用于颗粒驱动的、基于知识的且预测性癌症放射基因组学的成像系统和方法与流程

本申请主张要求于2016年7月7日提交的美国申请序列号62/359,684的权益，所述美国申请的公开内容通过引用以其全文在此结合。

本申请总体上涉及用于对图像数据进行医学成像和分析的系统和方法。更具体地，在某些实施例中，本发明涉及组合结构、功能和/或代谢图像分析法与基于纳米颗粒的物种的使用的技术。

政府支持

本发明是通过政府支持在由美国国立卫生研究院nih授予的授权号ca199081下进行的。美国政府享有本发明的一定权利。

背景技术：

人类癌症展现出较强的患者内和患者间异质性。这些差异发生在不同空间尺度下，如分子遗传、细胞(例如，肿瘤/微环境)、全组织和器官。因此，关于精准医学的许多讨论关注的是使用基因组和蛋白质组技术的分子表征。

放射基因组学分析独自揭示了例如捕获瘤内异质性的预后放射组学(radiomic)标签与特定肿瘤类型的潜在基因表达模式相关联。在过去的十年间，此些工具的使用和作用在临床肿瘤学上从主要诊断工具扩展到在个体化医学上下文中起到更加中心的作用的工具。根据一或多个感兴趣的生物/临床问题，可以单独或组合地使用这些技术以监测疾病的产生和进展，估计预后，指导疗法和/或预测治疗应答和/或功效。

然而，放射基因组学的当前技术具有尺寸依赖性递送/运输限制。例如，虽然越来越认识到肿瘤尺寸的改变可能不准确地反应肿瘤生物学差异，尤其是对于用非细胞毒性疗法治疗肿瘤的情况，但是用于评估临床试验中测试的药物的功效的标准治疗仍依赖于肿瘤的尺寸。

为了说明肿瘤尺寸差异，如扩散成像(例如，扩散加权成像(dwi))等技术例如扩散张量成像(dti)尝试提供对水扩散、各向异性和细胞性的测量。而且，如灌注成像(例如，动态对比增强型(dce))等技术尝试提供对渗漏(k转移)和微血管灌注(血浆容积，vp)的测量。这些技术中的每一种均可以提供对肿瘤扩散、细胞性、泄漏、灌注和异质性的非依赖性表征。然而，由于肿瘤在空间和时间上是异质的，因此在肿瘤内外，这些技术作为基于活检的分子测定的一部分的用途是有限的并且强调需要互补的先进非侵入性成像工具。

全基因组技术进展已经鉴定了相比于组织学分级具有更优越的成果相关性的三个分子类别的低级神经胶质瘤。在这些分子类别中，异柠檬酸脱氢酶(idh)突变表示用于精密成像和治疗的特别具有强制性的靶标。idh酶的突变是世界卫生组织(who)ii/iii级人类神经胶质瘤中最常见的基因变异。idh突变导致酶的新生变形活性产生肿瘤代谢物r-2-羟戊二酸(2hg)。2hg在idh突变神经胶质瘤中累积并且竞争性地抑制具有多于五十种α-酮戊二酸依赖性酶的家族，包含基因调节和细胞分化中涉及的许多酶。

许多疗法可能引起治疗诱导的和/或免疫介导的反应作为其抗肿瘤活性的一部分。进一步地，虽然标准治疗扫描可以常规地包含扩散和灌注成像，但是这些功能数据的分析继续依靠神经系放射学专家的定性视觉分析。

因此，仍需要用于比当前基于尺寸的标准更准确地定量治疗应答和肿瘤进展的工具。

技术实现要素：

本文中描述了可以用于例如鉴定成像特征以预测受试者的组织中(例如，进入脑的转移性疾病中，例如低级和/或高级脑癌(例如，神经胶质瘤)中)的瘤内和间质纳米颗粒分布的颗粒驱动的放射基因组学系统和方法。纳米颗粒可以具有癌症靶向配体和/或与其附接的疗法并且可以施用以用于体内成像/示踪。在某些实施例中，本文所描述的所述系统和方法提取并组合根据结构、功能和/或代谢成像技术生成的定量多维数据。在某些实施例中，组合的多维数据与瘤内和间质纳米颗粒分布有关。例如，这个相关数据可以用于确定定量功能-代谢多模式颗粒基成像特征并预测治疗功效。

