尿皮质素-2(ucn2)是38个氨基酸的内源性肽(seqidno:15)。其为在哺乳动物中发现的三种已知内源性尿皮质素(ucn1和ucn3)之一且为促皮质素释放激素(crh；也称为促皮质素释放因子)家族的一部分。crh家族展示许多生理功能。ucn肽作用时间短。其通过称为crhr1和/或crhr2的crh受体(crhr)起作用。具体而言，ucn2选择性地活化crhr2，包括已知同种型crhr2-α(α)、crhr2-β(β)和crhr2-γ(γ)。ucn2还与血压降低相关。europeanjournalofpharmacology469:111-115(2003)。ii型糖尿病(t2d)是占全部糖尿病的约90%的糖尿病的最常见形式。全世界超过3亿人被诊断患有t2d。其特征在于由胰岛素抗性所导致的高血糖水平。t2d的目前护理标准包括饮食和锻炼作为基础辅助疗法以及可获得的口服和可注射的葡萄糖降低药物。尽管如此，患有t2d的患者仍然控制不足。需要t2d的替代治疗。慢性肾病(ckd)的特征在于肾脏功能的进行性损失。患有ckd的个体随时间推移经历白蛋白尿、蛋白尿、血清肌酸酐和肾组织病理学病变的增加。对于许多患者，其最终发展成末期肾病(esrd)，需要透析或肾脏移植。ckd可由数种基础病况引起，所述病况包括分别称为糖尿病性肾病变和高血压肾病变的糖尿病和高血压。在美国，糖尿病性肾病变发病率占肾脏衰竭的约50%。在美国，高血压肾病变发病率占肾脏衰竭的接近25%。肾病的目前护理标准包括血管紧张素转化酶(ace)抑制剂和血管紧张素ii受体阻断剂(arb)。仍然需要ckd的替代治疗。chen等人(proceedingsofthenationalacademyofsciences(pnas)，2006年10月31日，第103卷，第44期，第16580-16585页)是标题为“urocortin2modulatesglucoseutilizationandinsulinsensitivityinskeletalmuscle”的论文。此外，在peptides27:1806-1813(2006)中，作者公开crhr2激动剂，包括ucn2类似物，其用于治疗crhr2调节的病症(诸如肌肉萎缩)。然而，仍然进一步需要作为crhr2的激动剂的新型治疗性人类ucn2类似物。本发明提供了作为crhr2激动剂的新型化合物。本发明还提供了呈人类ucn2类似物形式的新型治疗性crhr2激动剂，其适合于每周施用一次或其他类型的施用，诸如每两月或每月一次施用。本发明还提供了作为crhr2激动剂的新型化合物，其用于疗法中且尤其用于治疗t2d或ckd或其组合。因此，本发明提供了作为尿皮质素分子的化合物，其具有式iii的氨基酸序列：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqatx7nax4ilax8v-nh2(式iii),其中x1表示i残基未被修饰或在n末端通过乙酰化或甲基化修饰，x2是l或t，x3是l或i，x4是q、r或e，x7是t或e，x8是q、h或r(seqidno:67)，且式iii进一步包含在位置10处或在位置14和位置30之间(包括位置14和位置30)的任一位置处被取代的修饰的k残基(“k*”)，k*通过使k侧链的ε氨基结合至式—x5—x6的基团而修饰，其中x5选自：一至四个之间的氨基酸残基；一至四个之间的([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基部分；和一至四个氨基酸残基和一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基部分的组合，且x6是c14-c24脂肪酸。本发明提供了包含具有修饰的k残基的式iii化合物或其药学上可接受的盐(例如三氟乙酸盐、乙酸盐或盐酸盐)的药物组合物。在一些实施方案中，末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺。在进一步实施方案中，所述药物组合物可包括更多药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。如上所示，构建式iii的合成分子，使得修饰的k残基在位置10处或在位置14和位置30之间(包括位置14和位置30)的任一位置处取代。例如，如果修饰的k残基在位置10处取代，则正常占据位置10的g残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpik*llqilx3eqekqekekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置14处取代，则正常占据位置14的i残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqk*lx3eqekqekekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置15处取代，则正常占据位置15的l残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqik*x3eqekqekekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置16处取代，则正常占据位置16的x3残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilk*eqekqekekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置17处取代，则正常占据位置17的e残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3k*qekqekekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置18处取代，则正常占据位置18的q残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3ek*ekqekekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置19处取代，则正常占据位置19的e残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqk*kqekekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置20处取代，则正常占据位置20的k残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqek*qekekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置21处取代，则正常占据位置21的q残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekk*ekekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置22处取代，则正常占据位置22的e残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqk*kekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置23处取代，则正常占据位置23的k残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqek*ekqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置24处取代，则正常占据位置24的e残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekk*kqqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置25处取代，则正常占据位置25的k残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekek*qqatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置26处取代，则正常占据位置26的q残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekk*qatx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置27处取代，则正常占据位置27的q残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqk*atx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置28处取代，则正常占据位置28的a残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqk*tx7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置29处取代，则正常占据位置29的t残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*x7nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4、x7和x8具有本文所述的值和特征。如果修饰的k残基在位置30处取代，则正常占据位置30的x7残基用修饰的k残基替代，使得这些合成分子将具有下式：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqatk*nax4ilax8v-nh2其中k*是修饰的k残基且x1、x2、x3、x4和x8具有本文所述的值和特征。如上文所示，式iii的x8可以是q、h或r。然而，在一些本发明的优选实施方案中，x8基团将是h或q。进一步优选的实施方案可使式iii的x2和/或x3为l残基。在还有额外优选的实施方案中，式iii的x4可以是q残基和/或式iii的x7是t残基。在其他本发明的优选实施方案中，式iii的x5可包含0至2个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基部分和更优选1个或2个氨基酸残基。在其他本发明的优选实施方案中，式iii的x5可包含两个氨基酸残基和两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基部分，其中所述两个氨基酸残基是e残基或γe残基。在一些实施方案中，x5仅包含氨基酸残基，使得不存在([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基部分。在还有额外本发明的优选实施方案中，式iii的x1将具有通过乙酰化或甲基化(在n末端)修饰的位置1处的i残基。如上所示，修饰式iii的氨基酸序列，使得修饰的k残基在该序列内的位置10处或位置14和位置30之间(包括位置14和位置30)的任一位置处取代。式iii的一些最优选实施方案具有取代至位置29的修饰的k残基(“k*”)且使x8为q且x7为t。作为式iii的子集的这些分子下面表示为式i：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2(式i)(如同式iii的实施方案，设计式i的实施方案，使得x2可以是l或t，且x3可以是l或i，x4可以是q、r或e(且更优选为q或e)，且x1可意味着在位置1处的i残基在其n末端未被修饰或通过乙酰化或甲基化修饰)。在式i的一些优选实施方案中，x1将具有通过乙酰化或甲基化(在n末端)修饰的位置1处的i残基。在式i的实施方案中，在位置29处的修饰的k残基用缀合至k侧链的ε-氨基的脂肪酸侧链修饰，其中所述脂肪酸侧链具有下式：([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)x-co2h，其中x是16或18。(换言之，在式i的一些本发明的优选实施方案中，式iii的x5和x6基团具有下式：([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)x-co2h，其中x是16或18)(seqidno:8)。当然，如上文所示，式i的化合物和分子可制备为其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含式i化合物或其药学上可接受的盐(例如三氟乙酸盐、乙酸盐或盐酸盐)的药物组合物。在一些实施方案中，末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺。在进一步实施方案中，所述药物组合物可包括更多药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。在一个实施方案中，设计式i的化合物或药学上可接受的盐，使得x1具有通过乙酰化修饰的i残基的n末端；x2是l；x3是l；x4是q；在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)16-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:1)。在另一个实施方案中，设计式i的化合物或药学上可接受的盐，使得x1具有通过乙酰化修饰的i残基的n末端；x2是l；x3是l；x4是q；在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:2)。在另一个实施方案中，设计式i的化合物或药学上可接受的盐，使得x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；x2是l；x3是l；x4是q；在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)16-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:3)。在另一个实施方案中，设计式i的化合物或药学上可接受的盐，使得x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；x2是l；x3是l；x4是q；在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:4)。在另一个实施方案中，设计式i的化合物或药学上可接受的盐，使得x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；x2是t；x3是l；x4是e；在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:5)。在另一个实施方案中，设计式i的化合物或药学上可接受的盐，使得x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；x2是l；x3是l；x4是e；在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:6)。在另一个实施方案中，设计式i的化合物或药学上可接受的盐，使得x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；x2是t；x3是i；x4是e；在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:7)。可设计本发明的进一步优选实施方案(其同样落在式iii的范围内)，其中修饰的k残基(“k*”)在位置29处取代且x8是q，x7是t。此类优选分子和化合物(其为式iii的子集)可表示为式ii：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2(式ii)(如同式iii的实施方案，设计式ii的实施方案，使得x2可以是l或t，且x3可以是l或i，x4可以是q、r或e，且x1可意味着在位置1处的i残基在其n末端未被修饰或通过乙酰化或甲基化修饰)。然而，可设计式ii的进一步优选的实施方案，其中x1受限制，使得i残基(在位置1处)在n末端通过乙酰化或甲基化修饰且x4限于为q或e。