用于治疗视网膜脱离和其他眼部疾病的方法和聚合物组合物与流程

本申请要求2016年7月13日提交的美国临时专利申请序列号62/361,746的权益和优先权。

本发明提供了用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法和聚合物组合物，其中所述方法采用可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物。

背景技术：

视网膜疾病是导致衰退性视力丧失(debilitatingvisionloss)的常见原因。可需要手术作为多种视网膜病症(例如视网膜脱离、视网膜撕裂和黄斑裂孔)的治疗方案的一部分。这样的手术中的第一步是去除填充眼的玻璃体凝胶(即，玻璃体切割术(vitrectomy))，从而允许手术到达视网膜组织。在这些玻璃体切割术结束时，将一种药剂(即，填塞剂(tamponadeagent))置于眼中以向视网膜施加力并且理想地密封任何视网膜断裂，从而在视网膜愈合时将视网膜组织保持在其所期望的位置。目前医疗实践中常用的填塞剂包括膨胀性气体(expansivegas)和硅油。

目前可用的膨胀性气体和硅油填塞剂具有多种不期望的特征。例如，用膨胀性气体填塞剂治疗的患者在手术后数周必须保持面部朝下的状态，患者的术后视力质量通常较差，以及数月内通常不允许患者乘飞机旅行或去高海拔处。另外，膨胀性气体填塞剂在支持视网膜下半部的视网膜组织方面通常效果不佳，当视网膜病变位于视网膜的下半部时，这产生问题。硅油填塞剂具有以下缺点：它基本上扭曲了患者的视力，患者必须经历第二次手术以在视网膜组织愈合后从眼除去硅油，并且相对于气体，油施加的填塞力较弱。

在当前医疗实践中通常使用的填塞剂的前述和其他限制促使研究使用其他材料作为填塞剂。研究用作填塞剂的示例性替代材料包括例如多种聚合物材料，例如baino在polymers(2010)第2卷，第286-322页；crafoord等在graefesarch.clin.exp.ophthalmol.(2011)第249卷，第1167-1174页；以及美国专利号9,072,809中描述的。然而，难以获得这样的聚合物组合物，即其可容易地施用于眼、一旦在眼中就对整个视网膜提供足够的支持/压力、对患者无毒、光学透明的并且以适当的速率发生生物降解使视网膜组织被支持适当量的时间以促进玻璃体切割术后视网膜组织的愈合，而不必进行第二次手术以移除填塞剂。

因此，需要新的视网膜填塞剂和用于安装视网膜填塞物和/或治疗视网膜脱离和其他眼部疾病的方法。本发明解决了这种需求并提供了其他相关的优点。

发明概述

本发明提供了用于治疗视网膜脱离和其他眼部疾病的方法和聚合物组合物，其中所述方法采用可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物。所述方法包括向对象的眼施用(i)核官能聚合物(nucleo-functionalpolymer)，其是含有多个硫代官能团(thio-functionalgroup)-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头；以及(ii)电官能聚合物(electro-functionalpolymer)，其是含有至少一个巯基反应性基团(thiol-reactivegroup)(例如α-β不饱和酯)的生物相容性聚合物。核官能聚合物和电官能聚合物理想地是低黏度材料，其可通过窄号针(narrow-gaugeneedle)容易地注射到患者的眼中，从而允许通过患者眼中的小手术口(surgicalport)施用聚合物。这使得对患者眼的创伤最小化并且在手术上是可行的。核官能聚合物和电官能聚合物一旦混合就开始自发反应，其中当聚合物在患者眼中的同时发生核官能聚合物与电官能聚合物之间的绝大部分反应，从而在患者的眼中形成水凝胶，其将对患者眼中的视网膜组织施加压力并对其提供支持。

本文中所述方法和聚合物组合物的一个示例性优点是不需要毒性引发剂或紫外光来促进核官能聚合物与电官能聚合物之间的反应。本文中所述的方法和聚合物组合物的另一些示例性优点是核官能聚合物与电官能聚合物之间的反应不产生副产物或导致形成任何医学上明显的热量。因此，本文中所述的方法和聚合物组合物比先前文献中描述的多种聚合物组合物更安全。本文中所述方法和聚合物组合物的另外的示例性优点是聚合物可通过患者眼中的小手术口插入而不会引起聚合物的任何明显降解，并且由聚合物的反应形成的所得水凝胶是无毒的并且以适当的速率发生生物降解以在视网膜组织愈合所必需的时间框架中支持视网膜组织。适当的生物降解速率是有利的，因为例如在适当的时间从患者眼中自然清除水凝胶避免了必须进行随后的手术以除去水凝胶填塞剂。下面进一步详细描述本发明的多个方面和实施方案以及通过本发明提供的多个优点的进一步描述。

因此，本发明的一个方面提供了使对象的眼中的视网膜组织与水凝胶接触的方法。所述方法包括(a)向对象的眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。所述核官能聚合物和电官能聚合物可作为单组合物一起施用于对象的眼的玻璃体腔，或者作为替代地核官能聚合物和电官能聚合物可单独施用于对象的眼的玻璃体腔。所述方法可进一步根据例如核官能聚合物、电官能聚合物的特性以及由其形成的水凝胶的物理特征来表征，如下文在发明详述中所描述。可受益于所述方法的示例性对象包括，例如在视网膜组织中具有物理不连续性(physicaldiscontinuity)的对象，例如在视网膜组织中具有撕裂(tear)、在视网膜组织中具有断裂(break)或在视网膜组织中具有裂孔(hole)的对象。在某些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术或已经历针对玻璃体黄斑牵拉(vitreomaculartraction)的玻璃体切割术。在某些另外的实施方案中，对象已经历手术以修复浆液性视网膜脱离、以修复牵拉性视网膜脱离、或者以移除视网膜前膜(epiretinalmembrane)的至少一部分。

本发明的另一方面提供了支持对象的眼中的视网膜组织的方法，所述方法包括：(a)向对象的眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，并且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。核官能聚合物和电官能聚合物可作为单组合物一起施用于对象的眼的玻璃体腔，或者作为替代地核官能聚合物和电官能聚合物可单独施用于对象的眼的玻璃体腔。所述方法可进一步根据例如核官能聚合物、电官能聚合物的特性以及由其形成的水凝胶的物理特征来表征，如下文发明详述中所描述。可受益于该方法的示例性对象包括例如在视网膜组织中具有物理不连续性的对象，例如在视网膜组织中具有撕裂、在视网膜组织中具有断裂或在视网膜组织中具有裂孔的对象。在某些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术或已经历针对玻璃体黄斑牵拉的玻璃体切割术。在某些另外的实施方案中，对象已经历手术以修复浆液性视网膜脱离、以修复牵拉性视网膜脱离、或者以移除视网膜前膜的至少一部分。

本发明的另一方面提供了治疗具有视网膜脱离的对象的方法，所述方法包括：(a)向具有视网膜组织的至少一部分脱离的对象的眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中水凝胶在该部分视网膜组织的再附着期间支持视网膜组织，所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，并且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。核官能聚合物和电官能聚合物可作为单组合物一起施用于对象的眼的玻璃体腔，或者核官能聚合物和电官能聚合物可单独施用于对象的眼的玻璃体腔。所述方法可进一步根据例如核官能聚合物、电官能聚合物的特性以及由其形成的水凝胶的物理特征来表征，如下文发明详述中所描述。视网膜脱离可以是例如孔源性视网膜脱离(rhegmatogenousretinaldetachment)、牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。

本发明的另一方面提供了用于在对象的眼中形成水凝胶的可注射眼用制剂，所述制剂包含：(a)核官能聚合物，其是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头；(b)电官能聚合物，其是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物；以及(c)用于向对象的眼施用的液体可药用载体。用于形成水凝胶的这样的可注射眼用制剂可用于本文中所述的方法。

核官能聚合物可以是例如选自各自被以下取代的聚亚烷基和聚杂亚烷基聚合物的生物相容性聚合物：(i)多个硫代官能团-r¹-sh和任选地(ii)一个或更多个羟基、烷基酯、羟烷基酯或酰胺基团。在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容的聚(乙烯醇)聚合物，其包含：

其中a是1至10的整数，且b是1至10的整数。

电官能聚合物可以是例如选自各自被至少一个巯基反应性基团取代的聚亚烷基和聚杂亚烷基聚合物的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，巯基反应性基团是-oc(o)ch＝ch2。在另一些实施方案中，电官能聚合物具有下式：

其中r*每次出现时独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；且m是5至15,000的整数。

附图简述

图1是示出了如实施例1中进一步描述的示例性起始材料(即，tpva和pegda)和经受降解条件的水凝胶的降解产物的gpc色谱图，其中水凝胶通过巯基化(thiolated)聚(乙烯醇)与聚(乙二醇)-二丙烯酸酯反应形成。

