团-ch＝chf、-ch＝chcl和-ch＝chbr是经取代烯基的一些非限制性实例。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“炔基”是指这样的单价不饱和脂肪族基团，其具有一个碳原子作为连接点，具有直链或支链的无环结构，具有至少一个碳-碳三键，并且不含除碳和氢之外的原子。如本文中使用的，术语炔基不排除存在一个或更多个非芳香族碳-碳双键。基团-c≡ch、-c≡cch3和-ch2c≡cch3是炔基的一些非限制性实例。“炔烃”是指具有式h-r的一类化合物，其中r是炔基。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳基”是指具有芳香族碳原子作为连接点的单价不饱和芳香族基团，所述碳原子形成一个或更多个六元芳香族环结构的一部分，其中环原子都是碳，并且其中该基团不包含除碳和氢之外的原子。如果存在多于一个环，则这些环可以是稠合的或非稠合的。如本文中使用的，该术语不排除存在与第一芳香族环或存在的任何另外的芳香族环连接的一个或更多个烷基或芳烷基(碳数限制允许的话)。芳基的一些非限制性实例包括苯基(ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-c6h4ch2ch3(乙基苯基)、萘基和来自于联苯的单价基团。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳二基”是指具有两个芳香族碳原子作为连接点的二价芳香族基团，所述碳原子形成一个或更多个六元芳香族环结构的一部分，其中环原子都是碳，并且其中单价基团不包含除碳和氢之外的原子。如本文中使用的，该术语不排除存在与第一芳香族环或存在的任何另外的芳香族环连接的一个或更多个烷基、芳基或芳烷基(碳数限制允许的话)。如果存在多于一个环，则这些环可以是稠合的或非稠合的。非稠合的环可通过以下一种或更多种连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数限制允许的话)。芳二基的一些非限制性实例包括：
“芳烃”是指具有式h-r的一类化合物，其中r是芳基，如该术语在上文所定义的。苯和甲苯是芳烃的一些非限制性实例。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上述提供的定义一致的方式使用。一些非限制性实例是：苯基甲基(苄基，bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“经取代的”修饰语一起使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或更多个氢原子已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。经取代芳烷基的一些非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂芳基”是指具有一个芳香族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或更多个芳香族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基不包含除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫之外的原子。如果存在多于一个环，则这些环可以是稠合的或非稠合的。如本文中使用的，该术语不排除存在与芳香族环或芳香族环体系连接的一个或更多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数限制允许的话)。杂芳基的一些非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(im)、异
术语“n-杂芳基”是指具有氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指具有式h-r的一类化合物，其中r是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的一些非限制性实例。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂环烷基”是指具有一个碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或更多个非芳香族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂环烷基不包含除碳、氢、氮、氧和硫之外的原子。如果存在多于一个环，则这些环可以是稠合的或非稠合的。如本文中使用的，该术语不排除存在与环或环体系连接的一个或更多个烷基(碳数限制允许的话)。此外，该术语不排除在环或环体系中存在一个或更多个双键，前提是所得基团仍然是非芳香族的。杂环烷基的一些非限制性实例包括氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡喃基、氧杂环丙烷基和氧杂环丁烷基。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂环烷二基”是指具有两个碳原子、两个氮原子、或一个碳原子和一个氮原子作为两个连接点的二价环状基团，所述原子形成一个或更多个环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中该二价基团不包含除碳、氢、氮、氧和硫之外的原子。如果存在多于一个环，则这些环可以是稠合的或非稠合的。非稠合的环可通过以下一种或更多种连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数限制允许的话)。如本文中使用的，该术语不排除存在与环或环体系连接的一个或更多个烷基(碳数限制允许的话)。此外，该术语不排除在环或环体系中存在一个或更多个双键，前提是所得基团仍然是非芳香族的。杂环烷二基的一些非限制性实例包括：