在式ii的实施方案中，在位置29处的修饰的k残基(“k*”)通过用式–x5–x6的基团缀合至k侧链的ε-氨基而修饰，其中x5选自：一至四个氨基酸；一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分；和一至四个氨基酸和一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分的组合；x6是c14-c24脂肪酸(seqidno:16)，或其药学上可接受的盐。在本文所述的式i的实施方案中，式i中使用的修饰的k残基具有缀合至以下基团的k侧链的ε-氨基：([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)x-co2h，其中x是16或18。(换言之，在式i的一些本发明的优选实施方案中，式iii的x5和x6基团具有下式：([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)x-co2h，其中x是16或18)。然而，如上文所示，对于x5和x6而言，式ii化合物和式iii化合物可使用不同基团。例如，在式ii和式iii的一些实施方案中，x5可以是一或四个e或γe氨基酸残基。式ii和式iii的其他实施方案可使x5为两个至四个e或γe的。构建式ii和式iii的另外其他实施方案，其中x5包含两个γe氨基酸。在式ii和式iii的一些实施方案中，x5基团可仅包含氨基酸残基；然而，在其他实施方案中，x5基团可包含与一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分组合使用的一至四个氨基酸残基(诸如，例如e或γe氨基酸)。具体而言，在其他实施方案中，x5构成一至四个e或γe氨基酸与一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分的组合。设计其他实施方案，其中x5为二至四个γe氨基酸与一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分(诸如，例如两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分)的组合。其他实施方案使x5为两个γe氨基酸与两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分的组合。在式iii和式iii的一个优选实施方案中，式-x5-x6的基团是([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)x-co2h，其中x为16或18。在式iii和式iii的其他优选实施方案中，x5基团可包含至少一个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基部分，其具有或不具有任何氨基酸残基。构建式iii和式iii的其他优选实施方案，其中x5基团包含一个或两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基部分。在一些实施方案中，x6基团是式co-(ch2)x-co2h的直链脂肪酸侧链，其中x为16、18或20。最优选实施方案使x为16或18。如上文所示，式ii和式iii的化合物(或其药学上可接受的盐)使x6基团为c14至c24脂肪酸。此c14-c24脂肪酸可以是饱和一元酸或饱和二酸。优选地，脂肪酸是选自以下的饱和一元酸或饱和二酸：肉豆蔻酸(十四酸)(c14一元酸)、十四烷二酸(c14二酸)、棕榈酸(十六酸)(c16一元酸)、十六烷二酸(c16二酸)、珠光脂酸(十七酸)(c17一元酸)、十七烷二酸(c17二酸)、硬脂酸(十八酸)(c18一元酸)、十八烷二酸(c18二酸)、十九烷酸(十九酸)(c19一元酸)、十九烷二酸(c19二酸)、花生酸(二十酸)(c20一元酸)、二十烷二酸(c20二酸)、二十一烷酸(二十一酸)(c21一元酸)、二十一烷二酸(c21二酸)、山萮酸(二十二酸)(c22一元酸)、二十二烷二酸(c22二酸)、木蜡酸(二十四烷酸)(c24一元酸)和二十四烷二酸(c24二酸)。最优选的酸是以下：肉豆蔻酸、十四烷二酸、棕榈酸、十六烷二酸、硬脂酸、十八烷二酸、十九烷二酸、花生酸、二十烷二酸或二十二烷二酸。式i或式ii或式iii的本发明提供了包含式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐(尤其例如三氟乙酸盐、乙酸盐或盐酸盐)的药物组合物。在其他实施方案中，适合于人类用途的任何盐或游离碱可使用式i或式ii或式iii的化合物制备。在一些优选实施方案中，使用式i或式ii或式iii的化合物的肽乙酸盐。在一些实施方案中，c末端氨基酸被酰胺化为c末端一级酰胺。在其他实施方案中，药物组合物可包括更多药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。本发明提供了包含式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还提供了包含式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐以及额外活性成分的药物组合物。本发明提供了用于治疗患者中的ii型糖尿病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了用于治疗患者中的ii型糖尿病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述施用为皮下施用。本发明还提供了治疗患者中的ii型糖尿病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，且同时或依次施用有效量的一种或多种其他活性成分。在一个实施方案中，其他活性成分为目前可获得的口服葡萄糖降低药物，其选自在施用之前如由行业指南诸如美国糖尿病协会(americandiabetesassociation)确定视为护理标准的一类药物。目前护理标准的实例包括二甲双胍、噻唑烷二酮(tzd)、磺酰脲(su)、二肽基肽酶4(dpp-iv)抑制剂和钠葡萄糖共转运体(sglt)。在本发明的另一实施方案中，将如上所定义的治疗患者中的ii型糖尿病的方法与饮食和锻炼组合。此外，本发明提供了用于治疗患者中的慢性肾病的方法，其包括向需要此治疗的患者施用有效量的式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了用于治疗患者中的慢性肾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中该慢性肾病由糖尿病性肾病变引起。本发明还提供了用于治疗患者中的慢性肾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中该慢性肾病由高血压肾病变引起。本发明还提供了用于治疗患者中的慢性肾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中该施用是皮下施用。本发明还提供了治疗患者中的慢性肾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐，且同时或依次施用有效量的一种或多种其他活性成分。在一个实施方案中，其他活性成分选自目前可得的口服ace抑制剂或arbs，其在施用之前如行业指南确定视为护理标准。目前护理标准的实例为ace抑制剂赖诺普利(lisinopril)和卡托普利(captopril)和arb洛沙坦(losartan)和依贝沙坦(irbesartan)。此外，本发明提供了式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。本发明还提供了式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗ii型糖尿病。此外，本发明提供了式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗慢性肾病。本发明提供了式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由糖尿病性肾病变或高血压肾病变引起的慢性肾病。本发明提供了式i或式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗ii型糖尿病和/或慢性肾病的药物的用途。本发明还涵盖用于合成式i或式ii或式iii的化合物的新型中间体和方法。式i或式ii或式iii的化合物或其药学上的盐尤其可用于本发明的治疗方法。可使用标准手动或自动固相合成程序合成本发明的化合物的肽链。自动肽合成仪可购自例如appliedbiosystems(fostercity,ca)和proteintechnologiesinc.(tucson,az)。用于固相合成的试剂易于获自商业来源。固相合成仪可根据制造商的说明书用于阻断干扰基团、在反应期间保护氨基酸、将不反应的氨基酸偶联、脱保护和封端。通常，在室温下在惰性溶剂诸如二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二氯甲烷中在偶联剂诸如二异丙基-碳二亚胺和1-羟基苯并三唑存在的情况下将n-α-氨基甲酰基保护的氨基酸和附接至树脂的生长中的肽链的n末端氨基酸偶联。使用试剂诸如三氟乙酸(tfa)或哌啶从所得肽树脂移除nα-氨基甲酰基保护基，并用待添加至肽链的下一所需的nα-保护的氨基酸重复偶联反应。合适的胺保护基是本领域中众所周知的且描述于例如green和wuts,“protectinggroupsinorganicsynthesis”,johnwileyandsons，1991中。最常使用的实例包括tboc和茀基甲氧基羰基(fmoc)。在完成合成之后，将肽从固相支持物裂解，同时使用标准处理方法在酸性条件下将侧链脱保护。技术人员将理解本发明的化合物的肽链用c末端羧酰胺合成。为了合成c末端酰胺肽，通常将并入rink酰胺mbha或rink酰胺am接头的树脂与fmoc合成一起使用，同时一般将mbha树脂与tboc合成一起使用。通常使用rp-hplc，在c8或c18柱上，使用0.05%至0.1%tfa中水-乙腈的梯度将粗肽纯化。可通过分析型rp-hplc验证纯度。可通过质谱验证肽的身份。肽可溶解于广泛ph范围内的水性缓冲液中。如本文所用，术语“auc”意味着曲线下面积。如本文所用，术语“平均分子量”指示具有非常窄分布的不同寡聚物尺寸组分的分子量的平均值且通过质谱技术测定。如本文所用，术语“ec50”是指化合物导致测定端点(例如camp)的50%活化的浓度。如本文所用，术语“ed50”是指化合物导致体内测定端点(例如血浆或血液葡萄糖)的50%响应的浓度。如本文所用，术语“有效量”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐在向患者单剂量或多剂量施用时，对于每日施用在诊断或治疗下在患者中提供所需效果的量或剂量。有效量可容易由主治诊断医师作为本领域技术人员通过使用已知技术且通过观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定用于患者的有效量中，主治诊断医师考虑多个因素，其包括但不限于：哺乳动物的物种；其体型、年龄和整体健康状况；所涉及的特定疾病或病症；疾病或病症的程度或涉及或严重程度；个别患者的响应；所施用的特定化合物；施用模式；所施用制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其他相关情况。如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，诸如小鼠、豚鼠、大鼠、狗、猫或人类。应理解优选患者为人类。如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(totreat)”包括阻止、抑制、减缓、停止或逆转现有症状或病症的进展或严重程度。当在本文中使用时，术语“与…组合”意味着本发明的合成分子与一种或多种额外治疗剂同时、依次或在单一组合制剂中施用。某些缩写定义如下：“acr”是指尿白蛋白/尿肌酸酐比率；“amu”是指原子质量单位；“boc”是指叔丁氧基羰基；“camp”是指环状单磷酸腺苷；“dmso”是指二甲亚砜；“eia/ria”是指酶免疫测定/放射免疫测定；“hr”是指小时；“htrf”是指均相时间分辨的荧光；“i.v.”是指静脉内；“kda”是指千道尔顿；“lc-ms”是指液相色谱-质谱；“ms”是指质谱；“otbu”是指邻叔丁基；“pbf”是指ng-2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；“rp-hplc”是指反相高效液相色谱；“s.c.”是指皮下；“sem”是指平均值的标准误差；“tfa”是指三氟乙酸；且“trt”是指三苯甲基。标准单字母代码用于表示式i化合物中的氨基酸。用于式i的所有氨基酸均为l-氨基酸。标准三字母代码也可用于表示氨基酸。本发明的化合物利用通过直接键或通过接头化学缀合至赖氨酸侧链的ε-氨基的c14-c24脂肪酸。如本文所用的术语“c14-c24脂肪酸”意味着具有14个至24个碳原子的羧酸。适用于本文中的c14-c24脂肪酸可以是饱和一元酸或饱和二酸。“饱和”意味着脂肪酸不含碳-碳双键或三键。适合于本文所公开的化合物和其用途的特定饱和c14-c24脂肪酸的实例包括但不限于：肉豆蔻酸(十四酸)(c14一元酸)、十四烷二酸(c14二酸)、棕榈酸(十六酸)(c16一元酸)、十六烷二酸(c16二酸)、珠光脂酸(十七酸)(c17一元酸)、十七烷二酸(c17二酸)、硬脂酸(十八酸)(c18一元酸)、十八烷二酸(c18二酸)、十九烷酸(十九酸)(c19一元酸)、十九烷二酸(c19二酸)、花生酸(二十酸)(c20一元酸)、二十烷二酸(c20二酸)、二十一烷酸(二十一酸)(c21一元酸)、二十一烷二酸(c21二酸)、山萮酸(二十二酸)(c22一元酸)、二十二烷二酸(c22二酸)、木蜡酸(二十四烷酸)(c24一元酸)和二十四烷二酸(c24二酸)，其包括其支链和取代的衍生物。在本发明的化合物的优选方面，c14-c24脂肪酸选自：饱和c14一元酸、饱和c14二酸、饱和c16一元酸、饱和c16二酸、饱和c18一元酸、饱和c18二酸、饱和c19二酸、饱和c20一元酸、饱和c20二酸、饱和c22二酸以及其支链和取代的衍生物。在本发明的化合物的更优选方面，c14-c24脂肪酸选自：肉豆蔻酸、十四烷二酸、棕榈酸、十六烷二酸、硬脂酸、十八烷二酸、十九烷二酸、花生酸、二十烷二酸和二十二烷二酸。优选地，c14-c24脂肪酸是十八烷二酸或二十烷二酸。脂肪酸的长度和组成影响化合物的半衰期、化合物在体内动物模型中的功效且还影响化合物的可溶性和稳定性。本文中所定义的肽与c14-c24饱和脂肪一元酸或二酸的缀合产生呈现所需半衰期、所需体内动物模型中的功效且还具有期望的可溶性和稳定性特征的化合物。本发明的化合物优选配制为通过肠胃外途径(例如皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内或经皮)施用的药物组合物。此类药物组合物和其制备方法是本领域中众所周知的。(参见例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy，l.v.allen，编辑，第22版，pharmaceuticalpress，2012)。优选施用途径为皮下施用。本发明的化合物可与多种无机酸与有机酸中的任一种反应以形成药学上可接受的酸加成盐。药学上可接受的盐和制备其的常用方法是本领域中众所周知的。参见例如p.stahl等人.handbookofpharmaceuticalsalts:properties，selectionanduse，第2修订版(wiley-vch，2011)；s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts,”journalofpharmaceuticalsciences，第66卷,第1期，1977年1月。本发明的优选药学上可接受的盐尤其是三氟乙酸盐、乙酸盐和盐酸盐。本发明的化合物可由医师施用或使用注射自我施用。应理解注射体积的规格尺寸和量由熟练从业者确定。在一个实施方案中，注射体积的量为≤2ml，优选≤1ml。此外另一实施方案为使用规格≥27，优选≥29的针。式i或式ii式iii的化合物一般在广泛剂量范围内有效。例如，每日剂量通常落在约0.01mg/kg至约50mg/kg体重范围内。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可以完全足够，而在其他情况下，在副作用可接受的情况下仍可采用更大剂量，且因此以上剂量范围并不意欲以任何方式限制本发明的范围。