图2是巯基化聚(乙烯醇)聚合物的¹hmr(d2o)谱，如实施例2中进一步描述的。

图3是在受试水凝胶样品上采集的吸收光谱，如实施例2中进一步描述的。

图4是示出了受试水凝胶之流变性质分析结果的图，如实施例4中进一步描述的。

图5是已经从注射器分配到容器中的水凝胶预混物的图示，如实施例5中进一步描述的。

图6是在容器中形成的水凝胶的图示，其中容器保持在垂直位置，如实施例5中进一步描述的。

图7是对兔眼进行玻璃体内注射之后第7天获得的兔视网膜组织的组织病理学分析的图示，所述兔眼(i)已接受水凝胶预混物(“水凝胶处理的眼”)和(ii)未接受水凝胶预混物(即“对照”)，如实施例7中进一步描述的。

图8是根据实施例8中描述的程序使用水凝胶进行玻璃体切割术后的兔眼的图示。

发明详述

本发明提供了用于治疗视网膜脱离和其他眼部疾病的方法和聚合物组合物，其中所述方法采用可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物。所述方法包括向对象的眼施用(i)核官能聚合物，其是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，以及(ii)电官能聚合物，其是含有至少一个巯基反应性基团(例如α-β不饱和酯)的生物相容性聚合物。核官能聚合物和电官能聚合物理想地是低黏度材料，其可通过窄号针容易地注射到患者的眼中，从而允许通过患者眼中的小手术口施用聚合物。这使得对患者眼的创伤最小化。核官能聚合物和电官能聚合物一旦混合就开始自发反应，其中当聚合物在患者眼中的同时发生核官能聚合物与电官能聚合物之间的绝大部分反应，从而在眼中形成水凝胶，其将对患者的眼中的视网膜组织施加压力并对其提供支持。

本文中所述方法和聚合物组合物的一个示例性优点是不需要毒性引发剂或紫外光来促进核官能聚合物与电官能聚合物之间的反应。本文中所述的方法和聚合物组合物的另外的示例性优点是核官能聚合物与电官能聚合物之间的反应不产生副产物或导致形成任何医学上明显的热量。因此，本文中所述的方法和聚合物组合物比先前文献中描述的多种聚合物组合物安全得多。本文中所述方法和聚合物组合物的另外的示例性优点是聚合物可通过患者眼中的小手术口插入而不引起聚合物的任何明显降解，并且由聚合物反应形成的所得水凝胶是无毒的，并且以适当的速率发生生物降解以在视网膜组织愈合所必需的时间框架中支持视网膜组织。适当的生物降解速率是有利的，因为例如在适当的时间从患者眼中自然清除水凝胶避免了必须进行随后的手术以除去水凝胶填塞剂。

本发明的多个方面在下面的部分中阐述；然而，在一个特定部分中描述的本发明的各方面不限于任何特定部分。

i.定义

为了便于理解本发明，下面定义了许多术语和短语。

除非上下文不合适，没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。

本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃，例如1至12、1至10或1至6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为c1-c12烷基、c1-c10烷基和c1-c6烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。

术语“环烷基”是指3至12、3至8、4至8或4至6个碳的单价饱和环状、双环或桥环(例如，金刚烷基)烃基，在本文中称为例如，来自于环烷的“c4-8环烷基”。示例性的环烷基包括但不限于环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷。

术语“芳基”是本领域公认的并且是指碳环芳香族基团。代表性的芳基基团包括苯基、萘基、蒽基等。除非另有说明，否则芳香环可在一个或更多个环位置处被以下基团取代：例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基(sulfhydryl)、亚氨基、酰氨基、羧酸、-c(o)烷基、-co2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-cf3、-cn等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个碳环的多环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共用的(所述环是“稠环”)，其中至少一个环是芳香族的，例如，另一些环可以是环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。在某些实施方案中，芳香族环在一个或更多个环位置处被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代。在某些另外的实施方案中，芳香族环未被取代，即它是未取代的。

术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。

术语“杂芳基”是本领域公认的并且是指包含至少一个环杂原子的芳香族基团。在某些情况下，杂芳基含有1、2、3或4个环杂原子。杂芳基基团的代表性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。除非另有说明，否则杂芳基环可在一个或更多个环位置处被例如以下基团取代：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-c(o)烷基、-co2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-cf3、-cn等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共用的(所述环是“稠环”)，其中至少一个环是杂芳香族的，例如另一个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。在某些实施方案中，杂芳基环在一个或更多个环位置处被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代。在某些另外的实施方案中，杂芳基环未被取代，即它是未经取代的。

术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。

术语邻位、间位和对位是本领域公认的并且分别指1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲基苯和邻二甲基苯是同义词。

术语“杂环基”和“杂环基团”是本领域公认的并且是指饱和的或部分不饱和的3至10元环结构，或者3至7元环，其环结构包括1至4个杂原子，例如氮、氧和硫。杂环基团中的环原子数可使用cx-cx命名法来指定，其中x是指定环原子数的整数。例如，c3-c7杂环基基团是指饱和的或部分不饱和的3-至7-元环结构，其含有1至4个杂原子，例如氮、氧和硫。名称“c3-c7”表示杂环含有总共3至7个环原子，包括占据环原子位置的任何杂原子。c3杂环基的一个实例是氮丙啶基。杂环也可以是单环、双环或其他多环的环体系。杂环可与一个或更多个芳基、部分不饱和的或饱和的环稠合。杂环基包括例如生物素基、色烯基(chromenyl)、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基(dithiazolyl)、高哌啶基、咪唑烷基、异喹啉基、异噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、氧杂环戊基、唑烷基、吩呫吨基(phenoxanthenyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉、四氢吡喃基、四氢喹啉基、噻唑烷基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、硫代吗啉基、噻喃基、呫吨基、内酯、内酰胺，例如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。除非另有说明，否则杂环体系在一个或更多个位置处任选地被例如以下取代基取代烷酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯、膦酸酯基(phosphonato)、次膦酸酯基(phoshinato)、硫酸酯、硫化物、磺酰氨基、磺酰基和硫代羰基。在某些实施方案中，杂环基未被取代，即它是未经取代的。

术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且是指未经取代的和经取代的胺，例如，由通式-n(r⁵⁰)(r⁵¹)表示的部分，其中r⁵⁰和r⁵¹各自独立地表示氢、烷基、环烷基、杂环基、烯基、芳基、芳烷基或-(ch2)m-r⁶¹；或r⁵⁰和r⁵¹与它们所连接的n原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环；r⁶¹表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m为0或1至8的整数。在某些实施方案中，r⁵⁰和r⁵¹各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(ch2)m-r⁶¹。

术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是本领域公认的并且是指具有与其连接的氧基团的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两种烃。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是或类似于烷氧基，例如可以由-o-烷基、-o-烯基、-o-炔基、-o-(ch2)m-r61之一表示，其中m和r61如上所述。

本文中使用的术语“酰胺”或“酰氨基”是指-rac(o)n(rb)-、-rac(o)n(rb)rc-、-c(o)nrbrc或-c(o)nh2形式的基团，其中ra、rb和rc各自独立地为烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮或硝基。酰胺可通过碳、氮、rb、rc或ra与另一基团连接。酰胺也可以是环状的，例如rb和rc、ra和rb或ra和rc可连接形成3至12元环，例如3至10元环或5至6元环。

本公开内容的化合物可含有一个或更多个手性中心和/或双键，因此作为立体异构体存在，例如几何异构体、对映体或非对映体。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映体或非对映体组成。这些化合物可用符号“r”或“s”表示，这取决于立体异构源碳原子周围取代基的构型。本发明涵盖这些化合物的多种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可指定为“(±)”，但技术人员将认识到结构可隐含地表示手性中心。应理解，除非另有指明，否则化学结构(例如通用化学结构)的图形描绘涵盖所指定化合物的所有立体异构形式。

本文中使用的术语“对象”和“患者”是指通过本发明方法治疗的生物。这样的生物优选是哺乳动物(例如，鼠、猿猴(simian)、马、牛、猪、犬、猫等)，且更优选人。

本文中使用的术语“有效量”是指足以产生有益的或所期望结果的化合物(例如，本发明化合物)的量。本文中使用的术语“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的改善或缓解其症状的任何作用，例如减轻、降低、调节、缓解或消除。

本文中使用的术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得该组合物尤其适合于体内或离体的诊断或治疗用途。