术语“n-杂环烷基”是指具有氮原子作为连接点的杂环烷基。n-吡咯烷基是这样的基团的一个实例。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“酰基”是指基团-c(o)r，其中r是氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基或杂芳基，如这些术语在上文所定义的。基团-cho、-c(o)ch3(乙酰基，ac)、-c(o)ch2ch3、-c(o)ch2ch2ch3、-c(o)ch(ch3)2、-c(o)ch(ch2)2、-c(o)c6h5、-c(o)c6h4ch3、-c(o)ch2c6h5、-c(o)(咪唑基)是酰基的一些非限制性实例。“硫酰基”以类似的方式定义，不同之处在于基团-c(o)r的氧原子已被替代为硫原子，即-c(s)r。术语“醛”对应于如上所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被替代为-cho基团。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子(包括与羰基或硫羰基的碳原子直接连接的氢原子，如果有的话)已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。基团-c(o)ch2cf3、-co2h(羧基)、-co2ch3(甲基羧基)、-co2ch2ch3、-c(o)nh2(氨甲酰基)和-con(ch3)2是经取代酰基的一些非限制性实例。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷氧基”是指基团-or，其中r是烷基，如该术语上文所定义的。一些非限制性实例包括：-och3(甲氧基)、-och2ch3(乙氧基)、-och2ch2ch3、-och(ch3)2(异丙氧基)、-oc(ch3)3(叔丁氧基)、-och(ch2)2、-o-环戊基和-o-环己基。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”是指定义为-or的基团，其中r分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷氧二基”是指二价基团-o-烷二基-、-o-烷二基-o-或-烷二基-o-烷二基-。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷硫基”和“酰硫基”是指基团-sr，其中r分别是烷基和酰基。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被替代为羟基。术语“醚”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被替代为烷氧基。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基氨基”是指基团-nhr，其中r是烷基，如该术语在上文所定义的。一些非限制性实例包括：-nhch3和-nhch2ch3。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“二烷基氨基”是指基团-nrr’，其中r和r’可以是相同或不同的烷基，或者r和r’可合在一起表示烷二基。二烷基氨基的一些非限制性实例包括：-n(ch3)2和-n(ch3)(ch2ch3)。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”、“烷氧基氨基”和“烷基磺酰基氨基”是指定义为-nhr的基团，其中r分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基和烷基磺酰基。芳基氨基的一个非限制性实例是-nhc6h5。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“酰氨基”(酰基氨基)是指基团-nhr，其中r是酰基，如该术语在上文所定义的。酰氨基的一个非限制性实例是-nhc(o)ch3。当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基亚氨基”是指二价基团＝nr，其中r是烷基，如该术语在上文所定义的。术语“烷氨二基”是指二价基团-nh-烷二基-、-nh-烷二基-nh-或-烷二基-nh-烷二基-。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰语一起使用时，与碳原子连接的一个或更多个氢原子已独立地被以下替代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2oh或-s(o)2nh2。基团-nhc(o)och3和-nhc(o)nhch3是经取代酰氨基的一些非限制性实例。
当在权利要求书和/或说明书中与术语“包含/包括”联合使用时，使用没有数量词修饰的词语可以意指“一个/种”，但是其也符合“一个/种或更多个/种”、“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义。