本发明还涵盖可用于合成式i或式ii式iii的化合物或其药学上可接受的盐的新型中间体和方法。本发明的中间体和化合物可通过本领域中已知的多种程序，包括经由化学合成与重组技术两者来制备。具体而言，使用化学合成的方法说明于以下制备和实施例中。所描述的途径各自的特定合成步骤可以不同方式组合以制备式i化合物或其盐。试剂和起始物质为本领域普通技术人员可容易获得的。应理解这些制备和实施例并不意欲以任何方式限制本发明的范围。实施例1x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2其中在位置1处的x1是在n末端通过乙酰化修饰的i；x2是l；x3是l；x4是q；且在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)16-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:1)。该序列的结构显示如下。该序列的结构含有标准单字母氨基酸代码，除了在位置1处的残基i和在位置29处的k，其中已扩展这些氨基酸残基的结构。通过使用在symphony自动肽合成仪(ptiproteintechnologiesinc.)上进行的fmoc/t-bu策略，从rappam-rink酰胺树脂(h40023聚苯乙烯amram,rapp聚合物gmbh)开始的固相肽合成并在25℃下使用6当量用二异丙基碳二亚胺(dic)和oxymapure(1:1:1摩尔比)活化的氨基酸在二甲基甲酰胺(dmf)中偶联3小时来生成本发明的根据seqidno:1的肽。thr30的延长的偶联(10h)对于改善粗肽的质量为必要的。对于位置29的k偶联使用fmoc-lys(alloc)-oh构建嵌段(正交保护基)以允许脂肪酸部分后来在合成方法中的位点特异性连接。使用10当量的乙酸与二异丙基碳二亚胺(dic)和oxymapure(1:1:1摩尔比)在二甲基甲酰胺(dmf)中在25℃下将n末端残基(在位置1处的i)乙酰化1小时。在完成上述肽-树脂的延长之后，使用催化量的pd(pph3)4在作为清除剂的phsih3存在的情况下移除位置29的k中存在的alloc保护基。使用fmoc/t-bu策略以延伸位置29的k的侧链的额外偶联/脱保护循环涉及fmoc-nh-peg2-ch2cooh(chempep目录号280102)、fmoc-glu(oh)-otbu(chempep目录号100703)和hooc-(ch2)16-cootbu。在所有偶联中，在25℃下在dmf中使用3当量的构建嵌段与pybop(3当量)和diea(6当量)4h。在25℃下，在含有三氟乙酸(tfa)：三异丙基硅烷：1,2-乙二硫醇：甲醇：苯甲硫醚80:5:5:5:5(v/v)的溶液中同时进行从树脂裂解和侧链保护基移除2h，随后用冷乙醚沉淀。通过反相hplc色谱以水/乙腈(含有0.1%v/vtfa)梯度在苯基己基柱(phenomenex,5微米,100a)上将粗肽纯化至>99%纯度(15-20%纯化产率)，其中合并和冻干合适的级分。在基本上如上所述进行的合成中，通过分析型反相hplc检查实施例1的纯度，并使用lc/ms证实身份(观察值：m+3h+/3=1718.8；计算值m+3h+/3=1720.0；观察值：m+4h+/4=1289.2；计算值m+4h+/4=1290.3；观察值：m+5h+/5=1031.5；计算值m+5h+/5=1032.4)。实施例2x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2其中x1是其中n末端经由乙酰化修饰的i；x2是l；x3是l；x4是q；且在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:2)。该序列的结构显示如下。该序列的结构含有标准单字母氨基酸代码，除了在位置1处的残基i和在位置29处的k，其中已扩展这些氨基酸残基的结构。与以上实施例1中所述类似地合成本发明的根据seqidno:2的肽。在25℃下在dmf中使用3当量的构建嵌段与pybop(3当量)和diea(6当量)4h来并入hooc-(ch2)18-cootbu。在基本上如上所述进行的合成中，通过分析型反相hplc检查实施例2的纯度，并使用lc/ms证实身份(观察值：m+3h+/3=1728.2；计算值m+3h+/3=1729.4；观察值：m+4h+/4=1296.3；计算值m+4h+/4=1297.3；观察值：m+5h+/5=1037.4；计算值m+5h+/5=1038.0)。实施例3x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2其中x1是其中n末端经由甲基化修饰的i；x2是l；x3是l；x4是q；且在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)16-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:3)。该序列的结构显示如下。该序列的结构含有标准单字母氨基酸代码，除了在位置1处的残基n-甲基异亮氨酸和在位置29处的k，其中已扩展这些氨基酸残基的结构。与以上对于实施例1所述类似地合成本发明的根据seqidno:3的化合物。在25℃下在dmf-dcm(1:1,v/v)中使用6当量的构建嵌段与pybop(6当量)和diea(12当量)15h来将n末端残基(在位置1处的n-甲基异亮氨酸)并入为boc-nmeile-oh。在基本上如上所述进行的合成中，通过分析型反相hplc检查实施例3的纯度，并使用lc/ms证实身份(观察值：m+3h+/3=1709.6；计算值m+3h+/3=1710.7；观察值：m+4h+/4=1282.2；计算值m+4h+/4=1283.3；观察值：m+5h+/5=1025.8；计算值m+5h+/5=1026.8)。实施例4x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2其中x1是其中n末端经由甲基化修饰的i；x2是l；x3是l；x4是q；且在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:4)。该序列的结构显示如下。该序列的结构含有标准单字母氨基酸代码，除了在位置1处的残基n-甲基异亮氨酸和在位置29处的k，其中已扩展这些氨基酸残基的结构。与以上对于实施例1所述类似地合成本发明的根据seqidno:4的化合物。在25℃下在dmf-dcm(1:1,v/v)中使用6当量的构建嵌段与pybop(6当量)和diea(12当量)15h来将n末端残基(在位置1处的n-甲基异亮氨酸)并入为boc-nmeile-oh。在25℃下在dmf中使用3当量的构建嵌段与pybop(3当量)和diea(6当量)4h来并入hooc-(ch2)18-cootbu。在基本上如上所述进行的合成中，通过分析型反相hplc检查实施例4的纯度，并使用lc/ms证实身份(观察值：m+3h+/3=1719.4；计算值m+3h+/3=1720.1；观察值：m+4h+/4=1289.8；计算值m+4h+/4=1290.3；观察值：m+5h+/5=1031.8；计算值m+5h+/5=1032.4)。实施例5x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2其中x1是其中n末端经由甲基化修饰的i；x2是t；x3是l；x4是e；且在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:5)。该序列的结构显示如下。该序列的结构含有标准单字母氨基酸代码，除了在位置1处的残基n-甲基异亮氨酸和在位置29处的k，其中已扩展这些氨基酸残基的结构。与以上对于实施例4所述类似地合成本发明的根据seqidno:5的化合物。在基本上如上所述进行的合成中，通过分析型反相hplc检查实施例5的纯度，并使用lc/ms证实身份(观察值：m+3h+/3=1715.7；计算值m+3h+/3=1716.4；观察值：m+4h+/4=1287.0；计算值m+4h+/4=1287.5；观察值：m+5h+/5=1029.7；计算值m+5h+/5=1030.2)。实施例6x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2其中x1是其中n末端经由甲基化修饰的i；x2是l；x3是l；x4是e；且在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:6)。该序列的结构显示如下。该序列6的结构含有标准单字母氨基酸代码，除了在位置1处的残基n-甲基异亮氨酸和在位置29处的k，其中已扩展这些氨基酸残基的结构。与以上对于实施例4所述类似地合成本发明的根据seqidno:6的化合物。在基本上如上所述进行的合成中，通过分析型反相hplc检查实施例6的纯度，并使用lc/ms证实身份(观察值：m+3h+/3=1719.7；计算值m+3h+/3=1720.4；观察值：m+4h+/4=1289.8；计算值m+4h+/4=1290.5；观察值：m+5h+/5=1032.2；计算值m+5h+/5=1032.6)。实施例7x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2其中x1是其中n末端经由甲基化修饰的i；x2是t；x3是i；x4是e；且在位置29处的k*通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h缀合至k侧链的ε-氨基而化学修饰；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:7)。该序列的结构显示如下。该序列的结构含有标准单字母氨基酸代码，除了在位置1处的残基n-甲基异亮氨酸和在位置29处的k，其中已扩展这些氨基酸残基的结构。与以上对于实施例4所述类似地合成本发明的根据seqidno:7的化合物。在基本上如上所述进行的合成中，通过分析型反相hplc检查实施例7的纯度，并使用lc/ms证实身份(观察值：m+3h+/3=1715.6；计算值m+3h+/3=1716.4；观察值：m+4h+/4=1286.8；计算值m+4h+/4=1287.5；观察值：m+5h+/5=1029.8；计算值m+5h+/5=1030.2)。实施例8与上文针对实施例4所述类似地合成本发明的以下化合物。下面显示的结构含有标准单字母氨基酸代码，除了在位置1处的残基n-甲基化的i和在位置29处的k，其中已扩展这些氨基酸残基的结构。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已用以下脂肪酸侧链化学修饰：-γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-cooh；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:9)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已用以下脂肪酸侧链化学修饰：-γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)16-cooh；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:10)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已用以下脂肪酸侧链化学修饰：-γe-γe-γe-γe-co-(ch2)18-cooh;且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:11)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已用以下脂肪酸侧链化学修饰：-γe-γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-γe-γe-co-(ch2)18-cooh；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:12)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已用以下脂肪酸侧链化学修饰：-γe-γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)18-cooh；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:13)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已用以下脂肪酸侧链化学修饰：-γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-γe-γe-co-(ch2)18-cooh；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:14)。实施例9与上文针对实施例4所述类似地合成本发明的以下化合物。下面显示的结构含有标准单字母氨基酸代码。所有以下化合物或合成分子都落在式iii的范围内。这些化合物的纯度通过分析型反相hplc测试，且以本文概述的方式使用lc/ms证实身份。ivlsldvpigllqk*lleqekqekekqqattnarilarv-nh2其中在位置14处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:21)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置14处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqik*leqekqekekqqattnarilarv-nh2其中在位置15处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:22)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置15处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqillk*qekqekekqqattnarilarv-nh2其中在位置17处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:23)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置17处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqk*kqekekqqattnarilarv-nh2其中在位置19处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:24)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置19处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqek*qekekqqattnarilarv-nh2其中在位置20处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:25)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置20处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekk*ekekqqattnarilarv-nh2其中在位置21处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:26)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置21处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqk*kekqqattnarilarv-nh2其中在位置22处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:27)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置22处