本文中使用的术语“可药用载体”是指任何标准药用载体，例如磷酸缓冲盐水溶液、水、乳液(例如，油/水或水/油乳液)和多种类型的润湿剂。在某些实施方案中，可药用载体是或包含平衡盐溶液。所述组合物还可包含稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和辅料的实例，参见例如martin，remington’spharmaceuticalsciences，第15版.，mackpubl.co.，easton，pa[1975]。该组合物可任选地含有染料。因此，在某些实施方案中，所述组合物还包含染料。

在整个说明书中，除非上下文另有明确说明例如清楚地表明聚合物的分子量是数均分子量，否则聚合物的分子量是重均分子量。

在其中组合物和药盒(kit)被描述为具有、包括或包含特定组分，或者其中过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的整个说明书中，考虑本发明的组合物和药盒还另外基本上由所记载组分组成或由其组成，并且根据本发明的过程和方法基本上由所记载处理步骤组成或由其组成。

一般而言，除非另有指明，否则指定百分比的组合物均按重量计。此外，如果变量没有附带定义，则以变量的先前定义为准。

ii.治疗方法和用于形成水凝胶的可注射眼用制剂

本发明提供了用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法和聚合物组合物，其中所述方法采用可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物。所述方法包括例如使对象的眼中的视网膜组织与水凝胶接触的方法、用于支持视网膜组织的方法、用治疗具有视网膜脱离之对象的方法以及用于治疗低眼压(hypotony)的方法、用于治疗脉络膜积液(choroidaleffusion)的方法、用于支持眼的前房中或靠近前房的组织的方法和维持或扩张鼻泪管的方法以及用于形成水凝胶的可注射眼用制剂。以下更详细地描述所述方法和组合物。

第一方法-使对象的眼中的视网膜组织与水凝胶接触

本发明的一个方面提供了使对象的眼中的视网膜组织与水凝胶接触的方法。所述方法包括(a)向对象的眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。

该方法还可通过例如对象的特性来表征。在某些实施方案中，对象在视网膜组织中具有物理不连续性。在某些实施方案中，物理不连续性是视网膜组织中的撕裂、视网膜组织中的断裂或视网膜组织中的裂孔。在另一些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术、已经历手术以移除视网膜前膜的至少一部分、或已经历针对玻璃体黄斑牵拉的玻璃体切割术。在另一些实施方案中，对象具有视网膜组织的至少一部分的脱离。视网膜脱离可以是例如孔源性视网膜脱离。或者，视网膜脱离可以是牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。

将核官能聚合物和电官能聚合物以产生与视网膜组织接触之水凝胶的有效量施用于对象的眼。该有效量可根据待填充的眼腔的体积而变化，使得大眼腔将需要更多的核官能聚合物和电官能聚合物以产生占据更多体积的水凝胶，如本领域技术人员可基于本文中提供的教导容易地确定的。

该方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电官能聚合物的特性、所形成的水凝胶的物理特性、以及下文中所述的其他特征来表征。

第二方法-支持视网膜组织

本发明的另一方面提供了支持对象的眼中的视网膜组织的方法，所述方法包括：(a)向对象的眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。

该方法还可通过例如对象的特性来表征。在某些实施方案中，对象在视网膜组织中具有物理不连续性。在某些实施方案中，物理不连续性是视网膜组织中的撕裂、视网膜组织中的断裂或视网膜组织中的裂孔。在另一些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术、已经历手术以移除视网膜前膜的至少一部分或已经历针对玻璃体黄斑牵拉的玻璃体切割术。在另一些实施方案中，对象具有视网膜组织的至少一部分的脱离。视网膜脱离可以是例如孔源性视网膜脱离。或者，视网膜脱离可以是牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。

以有效支持视网膜组织的量(例如在形成水凝胶时水凝胶接触视网膜组织的量)向对象的眼施用核官能聚合物和电官能聚合物。

该方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电官能聚合物的特性所形成的水凝胶的物理特性、以及下文中所述的其他特征来表征。

第三方法-治疗患有视网膜脱离的对象

本发明的另一方面提供了治疗具有视网膜脱离的对象的方法，所述方法包括：(a)将核官能聚合物和电官能聚合物施用于具有视网膜组织的至少一部分脱离的对象的眼的玻璃体腔；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中水凝胶在视网膜组织的一部分再附着期间支持视网膜组织，所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，并且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。

该方法还可通过例如视网膜脱离的性质来表征。在某些实施方案中，视网膜脱离是孔源性视网膜脱离。在另一些实施方案中，对象具有牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。

将核官能聚合物和电官能聚合物以支持视网膜组织的有效量施用于对象的眼，从而促进视网膜脱离的治疗。

该方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电官能聚合物的特性、所形成的水凝胶的物理特性、以及下文中所述的其他特征来表征。

第四方法-治疗低眼压

本发明的另一方面提供了治疗具有眼中低压(即，低眼压)的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象的眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；从而治疗具有眼中低压的对象，其中所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，并且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，所述方法引起对象的眼中的压力提高至少约1mmhg、2mmhg、5mmhg、7mmhg或10mmhg。

在某些实施方案中，对象患有脉络膜积液(例如，浆液性脉络膜积液或出血性脉络膜积液)。

该方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电官能聚合物的特性、所形成的水凝胶的物理特性、以及下文中所述的其他特征来表征。

第五方法-治疗脉络膜积液

本发明的另一方面提供了治疗脉络膜积液的方法，所述方法包括：(a)向具有脉络膜积液的对象的眼施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应形成水凝胶；从而治疗脉络膜积液，其中所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，并且所述电官能聚合物是含有至少一个硫醇反应基团的生物相容性聚合物。

在某些实施方案中，脉络膜积液是浆液性脉络膜积液或出血性脉络膜积液。

在某些实施方案中，所述方法引起对象的眼中的压力提高至少约1mmhg、2mmhg、5mmhg、7mmhg或10mmhg。

该方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电官能聚合物的特性、所形成的水凝胶的物理特性、以及下文中所述的其他特征来表征。

第六方法-改善视觉表现

本发明的另一方面提供了改善患有视网膜脱离的患者的视觉表现的方法，所述方法包括：(a)向对象的眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，并且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。

该方法还可通过例如对象的特性来表征。在某些实施方案中，对象可已患有视网膜脱离，所述视网膜脱离是孔源性视网膜脱离。或者，视网膜脱离可以是牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。

以有效支持视网膜组织的量(例如在形成水凝胶时水凝胶接触视网膜组织的量)向对象的眼施用核官能聚合物和电官能聚合物。

视觉表现涉及患者的整体视觉质量并且包括患者看清楚的能力，以及区分物体与其背景的能力。视觉表现的一个方面是视敏度(visualacuity)，这是患者看清楚之能力的量度。例如，可通过使用传统的“视力表(eyechart)”来评估视敏度，其中视敏度通过辨别特定大小的字母的能力来评价，每行呈现给定大小的五个字母(参见例如，“etdrs”视力表，其描述于murphy，r.p.，currenttechniquesinophthalmiclasersurgery，第3版，l.d.singerman，和g.cascas编辑，butterworthheinemann，2000)。还可通过测量阅读速度和阅读时间来实现视敏度的评价。可测量视敏度以评价向受影响的眼施用坏死抑制剂和/或凋亡抑制剂是否保持视敏度或允许视敏度的改善(例如，至20/40视力或20/20视力(vision))。在某些实施例中，斯内伦视力表(snellenchart)可用于测量患者的视敏度，并且测量可在测试低对比度视敏度的条件下或在测试高对比度视敏度的条件下进行。此外，视敏度测量可以在暗视觉条件、中间视觉条件和/或明视觉条件下进行。

视觉表现的另一方面是对比敏感度，其是患者区分物体与其背景之能力的量度。可在多种光条件(包括例如明视觉条件、中间视觉条件和暗视觉条件)下测量对比敏感度。在某些实施方案中，在中间视觉条件下测量对比敏感度。

在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是改善的视敏度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在暗视觉条件下改善的视敏度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在中间视觉条件下改善的视敏度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在明视觉条件下改善的视敏度。在某些实施方案中，视敏度的改善是使用斯内伦视力表测量的患者视力的两线改善(two-lineimprovement)。在某些另外的实施方案中，视敏度的改善是使用斯内伦视力表测量的患者视力的单线改善(one-lineimprovement)。

在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是改善的对比敏感度。可在多种光条件(例如明视觉条件、中间视觉条件和暗视觉条件)下测量对比敏感度的改善。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在明视觉条件下改善的对比敏感度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在中间视觉条件下改善的对比敏感度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在暗视觉条件下改善的对比敏感度。