在本申请通篇，术语“约/大约”用于表示值包括用于确定该值的方法、装置之误差的固有变化或研究对象之间存在的变化。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中一种或更多种的任何形式或时态，例如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或更多个步骤的任何方法不限于仅具有这一个或更多个步骤并且还覆盖其他未列出的步骤。
术语“有效的”如该术语在说明书和/或权利要求书中使用的，意指足以实现期望的、预期的或想要的结果。当在用化合物治疗患者或对象的情况下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”意指当向对象或患者施用以治疗疾病时足以实现疾病的此类治疗的化合物量。
如本文中使用的，术语“ic50”是指为所获得的最大响应之50％的抑制剂量。这种定量量度表明抑制给定的生物、生化或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)的一半需要多少特定药物或其他物质(抑制剂)。
第一化合物的“异构体”是一种独立的化合物，其中每个分子与第一化合物含有相同的组成原子，但是这些原子在三维中的构型不同。
如本文中使用的，术语“患者”或“对象”是指活的哺乳动物生物体，例如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，患者或对象是灵长类。人对象的一些非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。
如本文中通常使用的，“可药用”是指与合理的效益/风险比相称的在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织、器官和/或体液接触而无过度的毒性、刺激性、变应性应答或者其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂量形式。
“可药用盐”意指本公开内容化合物的盐，其是如上定义的可药用的并且具有期望的药理学活性。这样的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂肪族单羧酸和二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏康酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。可药用盐还包括当存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时可形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺等。应认识到，形成本公开内容的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子不是关键的，只要该盐作为整体在药理学上是可接受的即可。可药用盐及其制备和使用方法的另外的实例示于handbookofpharmaceuticalsalts：properties，anduse(p.h.stahl和c.g.wermuth编辑，verlaghelveticachimicaacta，2002)。
如本文中使用的，术语“可药用载体”意指参与运载或运输化学剂的可药用材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
“预防”或“防止”包括：(1)在可能处于疾病风险之中和/或易患疾病但尚未经历或显示疾病的任何或所有病理状况或症状的对象或患者中抑制疾病的发生，以及/或(2)在可能处于疾病风险之中和/或易患疾病但尚未经历或显示疾病的任何或全部病理状况或症状的对象或患者中减慢疾病之病理状况或症状的发生。
“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子与相同的其他原子键合，但是其中这些原子在三维中的构型不同。“对映体”是给定化合物的立体异构体，其是彼此的镜像，如左手和右手。“非对映体”是给定化合物的不是对映体的立体异构体。手性分子含有手性中心，也称为立构中心或立体异构源中心，其是携带基团的分子中使得任何两个基团的互换导致立体异构体的任何点，但是不一定是原子。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但是其他原子也可能是有机化合物和无机化合物中的立构中心。分子可具有多个立构中心，得到许多立体异构体。在立体异构是由于四面体立体异构源中心(例如，四面体碳)的化合物中，假设可能的立体异构体的总数将不超过2n，其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子通常具有少于最大可能数量的立体异构体。将对映体的50∶50混合物称为外消旋混合物。或者，对映体的混合物可以是对映体富集的，使得一种对映体以大于50％的量存在。通常来说，可使用本领域中已知的技术拆分或分离对映体和/或非对映体。考虑对于立体化学尚未确定的任何立构中心或手性轴，该立构中心或手性轴可以以其r型、s型或作为r型和s型的混合物存在，所述混合物包括外消旋和非外消旋混合物。如本文中使用的，短语“基本上不含其他立体异构体”是指组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％或最优选≤1％的其他立体异构体。
“治疗”包括：(1)在经历或显示疾病之病理状况或症状的对象或患者中抑制疾病(例如，阻止病理状况和/或症状的进一步发展)，(2)在经历或显示疾病之病理状况或症状的对象或患者中改善疾病(例如，逆转病理状况和/或症状)，以及/或(3)在经历或显示疾病之病理状况或症状的对象或患者中实现疾病的任何可测量的减轻。