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqek*ekqqattnarilarv-nh2其中在位置23处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:28)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置23处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekk*kqqattnarilarv-nh2其中在位置24处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:29)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置24处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekek*qqattnarilarv-nh2其中在位置25处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:30)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置25处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekek*qqattnarilarv-nh2其中在位置25处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:31)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是两个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置25处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekek*qqattnarilarv-nh2其中在位置25处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:32)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基和一个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团的组合且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置25处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekk*qattnarilarv-nh2其中在位置26处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:33)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置26处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekk*qattnarilarv-nh2其中在位置26处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:34)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是两个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置26处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekqk*attnarilarv-nh2其中在位置27处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:35)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置27处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekqqk*ttnarilarv-nh2其中在位置28处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:36)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置28处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnarilarv-nh2其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:37)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnarilarv-nh2其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:38)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x7是t，x8是r，x5是两个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekqqatk*narilarv-nh2其中在位置30处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与-γe-co-(ch2)14-ch3基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:39)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是r，x8是r，x5是一个γe残基且x6是c16单脂肪酸且k*残基已替代位置30处的原始氨基酸(例如，x7))。ivlsldvpigllqk*lleqekqekekqqattnaqilahv-nh2其中在位置14处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:40)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是h，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置14处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqik*leqekqekekqqattnaqilahv-nh2其中在位置15处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:41)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是h，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置15处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilk*eqekqekekqqattnaqilahv-nh2其中在位置16处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:42)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x4是q，x7是t，x8是h，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置16处的原始氨基酸(例如，x3))。ivlsldvpigllqillk*qekqekekqqattnaqilahv-nh2其中在位置17处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:43)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是h，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置17处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqillek*ekqekekqqattnaqilahv-nh2其中在位置18处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:44)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是h，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置18处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekk*ekekqqattnaqilahv-nh2其中在位置21处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:45)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是h，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置21处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekek*qqattnaqilahv-nh2其中在位置25处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:46)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是h，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置25处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekk*qattnaqilahv-nh2其中在位置26处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:47)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是h，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置26处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilahv-nh2其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:48)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是h，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。ivlsldvpik*llqilleqekqekekqqattnaqilaqv-酰胺其中在位置10处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:49)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是q，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置10处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqillk*qekqekekqqattnaqilaqv-nh2其中在位置17处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:50)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是q，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置17处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekk*qattnaqilaqv-nh2其中在位置26处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:51)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是q，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置26处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:52)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是q，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqillk*qekqekekqqatenaqilaqv-nh2其中在位置17处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:53)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是e，x8是q，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置17处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekk*qatenaqilaqv-nh2其中在位置26处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:54)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是e，x8是q，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置26处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*enaqilaqv-nh2其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:55)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是e，x8是q，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*enaqilaqv-nh2其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-co-(ch2)16-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:56)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1是未修饰的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是e，x8是q，x5是两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和单个γe残基的组合且x6是c18二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*enaeilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-γe-γe-co-(ch2)18-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:57)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1代表已在n末端甲基化的i残基，x2是l，x3是l，x4是e，x7是e，x8是q，x5是单个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和两个γe残基的组合且x6是c20二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*enaeilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与γe-γe-co-(ch2)18-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:58)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1代表已在n末端甲基化的i残基，x2是l，x3是l，x4是e，x7是e，x8是q，x5是两个γe残基且x6是c20二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*enaeilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-γe-γe-co-(ch2)18-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:59)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1代表已在n末端甲基化的i残基，x2是l，x3是l，x4是e，x7是e，x8是q，x5是γe残基、([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和然后另外两个γe残基的组合且x6是c20二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)18-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:60)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1代表已在n末端甲基化的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是q，x5是γe残基、两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和然后另外两个γe残基的组合且x6是c20二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-γe-γe-co-(ch2)18-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:61)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1代表已在n末端甲基化的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是q，x5是γe残基、([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和然后另外两个γe残基的组合且x6是c20二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与γe-γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)18-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:62)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1代表已在n末端甲基化的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是q，x5是两个γe残基、两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和然后另外两个γe残基的组合且x6是c20二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与γe-γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-γe-γe-co-(ch2)18-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:63)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1代表已在n末端甲基化的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是q，x5是两个γe残基、单个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和然后另外两个γe残基的组合且x6是c20二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。x1ivlsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaqilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与γe-γe-γe-γe-co-(ch2)18-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:64)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1代表已在n末端甲基化的i残基，x2是l，x3是l，x4是q，x7是t，x8是q，x5是四个γe残基的组合且x6是c20二酸二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。x1ivtsldvpigllqilleqekqekekqqak*tnaeilaqv-nh2其中x1具有通过甲基化修饰的i残基的n末端；其中在位置29处的k*已化学修饰，使得k侧链的ε-氨基与γe-([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-γe-co-(ch2)18-cooh基团键合；且c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺(seqidno:66)。该序列落在式iii的范围内(因为在该具体实施方案中，x1代表已在n末端甲基化的i残基，x2是t，x3是l，x4是e，x7是t，x8是q，x5是γe残基、两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)基团和然后另外两个γe残基的组合且x6是c20二酸脂肪酸且k*残基已替代位置29处的原始氨基酸)。应注意，除上述化合物的制备方法外，也可使用汇集合成。例如，在此汇集合成中，构建和/或获得酰化赖氨酸侧链。此酰化赖氨酸侧链片段可将酸性片段正交保护为叔丁基酯或肽合成中通常已知的其他保护基。据信此类合成方法可产生高纯度(≥98%)的酰化侧链，这可降低下游色谱需求，可能导致改善的纯度和增加的工艺效率。例如，在全直链构建中，通常在合成结束时安置酰化赖氨酸组分(即具有氨基-乙氧基部分的脂肪酸侧链等)，且此可产生高水平的工艺杂质，诸如但不限于可能难以移除的具有较多或较少数目的氨基-乙氧基部分的杂质。使用汇集(本文中所概述)策略可去除全直链合成构建策略的风险，在所述全直链合成构建策略中，单一错误可导致全损失。此外，使用汇集合成方法可改善供应链灵活性且资源需求与标准全直链构建相当。另外，汇集合成策略也可以是一种降低cops(产品销售成本)和进一步改善稳固性的方式。另一益处可以是n末端n-甲基异亮氨酸残基对于大型肽而言经常难以偶联。n-甲基异亮氨酸并入较小片段可能是去除此偶联问题的风险的良好方式。使用实施例4的化合物作为实例，酰化赖氨酸侧链接近于c末端，汇集合成工艺的策略逆合成断裂可在位置28处的丙氨酸(a)和位置29处的赖氨酸(k)之间。因此，此“片段”将包括在位置29处的赖氨酸(和其伴随侧链)以及最终9个残基(直至c末端)。在一些实施方案中，此“片段”可以是在rink酰胺或sieber酰胺树脂上产生的主要母体片段。另一逆合成断开可在位置10处的甘氨酸(g)和位置11处的亮氨酸(l)之间。制备这些序列的片段可确保此序列没有(或具有较低)外消旋的倾向。也可产生18个氨基酸的第三片段(例如，从位置11处的残基至位置28处的丙氨酸)。此18残基片段，以及起始10氨基酸片段(例如，n末端至位置10处的g)两者均可例如通过2-ctc树脂产生。2-ctc树脂对于大多数片段的合成而言常常是优选的，因为树脂在完整保留肽保护基团的同时可正交裂解。因此，总而言之，以下提供实施例4的化合物的以下合成方法：1)构建连接至赖氨酸(例如将最终为位置29处的k的k)的脂肪酸侧链；2)构建以具有脂肪酸侧链的赖氨酸(例如，将最终为在位置29处的k的k)起始的10氨基酸片段并将其他氨基酸添加至最终v残基后的c末端中的末端；3)构建以位置11处的l起始且以位置28处的a结束的18氨基酸残基片段；4)构建以位置1处的修饰的l起始且以位置10处的g结束的10氨基酸片段；5)步骤3的18残基片段可偶联至步骤4的10残基片段，且然后此28构建体可偶联至步骤2的片段(具有侧链)；或者，步骤3的18残基片段可偶联至步骤2的10氨基酸片段，且然后此残基构建体可偶联至步骤4的片段。再次，使用基于该“片段”的构建技术的益处之一是可依次或同时产生各片段。此外，肽的较小片段可更易于纯化且有时可呈赋予高纯度的结晶形式分离。同样，如果在片段之一中发生错误，仅必须丢弃该片段且重新产生(而非必须重新产生整个化合物)。其他策略片段断裂可能进一步改善纯度和效率，诸如但不限于片段缩合以产生18氨基酸残基。在一些实施方案中，冻干可作为潜在去除化合物的潜在物理性质问题的风险的方式并入来作为策略。具体而言，化合物可通过其中该化合物经由色谱纯化来构建。一旦纯化，溶液即可浓缩且然后经由冻干分离为固体(例如干粉)。在替代实施方案中，可获得固体并使用沉淀/过滤/干燥/潮湿程序将其分离。冻干是用于产生固体肽药品用于储存或重构的最常实施(≥80%)的工业方式。在一些实施方案中，沉淀的主要缺点是为确保稳固工艺而必需的广泛材料和设计空间开发。沉淀的化合物也可含有倾向于聚结的高密度粒子且经常地，这些沉淀产物可随标准溶解测定和/或药品配制而缓慢溶解。另一个方面，通过冻干产生的高表面积产品可确保在溶解测定和/或药品配制中的溶解速率最大化。然而，也可使用沉淀产物，因为此方法对于高体积产物而言倾向于更便宜。在其他实施方案中，本发明还涉及包含以下氨基酸序列的化合物：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqaktnax4ilaqv-nh2其中x1表示i残基在n末端通过乙酰化或甲基化修饰；其中x2是l或t；其中x3是l或i；其中x4是q或e(seqidno:18)。该序列已用作中间体。具体地，此序列可用作中间体以构建本文所述的化合物。在此特定方法中，针对此中间体的合成将开始于从位置38处的v起始并在i(在n末端具有酰基或n-甲基)处终止的固相(以上文所概述的方式)上。一旦构建此序列，就将位置29处的k脱保护，使得移除正交保护基。然后，式-x5-x6的特定基团可然后添加至位置29处的k侧链的ε-氨基。可使用本文所概述的式-x5-x6的基团的任何特定侧链。此类式-x5-x6的基团的添加可在肽仍附接至固相时加入。在添加式-x5-x6的基团后，可从树脂释放肽并将其纯化。测定以下提供在数种测定中一些上述实施例的条件和数据：体外功能和选择性、药代动力学、ii型糖尿病、肌肉萎缩、慢性肾病(糖尿病性肾病变、高血压肾病变)和血压。体外功能和选择性在基于细胞的camp测定中测量crhr激动活性。在含有补充20mmhepes和0.05%乳白蛋白酶水解产物(lah)的汉克平衡盐溶液(hank'sbalancedsaltsolution，hbss，无酚红)的测定缓冲液(“测定缓冲液”)中制备测试肽的连续稀释液。所用的最高浓度在人类crhr2b测定中起始于1µm，而100µm起始浓度用于人类crhr1测定。测试肽的1比3稀释液用于两种测定中。过表达受体的中国仓鼠卵巢(cho)细胞系用于人类crhr2b测定中。cho细胞在补充有10%胎牛血清的dmem中在悬浮条件下于37℃生长并用人类crhr2b的cdna构建体(genbank登录号:af011406.1)瞬时转染。在转染后四十八小时，将细胞离心以移除培养基且再悬浮于含有5%dmso的胎牛血清中。在液氮中将所述细胞冷冻且储存于小瓶中(20×106个细胞/ml/小瓶)。在测定当天，使细胞解冻且再悬浮于补充有20mmhepes的30ml冷培养基中。然后将细胞离心以移除培养基并用补充有20mmhepes的hbss洗涤一次。最后，在最后离心之后，使细胞再悬浮于测定缓冲液中。对于各处理，30,000个细胞用于人类crhr2b测定中。表达内源性人类crhr1的人类视网膜母细胞瘤细胞系y79(atcc编号htb-18)用于人类crhr1测定中。细胞在含有20%胎牛血清和10mmhepes的rpmi1640(hyclone，编号sh30255)中悬浮培养生长。将细胞离心以移除培养基并在补充有20mmhepes的hbss中洗涤一次。使细胞再悬浮于测定缓冲液中并在人类crhr1测定中每次处理使用20,000个细胞。将细胞分配于costar96孔黑色聚苯乙烯半区域eia/ria板(corningincorporated，corning，ny)中，随后添加经稀释的肽，各自的体积为20µl。使用htrfcampdynamic2试剂盒(cisbio，bedford，ma)检测激动剂诱导的camp水平。如制造商所述，在37℃下孵育30min之后，通过细胞裂解经由添加20µld2标记的camp，随后添加20µl穴状化合物标记的抗camp抗体来停止测定。细胞camp(由于激动剂刺激)与d2标记的camp竞争结合至抗体。在envision板式读数器(perkinelmerlifeandanalyticalsciences，waltham，ma)上通过测量在320nm下激发之后在620nm和665nm下的比率发射进行htrf检测。使用从通过改变未标记camp的浓度进行的相同测定获得的标准曲线将数据转化成camp的皮摩尔数。通过与通过人类crhr2b测定的1µm人类ucn2或人类crhr1测定的1µm人类ucn1产生的camp的量进行比较，使用转化的皮摩尔camp数据计算细胞的最大活化百分比。使用curvefittingtool分析数据以计算ed50。以下表1中在平均值±sem之后显示的数值表示多次运行(运行次数显示于括号中)的平均值。表1.hcrhr2b和hcrhr1的体外活性实施例hcrhr2bhcrhr1平均ec50(nm)平均ec50(nm)hucn10.81±0.96(n=14)7.30±3.65(n=23)hucn20.19±0.12(n=32)>100000(n=6)实施例12.44±1.36(n=3)~10000(n=5)实施例21.20±0.52(n=4)>10000(n=4)实施例32.00±1.11(n=5)>100000(n=4)实施例41.85±0.51(n=8)>100000(n=4)实施例51.01±0.23(n=8)33891±16067(n=4)实施例62.50±1.06(n=8)>100000(n=4)实施例70.94±0.05(n=4)~100000(n=4)这些数据表明在camp测定中实施例1至7的化合物具有crhr2激动剂活性。这些数据进一步表明实施例1至7的化合物对crhr2比crhr1更有选择性。药代动力学化合物的血浆浓度通过lc/ms方法测定。各方法测量完整化合物；肽加连接的时间延长。对于各测定，使用乙腈从100%小鼠、大鼠或猴血浆(25µl)中萃取化合物和用作内标(is)的类似物。在离心后形成两个区别层，其中化合物和is位于上清液层中。将上清液层的等分试样(80µl)转移至含水(150µl)和甲酸(25µl)的thermo蛋白沉淀板，随后混合。将含最终31%乙腈的10%甲酸样品(10µl)装载至supelcoanalyticaldiscoverybiowideporec5-3柱(5cm×1mm，3µm)上。将柱流出物导引至thermoq-exactive质谱仪中用于检测和定量。向雄性食蟹猴施用单次皮下剂量或静脉内剂量(96.4nmol/kg)的20mmtris-hcl缓冲液(ph7)中的本文所描述的化合物，体积为1ml/kg。对于药代动力学表征，在给药后2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、168小时、240小时、336小时、408小时和504小时从各动物收集血液。还向雄性食蟹猴施用单次皮下剂量(50nmol/kg)的20mmtris-hcl缓冲液(ph8)中的本文所描述的化合物，体积为0.26ml/kg。