本文所描述的系统和方法包含以下技术：(1)颗粒驱动的(对比于分子驱动的)放射组学；(2)融合结构与功能(以及代谢)成像数据集；(3)超过纹理分析的结构成像技术；以及(4)提取源自分子治疗实验的稳健成像特征以确定治疗功效(例如，在抑制剂附接到颗粒探针时)。相比于传统的基于尺寸的成像方法，这些技术提供了改进的定量能力来测量治疗应答并确定肿瘤进展。

可以通过放射组学提取的示范性定量成像特征包含纹理特征、功能参数和来自多参数成像的特征群集。放射基因组分析定义了此些成像特征与分子标志物(组学)之间的关系(例如，关联图)，由此在诊断成像与分子诊断之间建立连接。

颗粒驱动的放射基因组学鉴定关键预后成像特征，更好地理解肿瘤异质性和治疗应答并指导分子驱动的活检。因此，颗粒驱动的放射基因组学提供了相对于其它来源(例如，人口统计学、病理学、血液生物标志物或基因组学)互补且可互换的信息，这改进了常规个体化治疗选择和监测。进一步地，本文所描述的系统和方法可以在低成本下有较大临床影响。

在一方面，本发明涉及一种用于确定受试者的组织中的瘤内和/或间质纳米颗粒分布的体内方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用包括纳米颗粒的组合物(例如，其中“纳米颗粒”意指相同或不同类型的多个单独的纳米颗粒)(例如，其中所述纳米颗粒的平均直径不大于20nm，例如不大于15nm，例如不大于10nm，例如在1nm与10nm之间，例如在3nm与8nm之间)(例如，其中所述纳米颗粒是双模式环精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸y型聚乙二醇-c'点(crgdy-peg-c'点))；在施用步骤之后，获得所述受试者的多个体内图像；由计算装置的处理器从所述多个体内图像中的至少一个中提取一或多个纹理特征；由所述处理器存取功能和/或代谢成像数据(例如，来自所述多个体内图像中的至少一个)；以及使用提取的一或多个纹理特征和存取的功能和/或代谢成像数据来确定所述受试者的所述组织中的瘤内和/或间质纳米颗粒分布。

在另一方面，本发明涉及一种用于鉴定纹理特征以预测受试者的组织中的治疗功效的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用包括纳米颗粒的组合物(例如，其中“纳米颗粒”意指相同或不同类型的多个单独的纳米颗粒)(例如，其中所述纳米颗粒的平均直径不大于20nm，例如不大于15nm，例如不大于10nm，例如在1nm与10nm之间，例如在3nm与8nm之间)；在施用步骤之后，获得所述受试者的一或多个体内图像；由计算装置的处理器从所述多个体内图像中的至少一个中提取一或多个特征；以及(由所述处理器)使用提取的一或多个特征来确定治疗功效的量度。

在另一方面，本发明涉及一种用于评估神经胶质瘤异质性的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用包括纳米颗粒的组合物(例如，其中“纳米颗粒”意指相同或不同类型的多个单独的纳米颗粒)(例如，其中所述纳米颗粒的平均直径不大于20nm，例如不大于15nm，例如不大于10nm，例如在1nm与10nm之间，例如在3nm与8nm之间)；在施用步骤之后，获得所述受试者的一或多个体内图像；由计算装置的处理器从所述多个体内图像中的至少一个中提取一或多个特征；以及(例如，由所述处理器)使用提取的一或多个特征来确定神经胶质瘤异质性的量度。