上述定义代替通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突定义。然而，定义某些术语的事实不应被视为指示任何未定义的术语是不明确的。相反，认为所用的所有术语都这样描述本公开内容，使得普通技术人员可理解本公开内容的范围和实践。
v.实施例
包括以下实施例以示出本公开内容的一些优选实施方案。本领域技术人员应理解，在遵循发明人发现的代表性技术的实施例中公开的技术在本公开内容的实践中工作良好，并且因此可被认为构成其实践的优选方式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应理解，在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下，可对所公开的具体实施方案进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。
实施例1-方法和材料
a.细胞培养
calu-6和calu-3细胞获自美国模式培养物保藏中心(americantypeculturecollection)，并且在补充有5％fbs(geminibio-products)的含有l-谷氨酰胺和25mmhepes的rmp11640(coming)培养基中培养。ib3-1细胞由harveypollard友情提供，并且在无血清lhc-8(invitrogen)培养基中培养。hek293细胞获自美国模式培养物保藏中心，并且在补充有10％fbs(geminibio-products)的dmem(invitrogen)中培养。
b.抗体和试剂
p53do-1(#sc-126)和gfpc2(#sc-390394)抗体购自santacruzbiotechnology，inc。肌动蛋白抗体(mab1501)购自emdmillipore。cftr596抗体购自uncantibodydistributionprogram。如在johnson等，1982中所描述，通过用荧光素染料试剂化学修饰经色谱纯化的trnaphe来制备未酰化的大肠杆菌(e.coli)trnaphe-f8(p-05)。对于其他trna，化学合成编码在t7rna聚合酶启动子序列之后的特定trna序列的dna片段。使用标准技术，例如由green和sambrook，2012；rio等，2011；flanagan等，2003；和janiak等，1992描述的那些，通过pcr扩增t7启动子-trnadna序列，并随后使用t7rna聚合酶在体外进行转录。所得的trna转录物用酚萃取，在高盐和乙醇中沉淀，并使用monoq离子交换柱通过hplc进行纯化。将经纯化的trna沉淀、重悬并透析到水中。rnaimax和lipofectamine2000购自invitrogen并且按照供应商推荐的方案使用。g418(sc-29065)购自santacruz。ptc124(s6003)和vx-770(s1144)购自selleckchemicals。3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(ibmx)(i5879)和佛司可林(forskolin)(f3917)购自sigma-aldrich。cftr-inh172获自cfft(cysticfibrosisfoundationtherapeutics，inc)。根据下文所示的表3至6配制组合物。
c.cftr的质粒和定点诱变
全长野生型cftr的表达质粒(pbi-cftr)购自clontech，并且使用用于定点诱变的标准方案(sambrook等，1989)进行诱变。使用pfu超高保真dna聚合酶(stratagene，santaclara，ca)通过pcr技术进行定点诱变。通过dna测序确认所有突变。sup-trnaarg由carlaoliveira(instituteofmolecularpathologyandimmunologyoftheuniversityofporto(ipatimup)，porto，portugal)惠赠。
d.成熟cftr的定量方法
接种hek293细胞(9×105个细胞)并将其用cftr质粒转染。将2μgcftr质粒和500ngsup-trnaarg使用4μllipofectamine2000以6孔格式共转染。在转染之后24小时将g418(200μg)或ptc124(40μm)添加至培养基并保持48小时。接种ib3-1细胞，并在24小时之后添加g418(0至400μg)或ptc124(0至20μm)。48小时之后，将细胞在2×样品缓冲液(tris-hcl250mm，ph6.8，20％甘油，2.5％sds，0.1％溴酚蓝)中直接裂解。使用tris-甘氨酸缓冲体系通过在7％/10％梯级(wt/vol)聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳来分离细胞裂解物蛋白质，并将其转移至聚偏氟乙烯immobilon膜(emdmillipore)。使用第一cftr抗体(596)(universityofnorthcarolinaschoolofmedicine，chapelhill，nc)、肌动蛋白抗体(emdmillipore)和二抗irdye-680rd(li-cor)进行western印迹分析，并使用li-corodysseyclx(li-cor)进行成像/定量。使用prism6(graphpad)对数据进行作图。
e.在hek293细胞中的cftr依赖性全细胞电流