通过该方法获得的结果可根据患者对比敏感度的改善来表征。例如，在某些实施方案中，对比敏感度的改善是使用本领域认可的测试(例如holladay自动对比灵敏度系统(holladayautomatedcontrastsensitivitysystem))在中间视觉条件下测量的至少10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的改善。在某些实施方案中，对比敏感度的改善是使用本领域认可的测试(例如holladay自动对比灵敏度系统)在明视觉条件下测量的至少10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的改善。在某些实施方案中，对比敏感度的改善是使用本领域认可的测试(例如holladay自动对比灵敏度系统)在中间视觉条件或暗视觉条件下测量的至少10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的改善。

还可通过确定是否存在以下来测量视觉表现：黄斑厚度的提高(例如通过光学相干断层扫描(opticalcoherencetomography，oct)测量，与未治疗的黄斑相比黄斑厚度厚15％、厚35％、厚50％、厚60％、厚70％或厚80％)；如oct中所见，感光细胞层或其细分(subdivision)的改善；视野的改善(例如，在humphrey视野测试中的平均值标准偏差改善至少10％)；视网膜电图(electroretinograph，erg)的改善，所述视网膜电图(erg)是视网膜对光刺激的电响应的量度(例如，使erg振幅提高至少15％)；和/或多焦点erg的保持或改善，其评价视网膜对多焦点刺激的响应，并允许表征视网膜的有限区域的功能。

还可通过眼电描记术(electrooculography，eog)测量视觉表现，所述眼电描记术(eog)是用于测量视网膜的静息电位的技术。eog特别地可用于评估rpe功能。eog可用于评价向受影响的眼的视网膜施用坏死抑制剂和/或凋亡抑制剂是否保持或允许改善例如arden比值(例如，arden比值提高至少10％)。

还可通过眼底自发荧光(fundusautofluorescence，af)成像来评估视觉表现，所述眼底自发荧光(af)成像是允许评价感光细胞与rpe之间相互作用的临床工具。例如，已经显示在amd和其他眼部疾病中发生提高的眼底af或降低的眼底af。眼底af成像可用于评价向受影响的眼的视网膜施用坏死抑制剂和/或凋亡抑制剂是否减缓疾病进展。

还可通过微视野检查(microperimetry)来评估视觉表现，所述微视野检查通过视网膜厚度或结构以及对象随时间注视(fixation)的条件来监测视网膜视觉功能。微视野检查可用于评估向受影响的眼的视网膜施用坏死抑制剂和/或凋亡抑制剂是否保持或允许改善视网膜敏感性和注视。

该方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电官能聚合物的特性、所形成的水凝胶的物理特性、以及下文中所述的其他特征来表征。

第七方法-支持眼前房中或附近的组织

本发明的另一方面提供了支持对象的眼前房中或附近的组织的方法，所述方法包括：(a)向所述对象的眼的前房施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在前房中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头；并且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，该方法支持眼前房中的移植物。水凝胶通过与这样的组织接触并且任选地对这样的组织施加力(例如，0.1、0.5、1.0或2.0n)来实现支持眼前房中或附近的组织。

该方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电官能聚合物的特性、所形成的水凝胶的物理特性、以及下文中所述的其他特征来表征。

第八方法-维持或扩张鼻泪管

本发明的另一方面提供了在对象中维持或扩张鼻泪管的方法，所述方法包括：(a)向对象中的鼻泪管施用有效量的核官能聚合物和电官能聚合物；(b)使所述核官能聚合物与所述电官能聚合物反应以在鼻泪管中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头，并且所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。水凝胶通过与这样的组织接触并任选地对这样的组织施加力(例如，0.1、0.5、1.0或2.0n)来实现维持或扩张鼻泪管。

该方法还通过例如核官能聚合物的特性、电官能聚合物的特性、所形成的水凝胶的物理特性、以及下文中所述的其他特征来表征。

用于形成水凝胶的可注射眼用制剂

本发明的另一方面提供用于在对象的眼中形成水凝胶的可注射眼用制剂，所述制剂包含：(a)核官能聚合物，所述核官能聚合物是含有多个硫代官能团-r¹-sh的生物相容性聚合物，其中r¹是含酯的接头；(b)电官能聚合物，所述电官能聚合物是含有至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物；以及(c)用于向对象的眼施用的液体可药用载体。制剂还可通过例如核官能聚合物的特性、电官能聚合物的特性、所形成的水凝胶的物理特性、以及下文中所述的其他特征来表征。

方法和可注射眼用制剂的一般特征

以下描述方法和可注射眼用制剂的一般特征。

水凝胶的特征

用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据水凝胶的特征进一步表征。水凝胶的示例性特征包括例如折射率、透明度、密度、凝胶化时间(gelationtime)、弹性模量、黏度(例如，动态黏度)、生物降解，以及眼或其他其中插入用于形成水凝胶之聚合物的位置内通过水凝胶产生的压力。

通过核官能聚合物与电官能聚合物的反应以及随后从对象(例如，对象的眼)更新水来形成水凝胶。在巯基化聚(乙烯醇)聚合物作为核官能聚合物并且含有巯基反应性基团的聚(乙二醇)(peg)作为电官能聚合物的更具体的实施方案中，水凝胶通过巯基化聚(乙烯醇)(tpva)与含有巯基反应性基团的聚(乙二醇)(peg)的交联反应形成。巯基化聚(乙烯醇)聚合物可根据文献中描述的方法制备(参见例如美国专利申请公开no.2016/0009872，其通过引用并入本文)，其中通过巯基官能团与聚(乙烯醇)的羟基偶联或通过使用受保护的巯基官能团并随后脱保护来向聚(乙烯醇)(pva)中引入巯基。某些含有巯基反应性基团(例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺基或n-羟基琥珀酰亚胺基)的聚(乙二醇)聚合物已在文献中描述(参见例如美国专利申请公开号2016/0009872)。

巯基化聚(乙烯醇)与含有巯基反应性基团的聚(乙二醇)的交联通过迈克尔加成(michaeladdition)发生，不形成副产物，并且不需要使用毒性引发剂或uv源。此外，在交联反应期间没有医学上显著的热释放。此外，不需要冻融过程，其通常用于形成聚(乙烯醇)水凝胶。因此，核官能聚合物和电官能聚合物可容易地在手术室中混合。而且，在存在任何未反应的核官能聚合物和/或电官能聚合物的程度上，这些组分的分子量理想地足够低以通过自然过程容易地从眼中清除。

以下方案中示出了由pva(其中pva的一些羟基保持酯化为乙酸酯基团)形成巯基化聚(乙烯醇)，并且随后巯基化聚(乙烯醇)与含有巯基反应性基团的聚(乙二醇)反应。

折射率

治疗方法和组合物可根据形成的水凝胶的折射率来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶的折射率为约1.2至约1.5。在某些另外的实施方案中，水凝胶的折射率为约1.3至约1.4。在某些另外的实施方案中，水凝胶的折射率为约1.30至约1.35，或约1.31至约1.36。

透明度

治疗方法和组合物可根据形成的水凝胶的透明度来表征。例如，在某些实施方案中，当通过厚度为2cm的水凝胶测量时，水凝胶对可见光谱中的光的透明度为至少95％。在某些实施方案中，当通过厚度为2cm的水凝胶测量时，水凝胶对可见光谱中的光的透明度为至少90％、94％或98％。

密度

治疗方法和组合物可根据形成的水凝胶的密度表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶的密度为约1至约1.5g/ml。在某些另外的实施方案中，水凝胶的密度为约1至约1.2g/ml，约1.1至约1.3g/ml，约1.2至约1.3g/ml，或约1.3至约1.5g/m。在某些另外的实施方案中，水凝胶的密度为约1至约1.2g/ml。在某些另外的实施方案中，水凝胶的密度为约1至约1.1g/ml。

凝胶化时间

治疗方法和组合物可根据水凝胶的凝胶化时间(即，一旦核官能聚合物已经与电官能聚合物组合，形成水凝胶需要多长时间)来表征。例如，在某些实施方案中，在将核官能聚合物与电官能聚合物组合之后，水凝胶的凝胶化时间为约1分钟至约30分钟。在某些实施方案中，在将核官能聚合物与电官能聚合物组合之后，水凝胶的凝胶化时间为约5分钟至约30分钟。在某些另外的实施方案中，在将核官能聚合物与电官能聚合物组合之后，水凝胶的凝胶化时间为约5分钟至约20分钟。在某些另外的实施方案中，在将核官能聚合物与电官能聚合物组合之后，水凝胶的凝胶化时间为约5分钟至约10分钟。在某些另外的实施方案中，水凝胶的凝胶化时间小于约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟。

弹性模量

治疗方法和组合物可根据形成的水凝胶的弹性模量来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶在25℃的温度下的弹性模量为约200pa至约15kpa。在某些实施方案中，水凝胶在25℃的温度下的弹性模量为约600pa至约7kpa。