在某些实施例中，所述组织包括进入脑的转移性疾病。在某些实施例中，所述组织包括原发性神经胶质瘤。在某些实施例中，所述组织包括低级神经胶质瘤或高级神经胶质瘤。

在某些实施例中，所述纳米碳颗粒的平均直径不大于20nm。

在某些实施例中，放射性同位素(例如，正电子放射断层扫描(pet)示踪剂)直接或间接附接到所述纳米颗粒。

在某些实施例中，治疗剂直接或间接附接到所述纳米颗粒。

在某些实施例中，所述多个体内图像包括选自由以下组成的群组的成员：一或多个正电子发射计算机断层扫描(pet)图像、一或多个x射线图像、一或多个磁共振成像(mri)图像、一或多个计算机断层扫描(ct)图像、一或多个单光子发射计算机断层扫描(spect)图像、一或多个正电子发射计算机断层扫描-计算机断层扫描(pet-ct)图像以及一或多个超声图像。在某些实施例中，所述多个体内图像包括以下中的两个或两个以上的组合：一或多个pet图像、一或多个x射线图像、一或多个mri图像、一或多个ct图像、一或多个spect图像、一或多个pet-ct图像以及一或多个超声图像。在某些实施例中，所述一或多个纹理特征包括嘉宝(gabor)边缘特征和/或伦勃朗(rembrandt)视觉感受特征。在某些实施例中，所述功能和/或代谢成像数据包括以下中的一或多种：扩散加权成像数据、扩散张量成像数据和/或动态对比增强型t1灌注成像数据。在某些实施例中，所述纹理特征包括定量功能mr纹理特征。

在某些实施例中，分子抑制剂直接或间接附接到所述纳米颗粒。

在某些实施例中，所述一或多个特征是功能和/或结构特征。

在某些实施例中，提取步骤鉴定定量功能磁共振(mr)纹理特征。

在某些实施例中，分子抑制剂附接到所述纳米颗粒，并且其中所述量度是对用突变特异性抑制剂疗法治疗的低级神经胶质瘤中的治疗功效的预测。

在某些实施例中，确定步骤使用来自对mr扩散和/或灌注功能图像的一或多个放射组学分析的高维数据来预测抑制剂治疗功效(例如，在进入脑的转移性疾病中，例如在神经胶质瘤中，例如在原发性神经胶质瘤中，例如在高级神经胶质瘤中，例如在低级神经胶质瘤中，例如在idh突变神经胶质瘤中)。在某些实施例中，除了关于所述受试者的基因突变和/或疾病历史的数据之外，所述确定步骤使用所述提取的一或多个特征。

在某些实施例中，所述方法进一步包括鉴定mr血管标签。

在某些实施例中，获得步骤包括产生多参数图(例如，pet/ct、dce-mri或mri)。

在某些实施例中，所述提取步骤包括确定使用于表征的能量标准整体最小化的多水平。

在某些实施例中，所述确定步骤包括使用肿瘤区域内部的接口结点数的计算来确定相比于对侧的血流动力学度量。

在某些实施例中，所述确定步骤进一步包括确定mr血管标签。

在另一方面，本发明涉及一种系统，其包括：纳米颗粒(例如，其中“纳米颗粒”意指相同或不同类型的多个单独的纳米颗粒)(例如，其中所述纳米颗粒的平均直径不大于20nm，例如不大于15nm，例如不大于10nm，例如在1nm与10nm之间，例如在3nm与8nm之间)(例如，其中放射性同位素(例如，pet示踪剂)直接或间接附接到所述纳米颗粒)(例如，其中治疗剂直接或间接附接到所述纳米颗粒)(例如，其中所述纳米颗粒是双模式crgdy-peg-c'点)；一或多个成像装置(例如，mr、pet、spect、ct、超声、x射线和/或其组合)；处理器；以及其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由所述处理器执行时使所述处理器：(i)从使用所述一或多个成像装置获得的多个体内图像中的至少一个中提取一或多个纹理特征(例如，嘉宝边缘特征和/或伦勃朗视觉感受特征)；(ii)存取来自所述多个体内图像中是至少一个的功能和/或代谢成像数据(例如，其中所述功能和/或代谢成像数据包括以下中的一或多种：扩散加权成像数据、扩散张量成像数据和/或动态对比增强型t1灌注成像数据；(iii)使用提取的一或多个纹理特征和存取的功能和/或代谢成像数据来确定受试者的组织(例如，神经胶质瘤)中的瘤内和/或间质纳米颗粒分布；以及(iv)使所述组织中的所述瘤内和/或间质纳米颗粒分布的图形表示显示(例如，叠加在所述组织的由所述一或多个成像装置捕获的图像上，例如静态或视频图像，例如实时或近实时呈现)。