对于药代动力学表征，在给药后3小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、168小时、192小时、240小时、336小时、408小时和504小时从各动物收集血液。向雄性spraguedawley大鼠施用单次皮下剂量(50nmol/kg或150nmol/kg)的20mmtris-hcltris缓冲液(ph8)中的本文所描述的化合物，体积为0.26ml/kg或0.77ml/kg。对于药代动力学表征，在给药后6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、168小时、192小时、240小时、288小时和336小时从各动物收集血液。向雄性cd-1小鼠施用单次皮下剂量(350nmol/kg、386nmol/kg或388nmol/kg)的20mmtris-hcltris缓冲液(ph7或ph8)中的本文所描述的化合物，体积为每只动物0.05ml或每只动物0.06ml。对于药代动力学表征，在给药后6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时和168小时收集血液(101)。表2：在向雄性食蟹猴单次50nmol/kg或96.4nmol/kg皮下给药之后的个别和平均药代动力学参数该表的缩写：auc0-inf=从时间0小时至无穷大的曲线下面积，cl/f=清除率/生物利用度，tmax=至最大浓度的时间，cmax=最大观察血浆浓度，t1/2=半衰期。表3：在向雄性食蟹猴单次96.4nmol/kg静脉内给药之后的个别和平均药代动力学参数该表的缩写：auc0-inf=从时间0小时至无穷大的曲线下面积，cl=清除率，c0=在时间0时的估计血浆浓度，t1/2=半衰期。表4：在向雄性spraguedawley大鼠单次50nmol/kg或150nmol/kg皮下给药之后的个别和平均药代动力学参数该表的缩写：auc0-inf=从时间0小时至无穷大的曲线下面积，cl/f=清除率/生物利用度，tmax=至最大浓度的时间，cmax=最大观察血浆浓度，t1/2=半衰期。表5：在向雄性cd-1小鼠单次皮下给药之后的平均药代动力学参数该表的缩写：auc0-inf=从时间0小时至无穷大的曲线下面积，cl/f=清除率/生物利用度，tmax=至最大浓度的时间，cmax=最大观察浓度，t1/2=半衰期。这些数据表明以上化合物具有适合于每周一次施用或其他类型的施用诸如每两月或每月一次施用的药代动力学概况。ii型糖尿病体内饮食诱导的肥胖(dio)模型-长期剂量施用dio模型表示对胰岛素敏感的前驱糖尿病状态。这些动物在处于高脂肪(60%千卡来自脂肪)饮食12周后，尽管未患糖尿病，但展示胰岛素抗性、血脂异常和肝脂肪变性(代谢综合征的所有特征)(surwitrs等人，diet-inducedtypeiidiabetesinc57bl/6jmice.diabetes37(9):1163-7(1988))。此研究的目的在于评估实施例4、实施例5、实施例6和实施例7的分子对空腹葡萄糖、空腹胰岛素、体重减轻和机体组成的影响。将22周龄的雄性c57bl6小鼠(自6周龄起处于高脂肪饮食，jacksonlaboratories3800050；barharbor，me)在饲养箱内每笼圈养1只且使其维持d12492食物(60%猪油高脂肪饮食：researchdietsnewbrunswicknj)2周并在实验开始之前维持正常光循环。使用区块随机化通过体重将动物随机化为处理组。在实验第1天称量和记录动物和食物。将动物分为两个相同组并在分开日开始(数据组合)以简化研究的逻辑。在实验的第1天(开始)、第4天、第7天、第10天和第13天给予动物20mm柠檬酸盐ph7中的指定处理的单次皮下注射(s.c.)，体积为10ml/kg。用类似体积的此溶液注射媒介物对照动物。对于研究的持续时间，将溶液保存于在4℃下储存的无菌加盖瓶中。各处理组具有5只小鼠/组的数目。从研究第1天至研究第15天，在剂量施用之前每日称量动物和其食物。这些数据用于计算体重增加和食物消耗。将动物或含有食物的线架放置于称重盘中且使天平稳定。记录重量。在研究第15天，通过将动物放置于具有干净线架而无食物的干净笼内、但使其能够获取水来将其禁食过夜(约16-18小时)，并在第16天使其经受腹膜内葡萄糖耐量测试(ipgtt)。这如下进行；切除动物的尾部且收集基线血液和血清样品(时间0)，并用体积为5ml/kg的无菌盐水中的2g/kg葡萄糖的大剂量腹膜内注射动物。其后，在注射后20分钟、60分钟和120分钟时针对胰岛素收集血糖和血清样品。使用accu-chekaviva葡萄糖计(roche；indianapolis，in)测量血糖。使血清样品在微细胞比容离心机中在9000相对离心力(rcf)下离心5分钟。收集血浆并使用大鼠/小鼠胰岛素试剂盒(mesoscalediscovery)针对胰岛素分析血清。使用graphpadprizm软件(lajolla，ca)计算统计学显著性(*=相对于0剂量p＞0.05；单因素anovadunnett氏事后分析(dunnett'sposthoc))。使用graphpadprism软件(graphpadsoftwareinc.，lajolla，ca)计算葡萄糖和胰岛素auc。计算在0和开始于数据集中的第一x值且结束于最大x值(从0，梯形法则)的曲线之间的面积。在研究第1天和研究第15天(在为测量ipgtt进行禁食之前)，使用定量核磁共振echomri分析仪(emr-166-s，echomri；houstontx)分析机体组成。在用已知量的芥花油校准分析仪之后，将动物放置于测量脂肪和非脂肪(瘦肉)重量(以克计)的分析仪中。通过第15天值减去第1天值来计算质量变化。下表6、7、8和9显示对应于以上各测量的数据。数据表示为算术平均值+sem。表6至9中的数据表明连续15天每三天一次皮下施用实施例4-7导致以下显著差异：(1)在与媒介物dio小鼠相比时以下的减少：总体重，和改善的机体组成(表示为脂肪重量减少，且瘦肉重量无显著变化)。此外，在连续15天每三天皮下注射时实施例4-7显示以下显著差异：(1)空腹血清葡萄糖和血清胰岛素的减少和(2)葡萄糖耐量的改善(表示为在ipgtt期间葡萄糖和胰岛素auc降低)。当计算空腹血清胰岛素降低的ed50时，实施例4、5和6分别产生6.47nmol/kg、6.23nmol/kg和16.97nmol/kg的ed50。22周龄c57bl6小鼠(自6周龄起处于高脂肪饮食，jacksonlaboratories380050；barharbor，me)如上文所述圈养和处理。使用区块随机化通过体重将动物随机化为处理组。在实验第1天称量和记录动物和食物。将动物分为三个相同组并在分开日开始(数据组合)以简化研究的逻辑。在实验的第1天(开始)、第4天、第7天、第10天和第13天给予动物20mm柠檬酸盐ph7中的指定处理的单次皮下注射，体积为10ml/kg。用类似体积的此溶液注射媒介物对照动物。对于研究的持续时间，将溶液保存于在4℃下储存的无菌加盖瓶中。在研究的第14天(体内葡萄糖摄取实验的上午)，将dio小鼠放置于干净笼中且移除食物，持续4小时。然后将动物用2%异氟烷麻醉，并用0.3ml注射器眼眶后注射10µci的[3h]-2-脱氧葡萄糖连同指定胰岛素剂量或盐水(一起在100µl无菌盐水中)。切除尾部顶端并在同位素注射之后2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟和30分钟时，取一滴血液用于经由accu-chekaviva葡萄糖计(roche；indianapolis，in)一式三份地测量血糖。这些值代表cp。在上文所示的相同时间点，取额外10µl血液且放置于肝素管中，混合且放置于冰上。然后将5µl的肝素化血液转移至干净微量离心管，且依次添加125µl1mba(oh)2和125µl1mznso4。然后将管混合且放置于冰上。将管以8000rcf离心5分钟。使200µl上清液与5ml闪烁液组合且计数以测定每分钟的血浆衰变数(dpm)。这些值代表c*p。在30分钟时收集最终血液样品之后，随后通过颈椎脱位术将动物安乐死并将组织样品(红四头肌(rq)、白四头肌(wq)、比目鱼肌、伸趾长肌(edl))移除和冷冻在液氮中冷却的钳夹之间。将组织储存于-80℃下，直至处理。然后通过将重50-100mg的干燥组织放置于保持在干冰上的2ml裂解基质d管中来处理组织用于计数。将一份1ml0.5%过氯酸添加至管中并使用fastprep-24(mpbio，santaana，ca)使组织在设定6.0上均匀化30秒。通过添加20µl5nkoh中和样品，混合并在4℃下以2000rcf离心15分钟。将300µl中和的上清液放置于两个独立的干净1.5ml微量离心管中。将300µl蒸馏水添加至第一管中，同时将150µl氢氧化钡(ba(oh)2)和150µl硫酸锌(znso4)依次添加至第二管中。然后将样品混合并在冰上孵育1小时。两组管然后均在4℃下以3000rcf离心15分钟。将来自各管的200µl添加至7ml闪烁小瓶中且然后添加5ml闪烁液(scinti-safe)。然后在beckman闪烁计数器(beckman-coulter，breaca)中计数小瓶的dpm。这些样品之间的dpm的差异代表c*m。通过下式计算相应组织的2-脱氧葡萄糖的摄取量：rg=(c*m)/∫cp*/cpdtrg=葡萄糖代谢速率(µmol/100g/min)c*m=在t=30min时的累积2dg6p(dpm/100g湿重)c*p=血浆2dg活性(dpm/ml)cp是血浆葡萄糖(mm)下表10和11显示对应于以上各测量值的数据。数据表示为算术平均值+sem。表10中的数据表明连续14天每三天一次皮下施用实施例7导致rq、wq和edl中由次最大胰岛素浓度(0.5u/kg)刺激时肌肉葡萄糖摄取量的显著增加，而比目鱼肌中的摄取量当与媒介物dio小鼠的对应值相比时未改变。此外，表11中的数据指示连续14天每三天一次皮下施用实施例7显著增加两者edl肌肉的组合重量。表10.用实施例7的分子处理的雄性dio小鼠中的体内肌肉葡萄糖摄取量。*-代表与媒介物dio相比的显著性(p＜0.05)并使用jmp软件(v5.0；sasinstitute，cary，nc)通过双因素anova与dunnett氏比较来计算。表11.来自用实施例7的分子处理的雄性dio小鼠的体内肌肉葡萄糖摄取量实验的组合edl和比目鱼肌重量。组织重量(mg)n媒介物比目鱼肌20.88±0.8717实施例7比目鱼肌22.42±0.5018媒介物edl24.42±1.0618实施例7edl27.18±0.89*18*-代表与媒介物dio相比的显著性(p＜0.05)并使用graphpadprizm软件(lajolla，ca)通过单因素anova与dunnett氏比较来计算。体内瘦素受体缺陷(c57bl/6db-/db-)小鼠-长期剂量施用针对实施例1、2、3和4的分子在db/db小鼠(t2d的常用临床前模型)中进行研究糖尿病效力参数的体内药理学研究。此小鼠品系在瘦素受体内具有基因突变，导致瘦素信号传导缺乏，所述瘦素为维持摄食量的重要脂肪细胞因子(colemandl.obeseanddiabetes:twomutantgenescausingdiabetes-obesitysyndromesinmice.diabetologia;14(3):141-8,(1978))。这些小鼠食用正常啮齿动物饮食约3至4周时变得肥胖。其显示血浆胰岛素和血糖的升高且展示血糖响应于多种胰岛素敏化剂的降低。因此，此研究的目的在于评估改善胰岛素敏感性和随后降低血浆葡萄糖的能力。在饲养室内将5-6周龄雄性db/db(bks.cg-+leprdb/+leprdb/olahsd)(harlanindianapolis)小鼠每笼3-4只圈养且维持水瓶和5008食物(labdiet；stlouis)2周并在实验开始之前维持正常光循环。如上在体内dio模型-长期剂量施用中所解释来测定体重、摄食量和其他血清参数的评估，除了为每笼动物(3-4只动物/笼；2个笼/处理)的平均摄食量。体重变化百分比为在研究结束时自第1天体重的变化百分比。在研究第1天轻微限制小鼠并使用干净解剖刀切除尾部。将一滴血放置于葡萄糖测试条上并使用accucheck血糖计(roche，indianapolis)分析。然后通过区块随机化基于血糖将动物随机化为处理组。给予动物指定处理的单次皮下注射(4天研究)，或实验每三天一次(在第1天开始；研究第14天和第16天)于20mmtrishclph8或20mm柠檬酸盐ph7中给药，体积为10ml/kg。用类似体积的此溶液注射媒介物对照动物。对于研究的持续时间，将溶液保存于在4℃下储存的无菌加盖瓶中。每一研究日(第16天)或各给药日(研究第14天)在即将向动物给药时将动物抽血，用于如下所述测定血糖。在第4天、第14天或第16天(基于研究长度)测量葡萄糖之后通过co2窒息来处死动物。使用graphpadprizm软件(lajolla，ca)计算葡萄糖auc(从0，梯形法则)和统计学显著性(*=相对于0剂量p＞0.05；单因素anovadunnett氏事后分析)。下表12、13和14显示对应于以上各测量的数据。数据表示为算术平均值+sem。表12中的数据表明实施例1-3显著降低在单次注射之后经4天测量的血糖auc。表12和13中的数据表明在通过皮下施用来施用4天(一次注射)或13天(在研究日的第1天、第4天、第7天、第10天和第13天注射)之后实施例1-3引起体重的显著减少。下表14表明在db/db小鼠中的16天研究中，实施例4显著降低体重和葡萄糖auc两者(在研究的第1天、第4天、第7天、第10天和第13天给药)。实施例4的显著葡萄糖和体重降低作用分别产生13.04nmol/kg和30.16nmol/kg的计算ed50。这些数据表明本文中所概述的化合物能够治疗ii型糖尿病。慢性肾病-高血压肾病变涉及手术减少整个肾块的¾的小鼠残肾模型(“残余”)用作高血压肾病的临床前模型(kidneyint.64(1):350-5,(2003))。此模型随着时间推移导致高血压和中度白蛋白尿且也显示与肾小球滤过率(gfr)减小一致的血清肌酸酐升高，且因此代表人类慢性肾病的较晚期(近似3期)。在8-9周龄雄性129s6小鼠(通过taconic，inc.获得)中通过taconic，inc.进行肾块的手术减少(n=40只小鼠)或假手术。在手术后15周依据尿白蛋白/肌酸酐比率(acr)和体重随机化成8只残肾小鼠的5个同等组。在16周龄时开始每周3次皮下给药具有20mm柠檬酸盐的0.9%生理盐水(“盐水对照”)或不同剂量水平的实施例2的化合物(7.2nmol/kg、24nmol/kg、72nmol/kg和144nmol/kg)，持续2周。研究持续时间为9周。在给药2周后，对所有组进行尸检，除了实施例2的144nmol/kg组，针对acr继续监测该组另外7周以确定实施例2的化合物对尿acr的作用的耐久性。对于除实施例2的144nmol/kg组外的所有组，研究的终点为体重、肾脏重量、心脏重量、血清肌酸酐和尿acr。对于实施例2的144nmol/kg组，终点为体重和尿acr。在研究期间无死亡。在基线和在终末用metlertoledo天平测定体重。在尸检时移除心脏和肾脏并在metlertoledo天平上称量。在终末在异氟烷麻醉下从眼眶后静脉窦收集血液(500μl)。将凝结血液离心以获得血清。在rochehitachimodularanalyticsp分析仪上用来自roche的试剂分析血清的bun和肌酸酐。以下表15显示对应于以上测量的数据。所显示的数据代表所列参数的算术平均值±sem。所有数据均代表8只动物/组的n值。表15.在高血压肾病变的慢性肾病模型中体重、心脏重量、肾脏重量、血清bun和肌酸酐的体内测量。参数假性处理盐水7.2nmol/kg实施例224nmol/kg实施例272nmol/kg实施例2144nmol/kg实施例2初始体重(g)nd26.7±0.826.0±0.626.5±0.925.7±0.826.3±0.8最终体重(g)27.2±0.727.9±0.725.5±1.224.0±0.5a24.8±0.4a24.5±0.7a心脏重量(mg)142±7a195±22172±11142±4a151±4and肾脏重量(mg)158±4a206±6204±12188±8195±6nd血清bun(mg/dl)33±3a57±449±344±1a46±3and血清肌酸酐(mg/dl)0.128±0.004a0.261±0.0180.240±0.0100.213±0.008a0.228±0.014nda-指示相对于盐水对照组的显著差异。nd-指示未测定。表15中的数据表明，由于与手术减少的肾块相关的慢性肾病，疾病对照相对于假性对照显示心脏重量、肾脏重量、血清bun和血清肌酸酐的显著增加。