将hek293细胞用用于cftr成熟实验的质粒转染。将2μgcftr质粒和500ngsup-trnaarg使用4μllipofectamine2000以6孔格式共转染。在转染之后24小时，使用膜片钳技术的全细胞配置测量cl-电流。吸管溶液(pipettesolution)包含145mmnmdg+-cl-、1mmmgcl2、2mmegta、5mmatp和10mmhepes(ph7.3，含有tris)。浴溶液是145mmnmdg+-cl-、1mmmgcl2、1mmcacl2、10mmhepes和10mm葡萄糖(ph7.4，含有tris)。用axopatch200b膜片钳放大器记录电流，并在2khz下将其数字化。通过将膜电位从0mv的保持电位步进至膜电位-40和+40mv步进200ms来探测膜电导。响应于10μm佛司可林加100μmibmx和10μmcftrinh-172(inh-172)测量全细胞电流响应。吸管当用吸管溶液填充时电阻为3至5mω，并且密封电阻超过8gu。用pclamp9.2软件进行电流记录和分析，并用origin8软件进行分析。
f.摄取研究
使用来自筛选的表现最佳的材料进行细胞摄取研究。将calu6细胞以每孔40,000个细胞的密度接种在8室盖玻片(nunc)中并使其附着24小时。使用与上述使用经荧光素标记的trna的体外转染测定类似的方案通过人工混合制备np制剂。配制在ph4.3的10mm柠檬酸盐缓冲液中以载剂：sirna为25∶1的最终摩尔比进行，并且制剂的载剂混合物由摩尔比为50∶38∶10∶2的载剂∶胆固醇：dspc∶peg-脂质组成。将纳米粒在0.9μg/孔的最终trna剂量下添加至细胞。在6小时孵育之后，吸出培养基，用pbs洗涤，并使用制造商的方案进行细胞膜染色(cellmaskred，molecularprobes)。细胞核用dapi(sigma-aldrich)染色。使用nikoneclipsete2000-e进行共聚焦显微术成像，并使用imagej(nih)对图像进行分析。
g.在calu6细胞中的纳米粒载剂筛选
将calu6细胞以每孔500,000个细胞的密度以6孔格式接种并使其附着过夜。对于质粒dna，使用制造商推荐的方案使用3μllipofectamine2000将1μg转染。对于trnaarg/op-rnaimax，使用制造商推荐的方案使用3μlrnaimax将4μg转染。将颗粒在opti-mem(invitrogen)中稀释。将g418(50μg)和ptc124(10μlm)直接添加至培养基。纳米粒如下制备：在乙醇中混合所有递送组分，然后在ph4.3的10mm柠檬酸盐缓冲液中与trna迅速混合，使得最终摩尔比为25∶1载剂：sirna，并且制剂的载剂混合物由摩尔比为50∶38∶10∶2的载剂∶胆固醇：dspc∶peg-脂质组成。然后，将纳米粒在无菌pbs中稀释以提高ph并添加至细胞。在48小时之后，将细胞在2×样品缓冲液(tris-hcl250mm，ph6.8，20％甘油，2.5％sds，0.1％溴酚蓝)中直接裂解。使用tris-甘氨酸缓冲体系通过在10％(wt/vol)聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳来分离细胞裂解物蛋白质，并将其转移至聚偏氟乙烯immobilon膜(emdmillipore)。使用第一p53抗体(santacruzbiotechnology，inc)、肌动蛋白抗体(emdmillipore)和二抗irdye-680rd(li-cor)进行western印迹分析，并使用li-corodysseyclx(li-cor)进行成像/定量。
h.np尺寸分析
使用malvernzetasizernanozs(he-ne激光器，λ＝632nm)通过动态光散射(dynamiclightscattering，dls)测量粒度。
实施例2-trna递送
如图1所示，无义突变通过在于mrna中产生过早终止密码子的突变处终止合成而产生非功能性蛋白质。通过通读剂在蛋白质中校正这些突变的努力没有恢复囊性纤维化跨膜调节蛋白的活性，如图2a至2c可示出的。如图3a和3b所示，用任何氨基酸校正突变不得到功能性蛋白质。类似地，即使突变导致折叠，所得蛋白质也可能是功能上有缺陷的(图4a和4b)。因此，用于校正基因突变的通读方法可能不足以恢复蛋白质的活性。另一方面，引入经修饰的trna导致cftr折叠和功能的恢复，如图5a至5c可见。类似地，在纳米粒制剂中引入经修饰的trna引起将trna递送到细胞中(图6a)并且通过将特定氨基酸引入到正在增长的肽链中而产生功能性p53(图6b和6c)。
测试了多种不同的氨基脂质递送组合物以确定与纳米粒结合的trna的量。图7显示，测试的大多数材料结合大于0.8分数的trna结合。类似地，图8示出了这些trna组合物的特征，包括粒度和多分散性指数。使用外源trnaarg/op测试了这些组合物在calu6细胞中恢复p53表达的能力。这些组合物的western印迹分析示出在图9中。在多种不同的浓度下测试了显示p53表达恢复的组合物之一，以及测试了相对于该组合物仅显示出临界p53表达恢复的两种其他试剂(图10)。为了确定trna组合物被细胞摄取，用经标记的trna进行荧光显微术。如图11可见，trna在孵育6小时之后被calu6细胞摄取。另外，图12示出了使用两性离子和阳离子磺酰胺氨基脂质的trna的更新。最后，图13中的数据基于在萤光素酶测定中的响应以及生存力二者示出了制备纳米粒的不同方法。
***
根据本公开内容，本文中所公开和要求保护的所有方法无需过度实验即可操作和实施。尽管已经根据一些优选实施方案描述了本公开内容的组合物和方法，但是对于本领域技术人员明显的是，可对本文中所述方法和本文中所述方法的步骤或步骤顺序进行改变而不脱离本公开内容的概念、精神和范围。更具体地，明显的是，在化学和生理学上均相关的某些试剂可代替本文中所描述的试剂，同时获得相同或类似结果。对于本领域技术人员明显的所有这样的类似替代和修改被认为是在如所附权利要求书限定的本公开内容的精神、范围和概念内。
参考文献
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