动态黏度

治疗方法和组合物可根据形成的水凝胶的动态黏度来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶在20℃的温度下的动态黏度为约20至60cp。

生物降解

治疗方法和组合物可根据水凝胶是否是生物可降解的来表征。因此，在某些实施方案中，水凝胶是生物可降解的。生物可降解的水凝胶可根据水凝胶从眼中生物降解的速率进一步表征。在某些实施方案中，水凝胶在约2周至约8周内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在约3周至约5周内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在约4个月至约6个月内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在约3天至约7天内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24周内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月内发生从对象的眼中的完全生物降解。

在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期为约4天至约20天。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期为约1个月至约2个月。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期为约1周至约3周。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期为约8周至约15周。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期小于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24周。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期小于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。

在另一些实施方案中，在20℃至25℃的温度下约5周后，或在约4周至10周内(包括其中的所有值和范围)，水凝胶转变为液体。在一些实施方案中，在室温下在溶液中，例如在磷酸缓冲盐水溶液中，保留在水凝胶中的酯键可降解。在一些实施方案中，在20℃至25℃的温度下，降解可在数天后开始，并且在约5周时，水凝胶可以几乎完全降解，即其形成可溶性产物并且水凝胶变成液体。降解速率将取决于许多参数，包括总交联密度、交联中酯键的数量和环境的具体情况。

将可降解成分有意地包含在核官能聚合物和/或电官能聚合物中允许调节这些材料在其选择的应用中的降解性和寿命。可降解成分的实例可在交联中或其他地方，并且可包括例如任何含有酯键的分子或基团(例如氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、乳酸、乙醇酸、己内酯等)。在一些特定的实施方案中，可以以1至6/交联剂的量引入可降解要素。类似地，向水凝胶中引入其他官能团(例如通过聚(乙烯醇)或聚(乙二醇)的修饰)提供了对水凝胶性质的进一步调节程度。

眼内产生的压力

治疗方法和组合物可根据水凝胶在对象的眼中产生的压力的量来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶在眼内产生小于25mmhg的压力。在某些另外的实施方案中，水凝胶在眼内产生约10mmhg至约25mmhg的压力。在某些另外的实施方案中，水凝胶在眼内产生约15、16、17、18、29、20、21、22、23、24或25mmhg的压力。

考虑在对象的眼中初始形成水凝胶时，水凝胶将处于高渗状态，其中水凝胶的浓度使得通过凝胶吸入额外的流体(如果可用的话)以使其膨胀。该方法允许注射的水凝胶被动地填充至腔的大小，并随后吸入额外的水以在眼内部施加适合于填塞效应的主动膨胀压力。可使用活性成分的浓度调节高渗状态的程度。体内水的来源是眼中的天然水性产生，已知其以约2-3μl/min的速率产生。

核官能聚合物的特征

用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据核官能聚合物的特征来表征。因此，在某些实施方案中，核官能聚合物是选自各自被以下取代的聚亚烷基和聚杂亚烷基聚合物的生物相容性聚合物：(i)多个硫代官能团-r¹-sh(其中，如上所述，r¹是含酯的接头)，以及任选的(ii)一个或更多个羟基、烷基酯、羟烷基酯或酰胺基团。在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚亚烷基聚合物，其被以下取代：(i)多个硫代官能团-r¹-sh，以及(ii)多个选自羟基、烷基酯、羟烷基酯或酰胺的基团。在某些实施方案中，核官能聚合物是选自各自被多个硫代官能团-r¹-sh取代的聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇甲基丙烯酸酯)、聚丙烯酰胺或聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个硫代官能团-r¹-sh取代的生物相容性聚(乙烯醇)聚合物。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个硫代官能团-r¹-sh取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个硫代官能团-r¹-sh取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物，其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少85％、88％、90％、92％、95％、97％、98％或99％。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个硫代官能团-r¹-sh取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物，其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少95％。在某些实施方案中，核官能聚合物是由多个硫代官能团-r¹-sh取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物，其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少98％。

在某些实施方案中，硫代官能团-r¹-sh是-oc(o)-(c1-c6亚烷基)-sh。在某些实施方案中，硫代官能团-r¹-sh是-oc(o)-(ch2ch2)-sh。

如文献中所述，通过首先使乙酸乙烯酯聚合以产生聚(乙酸乙烯酯)，并随后使聚(乙酸乙烯酯)经受水解条件以裂解乙酸酯基团的酯键以仅留下与聚合物主链结合的羟基来制备聚(乙烯醇)。取决于用于裂解乙酸酯基团的酯键的水解条件，所得聚合物产物可仍含有一些乙酸酯基团。也就是说，并非聚合物上的所有乙酸酯基团都被裂解。因此，根据文献中使用的常用命名法，聚(乙烯醇)可根据其是否是(a)完全水解(即，来自起始聚(乙酸乙烯酯)起始材料的所有乙酸酯基团已转化为羟基))或(b)部分水解(即，其中来自聚(乙酸乙烯酯)起始材料的一些百分比的乙酸酯基团尚未转化为羟基)来进一步表征。部分水解的聚(乙烯醇)可称为聚(乙烯醇-乙酸乙烯酯)共聚物)。根据文献中的常规用法，部分水解的聚(乙烯醇)可根据水解度(即，起始聚(乙酸乙烯酯)起始材料中已转化为羟基的乙酸酯基团的百分比)来表征，例如大于约70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在某些实施方案中，水解度为约75％至约95％，约80％至约95％，约80％至约90％，约80％至约85％，约85％至约约95％，或约85％至约90％。为清楚起见，本文中使用的术语“聚(乙烯醇)”涵盖以下二者：(a)完全水解的(即，来自起始聚(乙酸乙烯酯)起始材料的所有乙酸酯基团已转化为羟基))和(b)部分水解的(即，其中来自聚(乙酸乙烯酯)起始材料的一些百分比的乙酸酯基团尚未转化为羟基)材料。

在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含：

其中a为1-20的整数，并且b为1-20的整数。

在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含：

其中a为1-20的整数，b为1-20的整数，并且c为约20至约500的整数。

核官能聚合物可根据其分子量(例如聚合物的重均分子量)进一步表征。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约500g/mol至约1,000,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约2,000g/mol至约500,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约4,000g/mol至约30,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量小于约200,000g/mol或小于约100,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约26,000g/mol至约32,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约29,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约30,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约45,000g/mol至约55,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约50,000g/mol。

在一个更具体的实施方案中，核官能聚合物是已经完全水解或部分水解(例如，水解约75％或更多，包括从75％至99.9％的所有值和范围，包括75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％等)的巯基化聚(乙烯醇)。巯基化聚(乙烯醇)可根据其分子量进一步表征，例如其中巯基化聚(乙烯醇)的重均分子量(mw)为2kda至2,000,000kda，包括其中的所有值和范围，并且例如2kda至1,000,000kda、2kda至200kda、以及30kda至50kda等。巯基化聚(乙烯醇)可在溶解在水或其他溶剂(包括但不限于二甲基亚砜(dmso)或二甲基甲酰胺(dmf))中的任何可行浓度的溶液中提供，且优选浓度为0.0001wt％至50wt％(包括其中的所有值和增量)。

巯基化聚(乙烯醇)可通过使一系列含巯基的官能团与聚(乙烯醇)反应来制备，如美国专利申请公开no.2016/0009872中进一步描述的，其通过引用并入本文。在某些实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)通过使(a)具有巯基官能团和至少一个羟基反应性基团(例如羧基)的化合物(由hs-r-co2h表示，其中r可包括烷烃、不饱和醚或酯基团，并且r包含1至20个碳)与(b)聚(乙烯醇)反应来制备。

在另一些一些更具体的实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)包含以下片段：

其中r包含1至20个碳并且可以是烷烃、饱和醚或酯，并且个体单元沿着聚(乙烯醇)链的长度随机分布。x为0.1-10％，n为80-99.9％(指示聚(乙烯醇)聚合物的水解水平并允许聚合物的水溶性)，并且m(未水解的乙酸酯基团的量)为0.1-20％。

聚(乙烯醇)上巯基的量可通过聚(乙烯醇)上与巯基化剂发生反应以产生巯基化聚(乙烯醇)的羟基的数目来控制。在某些实施方案中，聚(乙烯醇)上的巯基官能团的量可根据巯基官能团与聚(乙烯醇)聚合物的摩尔比来表征，例如约0.1∶1至约10.0∶1(包括其中的所有值和范围)。此外，聚(乙烯醇)上的巯基的量可通过在使巯基化剂与聚(乙烯醇)反应以形成巯基化聚(乙烯醇)时使用的反应温度和反应时间来调节。在某些实施方案中，反应温度可以是40℃至95℃，并且反应时间可以是5小时至48小时，包括其中的所有值和范围。当然，也可使用较冷的反应温度，例如20℃直至40℃。