在另一方面，本发明涉及一种系统，其包括：纳米颗粒(例如，其中“纳米颗粒”意指相同或不同类型的多个单独的纳米颗粒)(例如，其中所述纳米颗粒的平均直径不大于20nm，例如不大于15nm，例如不大于10nm，例如在1nm与10nm之间，例如在3nm与8nm之间)(例如，其中放射性同位素(例如，pet示踪剂)直接或间接附接到所述纳米颗粒)(例如，其中治疗剂直接或间接附接到所述纳米颗粒)(例如，其中所述纳米颗粒是双模式crgdy-peg-c'点)；一或多个成像装置(例如，mr、pet、spect、ct、超声、x射线和/或其组合)；处理器；以及其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由所述处理器执行时使所述处理器：(i)从所述多个体内图像中的至少一个中提取一或多个特征(例如，功能和/或结构特征)(例如，鉴定定量功能磁共振(mr)纹理特征)；(ii)使用提取的一或多个特征来确定治疗功效的量度(例如，其中分子抑制剂附接到所述纳米颗粒并且其中所述量度是对用突变特异性抑制剂疗法治疗的低级神经胶质瘤中的治疗功效的预测)(例如，其中确定步骤使用来自对mr扩散和/或灌注功能图像的一或多个放射组学分析的高维数据来预测抑制剂治疗功效(例如，在idh突变神经胶质瘤中))(例如，其中除了关于受试者的基因突变和/或疾病历史的数据之外，所述确定步骤使用所述提取的一或多个特征)；以及(iii)使所述组织中的所述瘤内和/或间质纳米颗粒分布的图形表示显示(例如，叠加在所述组织的由所述一或多个成像装置捕获的图像上，例如静态或视频图像，例如实时或近实时呈现)。

在另一方面，本发明涉及一种系统，其包括：纳米颗粒(例如，其中“纳米颗粒”意指相同或不同类型的多个单独的纳米颗粒)(例如，其中所述纳米颗粒的平均直径不大于20nm，例如不大于15nm，例如不大于10nm，例如在1nm与10nm之间，例如在3nm与8nm之间)(例如，其中放射性同位素(例如，pet示踪剂)直接或间接附接到所述纳米颗粒)(例如，其中治疗剂直接或间接附接到所述纳米颗粒)(例如，其中所述纳米颗粒是双模式crgdy-peg-c'点)；一或多个成像装置(例如，mr、pet、spect、ct、超声、x射线和/或其组合)；处理器；以及其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由所述处理器执行时使所述处理器：(i)从所述多个体内图像中的至少一个中提取一或多个特征(例如，功能和/或结构特征)(例如，确定使用于表征的能量标准整体最小化的多水平)；(ii)使用提取的一或多个特征来确定神经胶质瘤异质性的量度(例如，使用肿瘤区域内部的接口结点数的计算来确定相比于对侧的血流动力学度量)(例如，确定mr血管标签)；以及(iii)使所述组织中的所述瘤内和/或间质纳米颗粒分布的图形表示显示(例如，叠加在所述组织的由所述一或多个成像装置捕获的图像上，例如静态或视频图像，例如实时或近实时呈现)。

涉及本发明的一个方面(例如，方法)的实施例的要素可以应用于涉及本发明的其它方面(例如，系统)的实施例，反之亦然。

定义

为了更容易理解本公开，下文中先定义了某些术语。贯穿本说明书阐述了以下术语和其它术语的另外的定义。

在本说明书中，除非另有说明，否则使用“或”意指“和/或”。如本说明书中使用的，术语“包括(comprise)”和术语的变化如“包括(comprising/comprises)”不旨在排除其它添加剂、组分、整数或步骤。如本申请中使用的，术语“大约”和“大致”用作等同物。本申请中使用的有或无约/大约的任何数值意指涵盖相关领域普通技术人员所了解的任何正常波动。在某些实施例中，除非另有说明或另外从上下文显而易见(此些数字将会超过可能值的100％的情况除了)，否则术语“大致”或“大约”是指在规定的参考值的任一方向(大于或小于)的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的值的范围。

“施用”：术语“施用”是指将物质引入受试者中。通常，可以利用任何施用途径，包含例如肠胃外(例如，静脉内)、口服、局部、皮下、腹膜、动脉内、吸入、阴道、直肠、鼻、引入脑脊液中或灌输到身体隔区中。在某些实施例中，施用是口服的。另外或可替代地，在某些实施例中，施用是肠胃外的。在某些实施例中，施用是静脉内的。