表15中的数据表明实施例2的化合物在除7.2nmol/kg外的所有剂量水平下均相对于盐水对照显著减少体重。在24nmol/kg和72nmol/kg剂量水平下，实施例2的化合物与盐水对照组相比也显著降低心脏重量，而对肾脏重量没有影响。在24nmol/kg和72nmol/kg剂量水平下，实施例2的化合物与盐水对照组相比也显著降低血清bun并在24nmol/kg剂量水平下显著降低血清肌酸酐。对盐水和实施例2的化合物的所有剂量水平在基线(-1周)、1周和2周进行单点尿液收集以测量尿acr。还在4周、6周和9周对实施例2的144nmol/kg剂量水平收集单点尿液收集。经2h时段通过将小鼠放置于96孔聚丙烯微板的顶部上以收集其尿液来进行单点尿液收集。将所收集的尿液放置于冰上、离心且使其经受白蛋白和肌酸酐分析。在rochehitachimodularanalyticsp分析仪上测定尿白蛋白和肌酸酐。用roche的creatinineplus试剂测定尿肌酸酐。针对尿白蛋白，修改rochemicroalbumin测定以调整校准曲线用于测量小鼠中的尿白蛋白。尿液中的白蛋白的测定检测极限为4.9mcg/ml。假小鼠在尿液中不具有可检测的白蛋白。表16显示对应于尿acr的测量的数据。所显示的数据为在各时间点的算术平均值±sem。每组存在8只小鼠。表16.在高血压肾病变的慢性肾病模型中白蛋白/肌酸酐比率(acr)的体内测量a-指示相对于盐水对照组的显著差异。nd-指示未测定。表16中的数据表明在残肾模型中，实施例2的化合物相对于盐水对照在24nmol/kg剂量水平下早在给药1周时显著减少尿acr并在所有剂量水平下给药2周之后显著减少尿acr。表16中的数据进一步表明在144nmol/kg的实施例2的化合物下的尿acr降低作用的耐久性且因为在实施例2的化合物的给药停止后作用持续至7周，所以acr的降低可能并非简单地起源于血液动力学。总体而言，这些数据表明，相对于未处理对照，实施例2的化合物改善与慢性肾病相关的在高血压条件下的肾功能，且降低血清bun、血清肌酸酐和尿acr。用jmpv.8.0软件(sasinstitute)分析所有数据。通过以下进行白蛋白尿(acr)的统计分析：1)基于对数标度分析数据以稳定不同处理组间的差异；2)在每一时间点使用anova和dunnett氏t检验在jmpv.8.0中进行数据分析。通过用对数转换的数据(如果数据偏斜)的anova和students未配对t检验评估所有其他数据。在分析之前移除统计异常值。将p值＜0.05视为统计学显著的。此数据表明本文中所概述的化合物能够治疗由高血压肾病变所导致的慢性肾病。慢性肾病-高血压肾病变涉及手术减少整个肾块的¾的小鼠残肾模型(“残余”)用作高血压肾病的临床前模型(kidneyint.64(1):350-5,(2003))。此模型随着时间推移导致高血压和中度白蛋白尿且还显示与肾小球滤过率(gfr)减小一致的血清肌酸酐升高，且因此代表人类慢性肾病的较晚期(近似3期)。在9-10周龄雄性129s6小鼠中通过taconic，inc.进行肾块的手术减少(n=32只小鼠)(通过taconic，inc.获得)。在手术后17周依据尿白蛋白/肌酸酐比率(acr)和体重随机化成8只残肾小鼠的4个同等组。在手术后18周时开始每周3次皮下给药注射用0.9%生理盐水(“盐水对照”)或不同剂量水平的实施例4(2.6nmol/kg、7.2nmol/kg、24nmol/kg，批号bca-be03935-019)。研究持续时间为8周。使用间歇给药策略，因为仅在前两周期间施用实施例4且然后再次在研究的第四周期间施用，因此在研究期间存在其中动物不暴露于实施例4的时段。进行此策略以确定实施例4的化合物对白蛋白尿的作用仅仅受血液动力学驱动还是对肾功能存在较长持续作用。对于所有组，研究的终点为体重、肾脏重量、心脏重量、白蛋白尿、血清肌酸酐和针对骨盆扩张、肾小管变化、肾小管蛋白、肾小管再生、肾小球变化、间质性炎症、间质性纤维化、马森评分(masson'sscore)和pas评分的肾病理评分。在研究期间，实施例4的2.6nmol/kg剂量组中存在一例死亡。在基线和在终末用metlertoledo天平测定体重。在尸检时移除心脏和肾脏并在metlertoledo天平上称量。在终末在异氟烷麻醉下从眼眶后静脉窦收集血液(500μl)。将凝结血液离心以获得血清。在rochehitachimodularanalyticsp分析仪上用来自roche的试剂分析血清的肌酸酐。下表17显示对应于以上测量的数据。所显示的数据代表所列参数的算术平均值±sem。所有数据均代表7-8只动物/组的n值。表17.在高血压肾病变的慢性肾病模型中体重、心脏重量、肾脏重量和血清肌酸酐的体内测量。参数盐水2.6nmol/kg实施例47.2nmol/kg实施例424nmol/kg实施例4初始体重(g)29.7±0.832.3±0.930.1±1.030.6±0.6最终体重(g)30.9±0.831.8±1.129.8±1.031.6±0.6心脏重量(mg)239±17203±8203±10205±8肾脏重量(mg)289±9280±13277±14310±8血清肌酸酐(mg/dl)0.224±0.0100.220±0.0130.201±0.0080.188±0.013aa-指示相对于盐水对照组的显著差异。表17中的数据表明实施例4的化合物显示对体重、心脏重量或肾脏重量无显著影响，尽管在实施例4的化合物下存在更低心脏重量的趋势。在24nmol/kg剂量水平下实施例4的化合物相对于盐水组显著减少血清肌酸酐。白蛋白尿的测量对盐水和所有实施例4剂量组在基线、给药的1周、2周、4周、6周和8周进行单点尿液收集以测量尿白蛋白/肌酸酐比率(acr)。在2h时段内通过将小鼠放置于96孔聚丙烯微板的顶部上以收集其尿液来进行单点尿液收集。将所收集的尿液放置于冰上、离心且使其经受白蛋白和肌酸酐分析。在rochehitachimodularanalyticsp分析仪上测定尿白蛋白和肌酸酐。用roche的creatinineplus试剂测定尿肌酸酐。针对尿白蛋白，修改rochemicroalbumin测定以调整校准曲线用于测量小鼠中的尿白蛋白。表18显示对应于白蛋白尿的测量的数据。所显示的数据为在各时间点的算术平均值±sem。每一组存在9-10只小鼠。表18.持续8周的高血压肾病变的慢性肾病模型中白蛋白/肌酸酐比率(acr)的体内测量。a-指示相对于盐水对照组的显著差异。表18中的数据表明在残肾模型中，在所有剂量水平下实施例4的化合物相对于盐水对照显著减少白蛋白尿。表18中的数据进一步表明，早在用实施例4的化合物给药1周时，相对于盐水对照组，对白蛋白尿存在剂量依赖性作用，其导致仅在以实施例4的化合物的最高剂量水平给药2周后白蛋白尿恢复至接近正常值。数据进一步表明，因为基于实施例4的化合物的药代动力学概况，在实施例4的化合物不再存在的第6周和第8周时间点实施例4对白蛋白尿的作用持续，所以该作用可能并非简单地起源于血液动力学。总体而言，这些数据表明实施例4的化合物改善在高血压条件下的肾功能，且降低与慢性肾病相关的血清肌酸酐和白蛋白尿。肾病理在研究终末时移除残肾，固定在福尔马林中且根据标准方法处理用于石蜡切片。由委员会认证的病理学家针对肾病变评估肾脏切片。使用以下量表将肾小管蛋白、肾小管再生、肾小球硬化、肾小球周围纤维化/炎症、间质性炎症和间质性纤维化半定量评分：无(0)、微小(1)、轻度(2)、中度(3)、显著(4)和严重(5)。用h&e、马森三色(masson'strichrome)和pas染色切片获得病理学评分。表19显示对应于肾病理的测量的数据。所显示的数据为各参数的算术平均值±sem。每一组存在7-8只小鼠。表19.高血压慢性肾病模型中肾病理的体内测量。参数盐水实施例42.6nmol/kg实施例47.2nmol/kg实施例424nmol/kg肾小管蛋白1.3±0.30.4±0.2a0.1±0.1a0.0±0.0a肾小管再生1.4±0.30.9±0.20.6±0.2a0.3±0.2a肾小球硬化1.3±0.40.4±0.20.5±0.30.3±0.2a肾小球周围纤维化/炎症1.1±0.40.3±0.20.4±0.20.3±0.2间质性纤维化1.6±0.31.0±0.0a0.9±0.1a0.8±0.2a间质性炎症1.3±0.40.7±0.20.6±0.20.4±0.2aa-指示相对于盐水对照组的显著差异。表19中的数据表明在残肾模型中，对于肾小管蛋白和间质性纤维化，实施例4的化合物相对于盐水对照在所有剂量水平下显著减少肾病理。表19中的数据进一步表明实施例4的化合物相对于盐水对照组在最高剂量水平下显示肾小管再生、肾小球硬化和间质性炎症的显著降低。这些数据表明在此模型中在实施例4的化合物下肾功能的改善，伴随肾结构的显著改善与由于高血压肾病所导致的肾病理的减少。统计方法用r软件，通过将阶层罗吉特模型(orderedlogitmodel)拟合至分类评分且然后比较不同处理组之间的差异，在统计学上评估病理学数据。通过以下用r软件进行白蛋白尿(acr)的统计分析：1)基于对数标度分析数据以稳定不同处理组间的差异；2)使用混合模型进行数据分析，其中处理组、时间和其相互作用作为模型项，加基线acr包括为共变量；3)在不同时间来自各动物的观察作为使用cs共变量结构的重复测量处理；和4)未针对多个测试调节检验p值。用jmpv.8.0软件(sasinstitute)，通过用对数转换的数据的anova和students未配对t检验评估所有其他数据。在分析之前移除统计学异常值。将p值＜0.05视为统计学显著的。该数据表明本文中所概述的化合物能够治疗由高血压肾病变所导致的慢性肾病。在shr模型中长效尿皮质素2对血压调节的作用用datascienceinternational发射器(ta11pa-c40)植入雄性自发性高血压大鼠(shr/ncrl，charlesriverlaboratories，inc.)，用于血压和心率数据收集。使所有shr均能够在实验起始之前至少2周从手术植入程序中恢复。在监测阶段期间(第-1天至第21天)，经由shr个别栖息笼中清醒、自由活动和不受干扰的shr中的无线电发射器连续监测心血管参数(平均动脉压力、收缩和舒张压力和心率)。然后将来自dsi遥测植入物的遥测数据转换为校准的模拟信号，该模拟信号输入至商业生产的数据采集和分析系统(ponemah)。所有大鼠均单独圈养在温度和湿度控制的房间中且维持12小时光/暗循环。根据在开始给药之前7天所收集的平均动脉血压(map)将shr随机化。通过皮下注射(在第1天、第4天、第8天和第11天)向大鼠施用媒介物(20mmtris-hcl缓冲液，ph8.0)或4种剂量水平(2.4nmol/kg、7.2nmol/kg、24nmol/kg、72nmol/kg)之一的实施例4的化合物，每周两次，持续2周。另外收集一周血压数据以评估在撤回实施例4处理之后的血压反应。实施例4的化合物剂量依赖性地降低血压(表21、22)。在给药后24小时实现最大map降低。如比较在第1天的第1次注射和在第11天的第4次注射的表中所表明，实施例4的化合物的血压降低作用随着重复给药而减弱。在撤回实施例4的化合物之后，所有处理组中的血压水平均恢复且未不同于媒介物组。下表20显示时段(1-68小时)和时段(241-332小时)的auc结果与p值。表20：在第一次给药(第1天)后经68小时的auc和在最后一次给药(第11天)后经92小时的auc的单因素ancova。表21：在媒介物或实施例4的化合物的第1次或第4次注射之后的map。n=7-8/组。小时指示在第1天或第11天的对应注射后的时间。表22：在第1次注射(第1天)或在第4次注射(第11天)后经68小时的auc的单因素ancova，其中基线auc(经22小时)作为共变量且通过dunnett氏检验比较各处理与媒介物。表20-22中的数据和表20中的统计结果表明实施例4的化合物在第一次注射之后剂量依赖性地降低血压。在给药后24小时实现最大map降低。在撤回实施例4的化合物之后，所有处理组中的map均在336小时时恢复且未不同于媒介物组。通过在第一次给药(第1天)后经68小时的auc和在最后一次给药(第11天)后经92小时的auc的单因素ancova用sas软件统计学评估map数据。慢性肾病-糖尿病性肾病变单侧肾切除的db/db腺相关病毒(aav)肾素模型代表一种具有由aav肾素转基因驱动的高血压的进行性糖尿病性肾病模型(amjphysiolregulintegrcompphysiol.309(5):r467-74,(2015))。此模型展现随着时间推移进行性增加的明显白蛋白尿且还显示肾小球滤过率(gfr)减小，且因此代表人类糖尿病性肾病变的较晚期(近似3-4期)。对在c57blks/j背景(获自harlanlaboratories)上的雌性db/db小鼠的单侧肾切除(uninx)手术由harlanlaboratories在4周龄时进行，其中移除右侧肾脏以加速糖尿病肾病。接收5周龄的动物且圈养于微型隔离笼中，每笼3只小鼠且处于12小时光/暗循环。给所有db/db小鼠随意喂食purina特殊饮食5008且允许其自由获得高压处理的水。使小鼠适应7周，之后通过眼眶后静脉窦静脉内施用aav肾素(5×109gc)以诱导持续性高血压。在15周龄时(基于观察，在此模型中确立肾病和病理学的点)根据尿白蛋白/肌酸酐比率(acr)、血糖和体重随机化为12只盐水对照小鼠和33只小鼠的2个组以接受赖诺普利处理。在16周龄时开始用赖诺普利(30mg/l)给药。在赖诺普利处理2周之后，根据尿acr、血糖和体重将33只小鼠随机化为4个组(9只小鼠的一个组和8只小鼠的3个组)。在接受赖诺普利处理的uninxdb/dbaav肾素小鼠的4个组中，在18周龄时开始以每次注射0.2ml皮下给药注射用0.9%生理盐水(“盐水对照”，n=9)或不同剂量水平的实施例4(7.2、24或72nmol/kg，n=8/剂量水平)且每周3次继续，持续12周。为了检测白蛋白和肌酸酐，用rochehitachimodularanalyticsp分析仪与roche试剂测量尿液中的白蛋白和肌酸酐。在研究过程中，盐水疾病对照组中存在6例死亡，赖诺普利加盐水组中2例死亡，赖诺普利加7.2nmol/kg实施例4组中1例死亡，赖诺普利加24nmol/kg实施例4组中3例死亡和赖诺普利加72nmol/kg实施例4组中3例死亡。对于所有组，所测量的参数为体重、肾脏重量、心脏重量、尿白蛋白/肌酸酐比率、血清肌酸酐和针对肾小球膜基质扩张、肾小球纤维化、肾小管再生、间质性炎症和间质性纤维化的肾病理评分。在15周龄和27周龄时，从尾部静脉获得来自所有uninxdb/dbaav肾素小鼠的血液(30μl至50μl)并将其滴至precisionpcx血糖传感器电极条(abbottlaboratories)上用于用medisenseprecisionpcx血糖仪(abbottlaboratories)测定血糖。血糖数据用于将uninxdb/db小鼠分成同等组。在基线和在终末用metlertoledo天平测定体重。在尸检时移除心脏和肾脏并在metlertoledo天平上称量。在终末在异氟烷麻醉下从眼眶后静脉窦收集血液(500μl)。将凝结血液离心以获得血清。在rochehitachimodularanalyticsp分析仪上用来自roche的试剂分析血清的肌酸酐。下表23显示对应于体重、血糖、肾脏重量、心脏重量和血清肌酸酐的测量的数据。所显示的数据代表所列参数的算术平均值±sem。所有数据代表除盐水对照组(n=6-12)以外的5-8只动物/组的n值。表23.在12周之后慢性肾病糖尿病性肾病变模型中体重、血糖、肾脏重量、心脏重量和血清肌酸酐的体内测量。参数盐水赖诺普利加盐水赖诺普利加7.2nmol/kg实施例4赖诺普利加24nmol/kg实施例4赖诺普利加72nmol/kg实施例4初始体重(g)62.3±0.961.6±2.366.7±1.262.5±1.262.0±1.8最终体重(g)56.0±4.661.8±4.968.8±2.5a59.1±2.359.4±4.3初始血糖(mg/dl)339±29444±48333±38461±19455±26最终血糖(mg/dl)202±22b466±71222±15b362±55260±81b肾脏重量(mgs)394±22392±17371±18345±4319±13ab心脏重量(mgs)326±32227±26a278±12231±17a255±13a血清肌酸酐(mg/dl)0.188±0.0200.130±0.070a0.141±0.0090.118±0.010a0.348±0.144ba-指示相对于盐水对照组的显著差异。b-指示相对于单独赖诺普利组的显著差异。表23中的数据表明盐水对照组在研究过程期间由于肾素转基因的影响而体重减轻，而添加赖诺普利防止对体重的此影响。