更一般地，含有多个硫代官能团的核官能聚合物可基于文献中描述的方法制备，例如美国专利申请2016/0009872，其中具有亲核基团(例如，羟基)的聚合物与含巯基的化合物反应，使得所得聚合物含有通过接头与聚合物主链结合的巯基。

电官能聚合物的特征

用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据电官能聚合物的特征来表征。因此，在某些实施方案中，电官能聚合物是选自各自被至少一个巯基反应性基团取代的聚亚烷基和聚杂亚烷基聚合物的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，电官能聚合物是被至少一个巯基反应性基团取代的生物相容性聚杂亚烷基聚合物。在某些实施方案中，电官能聚合物是被至少一个巯基反应性基团取代的生物相容性聚(氧化亚烷基)聚合物。在某些实施方案中，电官能聚合物是被至少一个巯基反应性基团取代的生物相容性聚(乙二醇)聚合物。

在某些实施方案中，巯基反应性基团是α-β不饱和酯、马来酰亚胺基或其中每一个任选被一次或多次出现的烷基、芳基或芳烷基取代。在某些实施方案中，巯基反应性基团是任选被一次或多次出现的烷基、芳基或芳烷基取代的α-β不饱和酯。在某些实施方案中，巯基反应性基团是-oc(o)ch＝ch2。

在某些实施方案中，电官能聚合物具有下式：

其中r*每次出现时独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；且m是5至15,000的整数。在某些实施方案中，r*是氢。在另一些实施方案中，m是约20至约100、约100至约500、约500至约750、约750至约1,000、约1,000至约2,000、约2,000至约5,000、约5,000至约7,500、约7,500至约10,000、约10,000至约12,500、约12,500至约15,000的整数。

电官能聚合物可根据其分子量(例如聚合物的重均分子量)进一步表征。因此，在某些实施方案中，电官能聚合物的重均分子量为约500g/mol至约1,000,000g/mol。在某些实施方案中，电官能聚合物的重均分子量为约1,000g/mol至约100,000g/mol。在某些实施方案中，电官能聚合物的重均分子量为约2,000g/mol至约8,000g/mol。在某些实施方案中，电官能聚合物的重均分子量小于约200,000g/mol或小于约100,000g/mol。在某些实施方案中，电官能聚合物的重均分子量为约3,000g/mol至约4,000g/mol。在某些实施方案中，电官能聚合物的重均分子量为约3,200g/mol至约3,800g/mol。在某些实施方案中，电官能聚合物的重均分子量为约3,500g/mol。

电官能聚合物可以是直链聚合物或支链聚合物。在另一些实施方案中，电官能聚合物可以是美国专利号9.072,809(其通过引用并入本文)中描述的多臂聚合物，例如季戊四醇聚乙二醇马来酰亚胺(4arm-peg-mal)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(4arm-peg-ss)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4armpeg-sg)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺(4arm-peg-sga)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、六甘油聚乙二醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(8arm-peg-ss)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、六甘油聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯(8arm-peg-sg)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000、15,000、20,000或40,000)、六甘油聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺(8arm-peg-sga)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000、15,000、20,000或40,000)、三季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(8arm(tp)-peg-ss)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、三季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯(8arm(tp)-peg-sg)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000、15,000、20,000或40,000)、或三季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺(8arm(tp)-peg-sga)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000、15,000、20,000或40,000)。

在另一个更具体的实施方案中，电官能聚合物可以是用至少两个巯基反应性基团封端(end-capped)的聚(乙二醇)。聚(乙二醇)可以是线型、支化、树枝状聚合物或多臂的。巯基反应性基团可以是例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺基、卤代乙酰基、吡啶基二巯基或n-羟基琥珀酰亚胺基。用巯基反应性基团封端的示例性聚(乙二醇)可由式y-[-o-ch2ch2-]n-o-y表示，其中每个y是巯基反应性基团，并且n为例如200到20,000。在另一个更具体的实施方案中，电官能聚合物可以是ch2＝chc(o)o-[-ch2ch2-)-]b-c(o)ch＝ch2，其中b为例如约200至约20,000。作为上述线型实施方案的替代或补充，聚(乙二醇)可以是树枝状聚合物。例如，聚(乙二醇)可以是4至32羟基树突状物(dendron)。在另一些实施方案中，聚(乙二醇)可以是多臂的。在这样的一些实施方案中，聚(乙二醇)可以是例如4、6或8臂且羟基封端的。聚(乙二醇)的分子量可变化，并且在一些情况下，一个巯基反应性基团可用其他结构代替以形成悬挂链(danglingchain)而不是交联。在某些实施方案中，分子量(mw)小于20,000，包括所有值并且为200至20,000，例如200至1,000、1,000至10,000等。此外，官能度可变化，意味着聚(乙二醇)可以是单官能的、双官能的或多官能的。

更一般地，电官能聚合物可从商业来源购买或者基于文献中描述的程序制备，例如通过用试剂处理核官能聚合物以安装一个或更多个亲电基团(例如，通过使聚乙二醇与丙烯酸在酯化反应中反应以形成聚乙二醇二丙烯酸酯)。

核官能聚合物和电官能聚合物的相对量

用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据所使用的核官能聚合物和电官能聚合物的相对量来表征。因此，在某些实施方案中，(i)硫代官能团-r¹-sh与(ii)巯基反应性基团的摩尔比为10∶1至1∶10。在某些实施方案中，(i)硫代官能团-r¹-sh与(ii)巯基反应性基团的摩尔比为5∶1至1∶1。在某些实施方案中，(i)硫代官能团-r¹-sh与(ii)巯基反应性基团的摩尔比为2∶1至1∶1。

在一个更具体的实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)和聚(乙二醇)-二丙烯酸酯以2∶1至0.5∶1(包括其中的所有值和范围)、并且优选1∶1的官能团比例(mmol/mmol)递送。此外，一旦组合，巯基化聚(乙烯醇)和聚(乙二醇)-二丙烯酸酯的组合以约6mg/ml至约250mg/ml(包括其中的所有值和范围)、并且优选约25mg/ml至约65mg/ml、并且有时约45mg/ml存在于溶液中。在交联和凝胶化之前，巯基化聚(乙烯醇)和聚(乙二醇)-二丙烯酸酯的黏度为约0.005pa*s至约0.35pa*s，包括其中的所有值和范围，例如约0.010pa*s至约0.040pa*s，并且有时约0.028pa*s。

核官能聚合物和电官能聚合物的施用特征

该方法可根据以下进一步表征：核官能聚合物和电官能聚合物是作为单组合物一起施用于对象的眼的玻璃体腔，还是作为替代地核能功能聚合物和电官能聚合物分别施用于对象的眼的玻璃体腔。在某些实施方案中，核官能聚合物和电官能聚合物作为单组合物一起施用于对象的眼的玻璃体腔。单组合物可还包含例如用于向对象的眼施用的液体可药用载体。在某些实施方案中，核官能聚合物和电官能聚合物作为单液体水性药物组合物一起施用于对象的眼的玻璃体腔。

在某些另外的实施方案中，核官能聚合物和电官能聚合物分别施用于对象的眼的玻璃体腔。即使当分别施用时，核官能聚合物可作为液体眼用制剂施用，所述液体眼用制剂包含用于向对象的眼施用的液体可药用载体。这有利于通过对象的眼中的手术口容易地施用核官能聚合物。类似地，电官能聚合物可作为液体眼用制剂施用，所述液体眼用制剂包含用于向对象的眼施用的液体可药用载体。这有利于通过对象的眼中的手术口容易地施用电官能聚合物。因此，在某些实施方案中，核官能聚合物和电官能聚合物分别施用于对象的眼的玻璃体腔，其中核官能聚合物作为单液体水性药物组合物施用于对象的眼的玻璃体腔，并且电官能聚合物作为单液体水性药物组合物施用于对象的眼的玻璃体腔

液体水性药物组合物可根据例如ph、渗量浓度(osmolality)和盐的存在和/或特性进一步表征。在某些实施方案中，液体水性药物组合物的ph为约7.1至约7.7。在某些实施方案中，液体水性药物组合物的ph为约7.3至约7.5。在某些实施方案中，液体水性药物组合物的ph为约7.4。在某些实施方案中，液体水性药物组合物还包含碱金属盐。在某些实施方案中，液体水性药物组合物还包含碱金属卤化物盐、碱土金属卤化物盐或其组合。在某些实施方案中，液体水性药物组合物还包含氯化钠。在某些实施方案中，液体水性药物组合物还包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁或前述两种或更多种的组合。在某些实施方案中，液体水性药物组合物的渗量浓度为约280mosm/kg至约315mosm/kg。在某些实施方案中，液体水性药物组合物的渗量浓度为约280mosm/kg至约300mosm/kg。在某些实施方案中，液体水性药物组合物的渗量浓度为约285mosm/kg至约295mosm/kg。在某些实施方案中，液体水性药物组合物的渗量浓度为约290mosm/kg。