“抗体”：如本文中使用的，术语“抗体”是指包含足以赋予特定靶抗原特异性结合的规范免疫球蛋白序列元件的多肽。天然产生的完整抗体是包括彼此缔合成通常被称为“y形”结构的结构的两个完全相同的重链多肽(各自大约50kd)和两个完全相同的轻链多肽(各自大约25kd)的大致150kd的四聚体试剂。每个重链包括至少四个结构域(各自长约110个氨基酸)—氨基末端可变(vh)结构域(位于y结构的尖端处)，之后是三个恒定结构域：ch1、ch2和羧基末端ch3(位于y的主干的基部处)。被称为“开关”的短区域连接重链可变区和恒定区。“铰链”将ch2和ch3结构域连接到抗体的剩余部分。这个铰链区中的两个二硫键将完整抗体中的两个重链多肽彼此连接。每个轻链包括通过另一个“开关”彼此分开的两个结构域—氨基末端可变(vl)结构域，之后是羧基末端恒定(cl)结构域。完整抗体四聚体包括两个重链-轻链二聚体，其中重链和轻链它能够给单个二硫键彼此连接，两个其它二硫键将重链铰接区彼此连接，使得二聚体彼此连接并且四聚体形成。天然产生的抗体还被糖基化，这通常是在ch2结构域上。天然抗体中的每个结构域具有表征为由在压缩的反平行β桶中彼此压紧的两个β片层(例如，3链、4链或5链片层)形成的“免疫球蛋白折叠”的结构。每个可变结构域含有被称为“互补决定区”的三个高变环(cdr1、cdr2和cdr3)和四个稍微不变的“框架”区(fr1、fr2、fr3和fr4)。当天然抗体折叠时，fr区形成为结构域提供结构框架的β片层，并且将来自重链和轻链两者的cdr环区一起置于三维空间中，使得其形成位于y结构的尖端处的单个高变抗原结合位点。天然存在的抗体的fc区与互补系统的元件结合并且还与效应细胞上的受体结合，所述效应细胞包含介导细胞毒性的效应细胞。可以通过糖基化或其它修饰来调节fc受体的fc区的亲和力和/或其它结合属性。在某些实施例中，根据本发明产生和/或利用的抗体包含糖基化fc结构域，包含具有修饰的或工程化的此糖基化的fc结构域。出于本发明的目的，在某些实施例中，包含如在天然抗体中发现的足够的免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽络合物可以被称为和/或被用作“抗体”，无论此多肽是天然产生的(例如，通过生物体与抗原反应生成的)还是通过重组工程化、化学合成或其它人工系统或方法产生的。在某些实施例中，抗体是多克隆的；在某些实施例中，抗体是单克隆的。在某些实施例中，抗体具有带小鼠、兔、灵长类或人类抗体特性的恒定区序列。在某些实施例中，如本领域中已知的，抗体序列元件是人源化的、灵长化的、嵌合的等。而且，如本文所使用的，在适当的实施例中(除非另有说明或根据上下文清楚的)，术语“抗体”可以指用于在替代性呈现中利用抗体结构和功能特征的本领域已知的或开发的构造或格式中的任一种。例如，在某些实施例中，根据本发明利用的抗体采用选自但不限于以下的格式：完整的igg、ige和igm、双或多特异性抗体(例如，zy抗体等)、单链fv、多肽-fc融合物、fab、骆驼状抗体、遮蔽抗体(例如，前抗体)、小模块免疫药物(“smips^tm”)、单链或串联双体(串联双体)；重链抗体重链可变结构域(vhh)、抗卡啉纳米抗体迷你抗体、双特异性t细胞衔接器锚蛋白重复蛋白或设计锚蛋白重复蛋白高亲和性多聚体双亲和重靶向(dart)抗体、t细胞受体(tcr)样抗体、阿克奈丁阿菲林转运体亲合体三聚体微量蛋白(microproteins)、fyn体森泰瑞斯以及卡尔比托在某些实施例中，抗体可能缺乏在天然产生时其将会具有的共价修饰(例如，多糖的附接)。在某些实施例中，抗体可以含有共价修饰(例如，多糖、有效载荷[可检测到的部分、治疗部分、催化部分等]或其它侧基[例如，聚乙二醇等])。