添加至赖诺普利中的剂量水平为7.2nmol/kg的实施例4化合物相对于盐水对照组显著增加体重。盐水对照组中的体重减轻还导致在研究结束时血糖减少，而赖诺普利显著防止对血糖的此影响。将剂量水平为7.2nmol/kg和72nmol/kg的实施例4添加至赖诺普利相对于单独赖诺普利组导致血糖显著减少。单独赖诺普利相对于盐水对照组不影响肾脏重量，而将剂量水平为72nmol/kg的实施例4的化合物添加至赖诺普利相对于盐水对照组和单独赖诺普利组导致肾脏重量显著减少。赖诺普利单独处理以及将实施例4的化合物(24nmol/kg和72nmol/kg)添加至赖诺普利相对于盐水对照组导致心脏重量显著减少。将剂量水平为24nmol/kg的实施例4的化合物添加至赖诺普利以及单独赖诺普利相对于盐水对照组导致血清肌酸酐显著减少。将剂量水平为72nmol/kg的实施例4的化合物添加至赖诺普利相对于单独赖诺普利组导致血清肌酸酐显著增加。通过经2-4小时时段收集尿液的单点收集方法来收集尿液。将个别小鼠放置于96孔聚丙烯微培养板顶部且然后用具有呼吸孔、但不可获得食物或水的树脂玻璃(plexiglas)腔室覆盖。在时段结束时，用微量吸管从板移除尿液并将其放置于冰上、离心且使其经受白蛋白和肌酸酐分析。在rochehitachimodularanalyticsp分析仪上测定尿白蛋白、肌酸酐和葡萄糖。用roche的creatinineplus试剂测定尿肌酸酐。针对尿白蛋白，修改rochemicroalbumin测定以调整校准曲线用于测量小鼠中的尿白蛋白。白蛋白尿定义为白蛋白/肌酸酐比率(acr)。下表24显示对应于白蛋白尿的测量的数据。所显示的数据为在各时间点的算术平均值±sem，该时间点以用实施例4的化合物处理的周数给出。除盐水组(n=5-12)以外，在时间点上每组存在6-8只小鼠。表24.持续12周的在慢性肾病糖尿病性肾病变模型中白蛋白/肌酸酐比率(acr)的体内测量。用实施例4处理的周数盐水赖诺普利加盐水赖诺普利加7.2nmol/kg实施例4赖诺普利加24nmol/kg实施例4赖诺普利加72nmol/kg实施例4025385±380415203±283515724±282614329±230615086±2722143984±667116491±336216336±2761a13219±2137a14706±2352a251871±910716160±4162a7095±1170ab3612±218ab5918±741ab347313±893913069±3295a9745±1416a9735±2066a9098±1359a641647±575011584±3132a4164±1271ab3880±713ab4783±769ab849725±566312484±4626a19633±8562a11852±7132a6156±1165a1063009±844820429±4998a13192±5454a5029±1473ab7935±1029ab1238176±6750c19075±6268a26527±8454a7372±3934abc6257±1649abca-指示相对于盐水对照组的显著差异。b-指示相对于赖诺普利加盐水组的显著差异。c-指示在组内从第0周至第12周的显著差异。表24中的数据表明在开始实施例4的化合物时(第0周)所有uninxdb/dbaav肾素组中均存在显著白蛋白尿。表24中的数据显示在给药实施例4的化合物之前持续2周的赖诺普利处理相对于第0周时的盐水对照组显示降低白蛋白尿的趋势。所有acr值的整体统计比较显示，相对于盐水组，针对acr，所有赖诺普利组均显著改善。在24nmol/kg和72nmol/kg的剂量水平下，添加至赖诺普利的实施例4的化合物相对于单独赖诺普利整体显示进一步显著降低acr作用。剂量水平为24nmol/kg和72nmol/kg的实施例4的化合物在第12周时相对于在第0周时的对应基线值还显示acr的显著降低，而盐水组在此时间显示显著增加且单独赖诺普利无显著影响。肾病理的测量在研究终末时移除肾，固定在福尔马林中且根据标准方法处理用于石蜡切片。由委员会认证病理学家针对肾病变评估肾脏切片。此糖尿病模型中的主要肾病理为肾小球和间质性纤维化的增加以及间质性炎症的增加。使用以下量表将肾病理半定量评分：无(0)、微小(1)、轻度(2)、中度(3)、显著(4)和严重(5)。使用h&e、马森三色和pas染色切片获得病理学评分。下表25显示对应于肾病理学的测量的数据。所显示的数据代表所列参数的算术平均值±sem。所有数据均代表4-7只动物/组的n值。表25.在12周之后慢性肾病糖尿病性肾病变模型中肾病理学的体内测量。参数盐水赖诺普利加盐水赖诺普利加7.2nmol/kg实施例4赖诺普利加24nmol/kg实施例4赖诺普利加72nmol/kg实施例4肾小球膜基质扩张3.8±0.32.1±0.1a1.2±0.2ab1.4±0.2ab1.6±0.2a肾小球纤维化2.8±0.31.4±0.2a1.3±0.2a1.0±0.0a1.0±0.3a肾小管再生3.3±0.52.0±0.2a1.0±0.0ab1.0±0.3ab1.0±0.3ab间质性炎症2.3±0.31.1±0.3a0.3±0.2ab0.2±0.2ab0.2±0.2ab间质性纤维化2.5±0.32.0±0.31.0±0.0ab1.2±0.2a1.2±0.2aa-指示相对于盐水对照组的显著差异。b-指示相对于赖诺普利加盐水组的显著差异。表25中的数据表明赖诺普利加盐水处理相对于盐水对照组显著降低除间质性纤维化外的所有肾病理学参数。表25中的数据还表明赖诺普利加实施例4的化合物相对于盐水对照组显著降低肾病理学(对于所有参数)。表25中的数据进一步表明在实施例4的至少一种剂量水平中的最小值下，赖诺普利加实施例4的化合物相对于赖诺普利加盐水组显著降低肾小球膜基质扩张、肾小管再生、间质性炎症和间质性纤维化的肾病理学。总体而言，这些数据表明在此糖尿病性肾病变模型中用赖诺普利加实施例4的化合物处理所获得的肾功能改善伴随肾结构的显著改善与由糖尿病高血压肾病所导致的主要肾病理学的降低。这些数据表明实施例4的化合物能够治疗由糖尿病和高血压所导致的慢性肾病。用r软件，通过将阶层罗吉特模型拟合至分类评分且然后比较不同处理组之间的差异，统计学评估病理学数据。通过以下用r软件进行白蛋白尿(acr)的统计分析：1)基于对数标度分析数据以稳定不同处理组间的差异；2)使用混合模型进行数据分析，其中处理组、时间和其相互作用作为模型项，加基线acr包括为共变量；3)在不同时间来自各动物的观察作为使用cs共变量结构的重复测量进行处理；和4)未针对多个测试调节检验p值。用jmpv.8.0软件(sasinstitute)，通过用对数转换的数据的anova和students未配对t检验评估所有其他数据。在分析之前移除统计学异常值。将p值＜0.05视为统计学显著的。此数据表明本文中所概述的化合物能够治疗由高血压肾病变所导致的慢性肾病。如上文所示，表1提供实施例1-7的化合物的hcrhr2b的体外活性(以及hucn1和hucn2的此数据)。下表26提供实施例9的化合物的camp测定中的hcrhr2b。此数据进一步显示此类化合物在camp测定中具有crhr2激动剂活性。编号实施方案：1.下式的化合物：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqak*tnax4ilaqv-nh2其中x1表示i残基在n末端通过乙酰化或甲基化修饰，其中x2是l或t，其中x3是l或i，其中x4是q或e，且其中在位置29处的k*通过用式–x5–x6的基团缀合至k侧链的ε-氨基而修饰，其中x5选自：一至四个氨基酸、一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分和一至四个氨基酸和一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分的组合，x6是c14-c24脂肪酸(seqidno:16)，或其药学上可接受的盐。2.编号实施方案1的化合物或盐，其中x5选自：一至四个e或γe氨基酸、一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分和一至四个e或γe氨基酸和一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分的组合。3.编号实施方案2的化合物或盐，其中x5是一至四个e或γe氨基酸和一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分的组合。4.编号实施方案3的化合物或盐，其中x5是二至四个γe氨基酸和一至四个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分的组合。5.编号实施方案1至4的化合物或盐，其中x5是两个γe氨基酸和两个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分的组合。6.编号实施方案1至5中任一项的化合物或盐，其中x6是式co-(ch2)x-co2h的直链脂肪酸，其中x是16、18或20。7.编号实施方案1至6中任一项的化合物或盐，其中式–x5–x6的基团是([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)x-co2h，其中x是16或18。8.根据编号实施方案1至7中任一项所述的化合物或盐，其中末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺。9.根据编号实施方案1至8中任一项所述的化合物或盐，其中x1表示i残基在n末端通过乙酰化修饰，x2是l，x3是l，x4是q，且式–x5–x6的基团是([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)x-co2h，其中x是16或18(seqidno:17)。10.根据编号实施方案9中任一项所述的化合物或盐，其中x是18(seqidno:2)。11.根据编号实施方案9中任一项所述的化合物或盐，其中x是16(seqidno:1)。12.根据编号实施方案1至8中任一项所述的化合物或盐，其中x1表示i残基在n末端通过甲基化修饰，x2是l，x3是l，x4是q，且式–x5–x6的基团是([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h(seqidno:4)。13.根据编号实施方案1至8中任一项所述的化合物或盐，其中x1表示i残基在n末端通过甲基化修饰，x2是l，x3是l，x4是q，且式–x5–x6的基团是([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)16-co2h(seqidno:3)。14.根据编号实施方案1至8中任一项所述的化合物或盐，其中x1表示i残基在n末端通过甲基化修饰，x2是t，x3是l，x4是e，且式–x5–x6的基团是([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h(seqidno:5)。15.根据编号实施方案1至8中任一项所述的化合物或盐，其中x1表示i残基在n末端通过甲基化修饰，x2是l，x3是l，x4是e，且式–x5–x6的基团是([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h(seqidno:6)。16.根据编号实施方案1至8中任一项所述的化合物或盐，其中x1表示i残基在n末端通过甲基化修饰，x2是t，x3是i，x4是e，且式–x5–x6的基团是([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γe)2-co-(ch2)18-co2h(seqidno:7)。17.药物组合物，其包含根据编号实施方案1至16中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。18.用于治疗患者中的ii型糖尿病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的根据编号实施方案1至16中任一项所述的化合物或盐。19.编号实施方案18的方法，其中向需要此类治疗的患者施用有效量的化合物或盐与饮食和锻炼组合。20.用于治疗患者中的慢性肾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的根据编号实施方案1至16中任一项所述的化合物或盐。21.根据编号实施方案20所述的方法，其中所述慢性肾病由糖尿病性肾病变引起。22.根据编号实施方案20所述的方法，其中所述慢性肾病由高血压性肾病变引起。23.根据编号实施方案19至22中任一项所述的方法，其中向需要此类治疗的患者施用所述化合物或盐是皮下施用。24.根据编号实施方案1至16中任一项所述的化合物或盐，其用于疗法中。25.根据编号实施方案1至16中任一项所述的化合物或盐，其用于治疗ii型糖尿病。26.根据编号实施方案1至16中任一项所述的化合物或盐，其用于治疗慢性肾病。27.根据编号实施方案24至26中任一项所用的化合物或盐，其中所述化合物或盐的施用是皮下施用。28.下式的化合物：x1ivx2sldvpigllqilx3eqekqekekqqaktnax4ilaqv-nh2其中x1表示i残基在n末端通过乙酰化或甲基化修饰，其中x2是l或t，其中x3是l或i，其中x4是q或e(seqidno:18)。29.下式的化合物：其中：在位置1处的ile可任选地在n末端胺处用甲基或乙酰基衍生；在位置3处的xaa是leu或thr；在位置10处的xaa是gly或lys；在位置14处的xaa是ile或lys；在位置15处的xaa是leu或lys；在位置16处的xaa是leu、ile或lys；在位置17处的xaa是glu或lys；在位置18处的xaa是gln或lys；在位置19处的xaa是glu或lys；在位置21处的xaa是gln或lys；在位置22处的xaa是glu或lys；在位置24处的xaa是glu或lys；在位置26处的xaa是gln或lys；在位置27处的xaa是gln或lys；在位置28处的xaa是ala或lys；在位置29处的xaa是thr或lys；在位置30处的xaa是thr、glu或lys；在位置33处的xaa是gln、arg或glu；在位置37处的xaa是gln、his或arg；且在位置38处的val任选地在c末端羧基处酰胺化；条件是在位置10和位置14-30中确切一者处的lys的ε-胺用-x5-x6修饰，其中x5是1至4个氨基酸和/或1至4个([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分且x6为c14-c24脂肪酸；且条件是如果位置10、14-19、21、22、24和26-30中的任一者是lys，则该位置是作为lys的位置10、14-19、21、22、24和26-30中的仅一者；且条件是当位置10、14-19、21、22、24和26-30之一是lys时，该lys用x5-x6修饰。如上文所示，可设计某些实施方案，其中患者为动物，诸如猫。如下为在人类和某些动物物种中发现的各种尿皮质素2序列的序列表。人ivlsldvpigllqilleqararaareqattnarilarvghc:41小鼠vilsldvpigllrilleqarykaarnqaatnaqilahv---:38大鼠vilsldvpigllrilleqarnkaarnqaatnaqilarv---:38猩猩ivlsldvpigllqilleqararaareqattnarilahvg--:39狗iilsldvpigllqilleqararasreqattnarilaqvg--:39牛itlsldvplgllqilleqararavreqaaanarilahvgh-:40马itlsldvpvgllqilleqvraraareqaaanarilahvg--:39猪itlsldvplgllqilleqararavreqaaanarilahvg--:39象itlsldvplgllqilleqariraareqaaanarilahvg--:39鱼isldvptsilsvlidiaknqdmrtkaaanaelmarig----:37另外，关于猫的尿皮质素2的信息可见于genbank数据库中且如下再现：genbank登录号xr_002150782(版本xr_002150782.1)genbank登录号xm_006928725(版本xm_006928725.2)可设计特定实施方案，其中seq.idno.1、2、3、5、6和7的分子用于治疗猫或其他动物中的慢性肾病和/或糖尿病。当前第1页12