包含(i)核官能聚合物和/或电官能聚合物和(ii)用于向对象的眼施用的液体可药用载体的液体制剂可根据制剂的黏度进一步表征。在某些实施方案中，液体制剂的黏度在水的10％、25％、50％、75％、100％、150％、200％或300％之内。在某些另外的实施方案中，液体制剂的黏度使得其可使用不大于5n的力通过具有小于或等于23号的针施用。在某些实施方案中，液体制剂的黏度使得可使用不大于5n的力通过具有小于或等于23号的针在3分钟内施用1-2ml的液体制剂。

在一个更具体的实施方案中，核官能聚合物和/或电官能聚合物在用于向眼施用的水性药物组合物中提供。这种水性药物组合物理想地是低黏度液体。在一些实施方案中，液体的黏度为0.004pa*s至0.5pa*s(包括其中的所有值和范围，例如0.010pa*s至0.05pa*s)。例如，水性药物组合物可理想地包含浓度为3mg/ml至300mg/ml(包括其中的所有值和范围，例如10mg/ml至50mg/ml，并且甚至更具体的值为约30mg/ml)的聚(乙二醇)二丙烯酸酯。另一个更具体的实施方案是聚(乙二醇)二丙烯酸酯水溶液，其黏度为0.007pa*s至0.5pa*s(包括其中的所有值和范围，例如0.01pa*s至0.05pa*s，或更具体的值为约0.035pa*s)。另一个更具体的实施方案是巯基化聚(乙烯醇)水溶液，其包含10mg/ml至200mg/ml(包括其中的所有值和范围，例如40mg/ml至80mg/ml，更具体的值为约60mg/ml)的巯基化聚(乙烯醇)。另一个更具体的实施方案是巯基化聚(乙烯醇)水溶液，其黏度为0.004pa*s至0.2pa*s(包括其中的所有值和范围，例如0.010pa*s至0.040pa*s，或更具体的值为约0.020pa*s)。

可以理解，原位形成的凝胶的性质和凝胶化时间可通过巯基化聚(乙烯醇)和聚(乙二醇)-二丙烯酸酯的浓度、它们用于交联的比例和官能度(与聚(乙烯醇)连接的巯基的量和每个聚(乙二醇)分子的巯基反应性基团的量)来调节。通过改变巯基化聚(乙烯醇)与聚(乙二醇)的比例，还可调节悬挂聚(乙二醇)链的分数，其可用于改善水凝胶的表面性质。此外，混合单官能和双官能聚(乙二醇)交联剂的共混物(其中官能团是巯基反应性基团)将允许调节水凝胶的交联与亲水性。控制单官能和双官能交联剂的长度或起始聚(乙烯醇)的大小允许改变机械性能、溶胀、润滑性、形态和亲水性以及摩擦和磨损性能。结合巯基化聚(乙烯醇)和聚(乙二醇)-二丙烯酸酯描述的这些特征通常适用于本文中所述的更广泛范围的核官能聚合物和电官能聚合物。

从眼去除玻璃体液的额外步骤

该方法可任选地进一步包括在施用核官能聚合物和电官能聚合物之前从眼去除玻璃体液的步骤。

iii.可注射眼用药物组合物

本发明提供了药物组合物，其包含(i)核官能聚合物和/或电官能聚合物和(ii)用于向眼施用的可药用载体。优选地，药物组合物是液体药物组合物。可药用载体可以是水或适于向对象的眼施用的任何其他液体。

药物组合物是无菌的并且可任选地含有防腐剂、抗氧化剂和/或黏度调节剂。示例性黏度调节剂包括例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、角豆胶(ceratonia)、鲸蜡硬脂醇、壳聚糖、胶体二氧化硅、环甲硅油、乙基纤维素、明胶、甘油、甘油山嵛酸酯、瓜尔胶、锂蒙脱石(hectorite)、i型氢化植物油、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚葡萄糖、聚乙二醇、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、氯化钾、聚维酮、藻酸丙二醇酯、皂石(saponite)、藻酸钠、氯化钠、硬脂醇、蔗糖、磺丁基醚(3-环糊精、西黄蓍胶、黄原胶及其衍生物和混合物。在一些实施方案中，黏度调节剂是生物黏合性的或包含生物黏合性聚合物。

在一些实施方案中，药物组合物中黏度调节剂的浓度为按重量计0.1至20％。在某些实施方案中，药物组合物中黏度调节剂的浓度为按重量计5至20％。在某些实施方案中，药物组合物中黏度调节剂的浓度按重量计小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1.8％、小于1.6％、小于1.5％、小于1.4％、小于1.2％、小于1％、小于0.9％、小于0.8％、小于0.7％、小于0.6％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％。

药物组合物可根据其黏度进一步表征。在某些实施方案中，药物组合物的黏度小于4000cp、小于2000cp、小于1000cp、小于800cp、小于600cp、小于500cp、小于400cp、小于200cp、小于100cp、小于80cp、小于60cp、小于50cp、小于40cp、小于20cp、小于10cp、小于8cp、小于6cp、小于5cp、小于4cp、小于3cp、小于2cp、小于1cp。在一些实施方案中，药物组合物的黏度为至少4,000cp、至少2,000cp、至少1,000cp、至少800cp、至少600cp、至少500cp、至少400cp、至少200cp、至少100cp、至少80cp、至少60cp、至少50cp、至少40cp、至少20cp、至少10cp、至少8cp、至少6cp、至少5cp、至少4cp、至少3cp、至少2cp、至少1cp。在某些实施方案中，药物组合物的黏度为约4,000cp、约2,000cp、约1,000cp、约800cp、约600cp、约500cp、约400cp、约200cp、约100cp、约80cp、约60cp、约50cp、约40cp、约20cp、约10cp、约8cp、约6cp、约5cp、约4cp、约3cp、约2cp、约1cp。在一些实施方案中，药物组合物的黏度为约5cp至50cp。

药物组合物可根据其ph进一步表征。在某些实施方案中，药物组合物的ph为约5至约9，或约6至约8。在某些实施方案中，药物组合物的ph为约6.5至约7.5。在某些实施方案中，药物组合物的ph为约7。

在某些实施方案中，药物组合物含有水，并且制剂的ph为约7.1至约7.7。在某些实施方案中，药物组合物含有水，并且制剂的ph为约7.1至约7.6，约7.1至约7.5，约7.1至约7.4，约7.2至约7.6，约7.2至约7.5，约7.2至约7.4，约7.2至约7.3，约7.3至约7.7，约7.3至约7.6，约7.3至约7.5，约7.3至约7.4，约7.4至约7.7，约7.4至约7.6，或约7.4至约7.5。在某些实施方案中，药物组合物含有水，并且制剂的ph为约7.3至约7.5。在某些实施方案中，药物组合物含有水，并且制剂的ph为约7.4。

药物组合物可根据渗量浓度和盐的存在和/或特性进一步表征。例如，在某些实施方案中，药物组合物的渗量浓度为约280mosm/kg至约315mosm/kg。在某些实施方案中，药物组合物的渗量浓度为约280mosm/kg至约300mosm/kg。在某些实施方案中，药物组合物的渗量浓度为约285mosm/kg至约295mosm/kg。在某些实施方案中，药物组合物的渗量浓度为约290mosm/kg。在某些实施方案中，药物组合物还包含碱金属盐。在某些实施方案中，药物组合物还包含碱金属卤化物盐、碱土金属卤化物盐或其组合。在某些实施方案中，药物组合物还包含氯化钠。在某些实施方案中，药物组合物还包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁或前述两种或更多种的组合。

iv.用于医疗应用的药盒

本发明的另一方面提供了用于治疗病症的药盒。该药盒包含：i)用于实现本文中所述一种方法(例如，用于使对象的眼中的视网膜组织与水凝胶接触的方法，用于支持视网膜组织的方法，以及用于治疗具有视网膜脱离之对象的方法)的说明书；以及ii)本文中所述的核官能聚合物和/或本文中所述的电官能聚合物。

以上的描述描述了本发明的多个方面和实施方案。本专利申请特别考虑了这些方面和实施方案的所有组合和排列。

实施例

通过参考以下实施例将更容易理解现在一般性描述的本发明，所述实施例仅用于举例说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并不旨在限制本发明。