“抗体片段”：如本文中使用的，“抗体片段”包含完整抗体的一部分，如例如抗体的抗原结合或可变区。抗体片段的实例包含：fab、fab'、f(ab')2和fv片段；三体；四体；线性抗体；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。例如，抗体片段包含由重链和轻链的可变区组成的分离片段“fv”片段、轻链和重链可变区通过肽接头(“scfv蛋白”)连接的重组单链多肽分子、以及由模拟高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位。在许多实施例中，抗体片段含有亲本抗体的足够序列，所述足够序列是所述亲本抗体的片段，使得其如亲本抗体那样与同一抗原结合；在某些实施例中，片段与具有与亲本抗体的亲和力可比的亲和力的抗原结合和/或与亲本抗体竞争以与抗原结合。抗体的抗原结合片段的实例包含但不限于fab片段、fab'片段、f(ab')2片段、scfv片段、fv片段、dsfv抗体、dab片段、fd'片段、fd片段和分离的互补决定区(cdr)。抗体的抗原结合片段可以通过任何方式产生。例如，抗体的抗原结合片段可以通过使完整抗体破裂而酶促地或化学地产生和/或所述抗原结合片段可以从编码部分抗体序列的基因重组地产生。可替代地或另外，抗体的抗原结合片段可以整体地或部分合成地产生。抗体的抗原结合片段可以任选地包括单链抗体片段。可替代地或另外，抗体的抗原结合片段可以包括例如通过二硫键联连接在一起的多个链。抗体的抗原结合片段可以任选地包括多分子络合物。功能性单结构域抗体片段的范围为大约5kda到大约25kda，例如大约10kda到大约20kda，例如大约15kda；功能性单链片段为大约10kda到大约50kda，例如大约20kda到大约45kda，例如大约25kda到大约30kda；并且功能性fab片段为大约40kda到大约80kda，例如大约50kda到大约70kda，例如大约60kda。

“缔合”：如本文中使用的，术语“缔合”通常是指两个或两个以上实体，所述两个或两个以上实体彼此直接或间接(例如，经由用作交联剂的一或多种另外的实体)物理接近以形成足够稳定的结构从而使得实体在相关条件例如生理条件下仍物理接近。在一些实施例中，缔合的部分彼此共价连接。在一些实施例中，缔合的实体是非共价连接的。在一些实施例中，缔合的实体通过特异性非共价相互作用彼此连接(即，通过相互作用的配体之间的、区分其相互作用配偶体与存在于用途上下文中的其它实体的相互作用，如例如链霉亲和素/亲和素相互作用、抗体/抗原相互作用等)。可替代地或另外，足够数目的较弱非共价相互作用可以为部分提供足以维持缔合的稳定性。示范性非共价相互作用包含但并不限于静电相互作用、氢结合、亲和、金属配位、物理吸附、主客体相互作用、疏水相互作用、pi堆叠相互作用、范德华力相互作用、磁相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用等。

“试剂”：术语“试剂”是指任何化学类化合物或实体，包含例如多肽、核酸、糖类、脂质、小分子、金属或其组合。如根据上下文清楚的，在一些实施例中，试剂可以是或包括细胞或生物体或其馏分、提取物或组分。在一些实施例中，试剂是或包括天然产物，因为试剂是在自然界中发现的和/或从自然界中获得的。在一些实施例中，试剂是或包括人造的一或多种实体，因为试剂是通过人手的动作设计、工程化和/或产生的和/或并未在自然界中发现。在一些实施例中，可以利用试剂的分离或纯形式；在一些实施例中，可以利用试剂的粗形式。在一些实施例中，提供可能的试剂作为例如可以被筛选以鉴定或表征其内的活性剂的集合或文库。可以利用的试剂的一些特定实施例包含小分子、抗体、抗体片段、适配子、小干扰核糖核酸(sirna)、短发夹核糖核酸(shrna)、脱氧核糖核酸(dna)/核糖核酸(rna)杂交体、反义寡核苷酸、核酶、肽、肽模拟物、肽核酸、小分子等。在一些实施例中，试剂是或包括聚合物。在一些实施例中，试剂含有至少一个聚合物部分。在一些实施例中，试剂包括治疗剂、诊断剂或药剂。