实施例1-示例性水凝胶的制备和表征

通过巯基化聚(乙烯醇)(缩写为tpva)与聚(乙二醇)二丙烯酸酯(缩写为pegda)的反应形成水凝胶。tpva通过pva与3-巯基丙酸的酯化反应制备，并用¹hnmr表征。形成的tpva含有带有酯键的侧链，将巯基连接至pva主链。tpva与pegda之间的凝胶化反应在生理条件下在水环境中进行，没有自由基引发剂或辐射。

水凝胶形成

表1中提供了示例性水凝胶的凝胶化时间和弹性模量(g’)值。迅速的凝胶化时间是重要的，因为用于交联的数小时凝胶化时间产生了不良医学事件(例如视网膜下迁移)的风险，这将是临床灾难性的并导致再脱离。

表1：初步制剂的凝胶化时间和模量

水凝胶降解

通过水凝胶中酯基团的存在促进水凝胶的降解，所述酯基团易于水解并且降解不需要酶的存在。已经在环境温度下在1×pbs中测试了示例性pva-peg水凝胶的可降解性和溶胀性。如美国专利申请公开us2016/0009872中所述，3wt％聚合物固体的水凝胶在18天后开始崩解并且在35天后完全溶解。

gpc已用于分析体外降解过程的初始产物。图1中提供了gpc色谱图，其根据已识别的材料进行标记，包括tpva、pegda和tvpa/pegda降解产物。

实施例2-另外的示例性水凝胶的制备和表征

通过巯基化聚(乙烯醇)(缩写为tpva)与聚(乙二醇)二丙烯酸酯(缩写为pegda)的反应形成水凝胶。如下所述分析水凝胶的物理性质。

水凝胶形成

向聚丙烯一次性比色皿添加1mltpva溶液和1mlpegda溶液，从而形成水凝胶预混物。将水凝胶预混物置于37℃的静态培养箱中持续约8分钟，在此时间期间发生凝胶化，从而提供受试水凝胶。

tpva溶液是磷酸缓冲盐水中的6％w/w巯基化聚(乙烯醇)。巯基化聚(乙烯醇)聚合物是其中聚合物上约4.3％的羟基已被-oc(o)ch2ch2-sh代替的聚(乙烯醇)。巯基化聚(乙烯醇)聚合物的¹hnmr(d2o)谱如图2中所示，其如所示具有2.697ppm处的峰(对应于两个氢原子，据信这是由于连接至-sh基团的ch2基团)和3.889ppm处的峰(对应于一个氢原子，据信这是由于聚合物主链上具有羟基的碳原子的c-h氢。计算出巯基化聚(乙烯醇)聚合物的重均分子量为约29,000g/mol。基于ossipov等.inmacromolecules(2008)，第41(11)卷，第3971-3982页中描述的方法，由重均分子量为约27,000g/mol的聚(乙烯醇)制备巯基化聚(乙烯醇)聚合物。

pegda溶液是磷酸缓冲盐水中的3％w/w聚(乙二醇)二丙烯酸酯，其中聚(乙二醇)二丙烯酸酯的重均分子量为约3,400g/mol。

uv-可见光吸光度分析

通过将受试水凝胶置于thermoscientificgenesys10suv-vis分光光度计中并在300nm至900nm波长内进行吸光度扫描来分析受试水凝胶的uv-可见光吸光度。相对于使用含有蒸馏水的空白比色皿获得的吸光度值，分析受试水凝胶的吸光度值。受试水凝胶的uv-可见光吸光度扫描结果在图3中示出。

实施例3-示例性水凝胶的折射率

将来自实施例2的tpva溶液的等分试样与等体积的来自实施例2的pegda溶液的等分试样混合以产生水凝胶预混物，并且将所述水凝胶预混物的1ml等分试样在37℃的温度下置于折射率检测器中。使水凝胶形成。一旦形成水凝胶，测量水凝胶的折射率并确定为1.3376。用于测量折射率的仪器是antonpaarabbemat200折射计。

实施例4-示例性水凝胶的凝胶化时间和弹性模量

将来自实施例2的tpva溶液的1ml等份试样与来自实施例2的pegda溶液的1ml等分试样混合，并将所得混合物置于tabrandadvancedrheometerar550的顶部平台上。将顶部平台维持在37℃的温度下。将60mm2°锥体(cone)施加到混合物上以提供顶部几何形状。在30分钟的时间中测量顶部平台上混合物的流变性质，在预定的时间点以6.283rad/s的速度振荡。结果如图4中所示。

实施例5-通过手术口传送水凝胶预混物

将来自实施例2的tpva溶液的等分试样与等体积的来自实施例2的pegda溶液的等分试样混合以产生水凝胶预混物。将预混物立即装入具有内径为约300微米的注射针的注射器中。通过注射针容易地从注射器分配预混物。图5是已从注射器分配到容器中的水凝胶预混物的图示。一旦将水凝胶预混物分配到容器中，观察到水凝胶预混物在约37℃的温度下在约3-5分钟中形成水凝胶。图6是在容器中形成的水凝胶的图示，其中容器保持在垂直位置。

实施例6-示例性水凝胶的体外毒性分析

将实施例2中所述tpva溶液的等分试样与等体积的实施例2中所述pegda溶液的等分试样混合以产生包含在15ml管中的水凝胶预混物，注意在该实验中(i)将巯基化聚(乙烯醇)用紫外光(254nm)处理几分钟，然后与磷酸缓冲盐水混合以形成tpva溶液，以及(ii)将聚(乙二醇)二丙烯酸酯用紫外光(254nm)处理几分钟，然后与磷酸缓冲盐水混合形成pegda溶液。使水凝胶预混物在37℃的温度下凝胶化20分钟的持续时间，以形成水凝胶。

根据由nelson实验室进行的iso10993-5细胞毒性方案，对(i)巯基化聚(乙烯醇)、(ii)聚(乙二醇)二丙烯酸酯和(iii)水凝胶的样品进行体外毒性分析。

为了测试巯基化聚(乙烯醇)的体外毒性，将巯基化聚(乙烯醇)的等分试样与补充血清的哺乳动物细胞培养基(mem)混合以产生6％w/w巯基化聚(乙烯醇)的混合物。将得到的混合物施用于l929细胞。评价细胞由于混合物引起的毒性作用的证据。测定结果是观察到评分为1，表明“轻微的细胞毒性”。

为了测试聚(乙二醇)二丙烯酸酯的体外毒性，将聚(乙二醇)二丙烯酸酯的等分试样与mem混合以产生3％w/w聚(乙二醇)二丙烯酸酯的混合物。将得到的混合物施用于l929细胞。评价细胞由于混合物引起的毒性作用的证据。测定结果是观察到评分为1，表明“轻微的细胞毒性”。

为了测试水凝胶的体外毒性，用mem提取水凝胶，并将得到的提取物施用于细胞。评价细胞由于提取物引起的毒性作用的证据。测定结果是观察到评分为0，表明“没有观察到细胞毒性”。

由于≤2的评分被认为是可接受的细胞毒性水平，因此确定在该实验中测试的所有材料具有可接受的细胞毒性水平。

实施例7-示例性水凝胶的体内毒性分析

对三只兔中每一只的左眼进行来自实施例2的水凝胶预混物的玻璃体内注射。三只兔中每一只的右眼未接受处理，并因此用作“对照”。在注射当天玻璃体内注射之后检查兔眼，并随后在玻璃体内注射之后1、2、3和7天再次检查。临床上未观察到炎症、眼中的高眼内压、白内障形成或视网膜变化的迹象。此外，兔视网膜组织的组织病理学分析显示正常的视网膜结构。图7是在玻璃体内注射之后第7天获得的兔眼的兔视网膜组织的组织病理学分析图：(i)已接受水凝胶预混物(“经水凝胶处理的眼”)和(ii)未接受水凝胶预混物(即，“对照”)。

实施例8-在兔眼的玻璃体切割术中使用示例性水凝胶

使用来自实施例2的水凝胶预混物对三只兔进行左眼25号睫状体平坦部玻璃体切割术(parsplanavitrectomy)。该程序需要剥离后部玻璃体面(posteriorhyaloidsface)，流体空气交换，并随后将水凝胶预混物注入兔眼中。在完成上述程序之后一周对兔进行分析。确定所有兔都具有正常的眼压，具有良好灌注的视神经，并且是健康的。兔眼的眼内压值下表1中示出。

表1

图8提供了根据该程序使用水凝胶进行玻璃体切割术之后1天的兔眼的图示。如图8中所示，观察到兔眼具有后极的正常外观。

等同方案

在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式具体化。因此，前述实施方案在所有方面都应被认为是举例说明性的而不是限制本文中所述的发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是前面的描述指示，并且与权利要求等同的含义和范围内的所有变化都旨在包括在其中。