“生物相容的”：如本文所使用的，术语“生物相容的”旨在描述不在体内引发实质有害应答的材料。在某些实施例中，如果材料不对细胞有毒性，则所述材料是“生物相容的”。在某些实施例中，如果材料在体外对细胞的加成导致了小于或等于20％的细胞死亡和/或其在体外的施用未诱导炎症或其它此些反效果，则所述材料是“生物相容的”。在某些实施例中，材料是可生物可降解的。

“可生物降解的”：如本文中使用的，“可生物降解的”材料是在引入到细胞中时通过细胞机制(例如，酶促降解)或通过水解成细胞可以重新使用或处理而不对细胞具有显著有毒效果的组分而分解的那些。在某些实施例中，通过分解可生物降解的材料生成的组分不在体内诱导炎症和/或其它反效果。在某些实施例中，可生物降解的材料被酶促地分解。可替代地或另外，在某些实施例中，可生物降解的材料通过水解进行分解。在某些实施例中，可生物降解的聚合物材料分解成其构成组合物。在某些实施例中，可生物降解的材料(包含例如可生物降解的聚合物材料)的分解包含酯键的水解。在某些实施例中，材料(包含例如可生物降解的聚合物材料)的分解包含尿烷键联的切割。

“癌症”：如本文中使用的，术语“癌症”是指恶性赘生物或肿瘤(斯特德曼医学词典(stedman'smedicaldictionary),第25版,亨斯利(hensly)编,威廉姆斯和威尔金斯:费城(williams&wilkins:philadelphia),1990)。示范性癌症包含但不限于脑癌(例如，脑膜瘤、恶性胶质瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、成神经管细胞瘤)、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、妇科恶性肿瘤、结肠直肠癌。

“载剂”：术语“载剂”是指化合物与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。此些药物载剂可以是无茵液体，如水和油，包含石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选采用水或水溶液盐溶液以及水性右旋糖和甘油溶液作为载剂，特别是对于注射溶液而言。e.w.马丁(e.w.martin)的雷明登药物科学(remington，spharmaceuticalsciences)中描述了适合的药物载剂。

“检测器”：如本文中使用的，术语“检测器”包含任何电磁辐射检测器，包含但不限于电荷耦合(ccd)相机、光电倍增管、光电二极管和雪崩光电二极管。

“体外”：如本文中使用的，术语“体外”是指在人工环境中而非在多细胞生物体内发生的事件，例如在试管或反应容器中、在细胞培养物中等。

“体内”：如本文中使用的，“体内”是指在多细胞生物体如人或非人动物内发生的事件。在基于细胞的系统的上下文中，术语可以用于指在活细胞内发生的事件(如例如与体外系统相反)。

“显像剂”：如本文中使用的，术语“显像剂”是指促进检测其所连接的试剂(例如，多糖纳米颗粒)的任何元件、分子、官能团、化合物、其片段或部分。显像剂的实例包含但不限于：各种配体、放射性核素(例如，³h、¹⁴c、¹⁸f、¹⁹f、³²p、³⁵s、¹³⁵i、¹²⁵i、¹²³i、⁶⁴cu、¹⁸⁷re、¹¹¹in、⁹⁰y、^99mtc、¹⁷⁷lu、⁸⁹zr等)、荧光染料(具体的示范性荧光染料参见下文)、化学发光剂(如例如吖啶酯、稳定的二氧杂环丁烷等)、生物发光剂、光谱可分辨无机荧光半导体纳米晶体(即量子点)、金属纳米颗粒(例如，金、银、铜、铂等)、纳米团簇、顺磁金属离子、酶(酶的具体实例参见下文)、比色标记(如例如燃料、胶体金等)、生物素、地高辛(dioxigenin)、半抗原、以及抗血清和单克隆抗体对其可用的蛋白质。

“图像”：如本文中使用的，术语“图像”被理解成意指视觉显示或可以被解释成视觉显示的任何数据表示。例如，三维图像可以包含在三个空间维度中变化的给定量的值的数据集。三维图像(例如，三维数据表示)可以二维地(例如，在二维屏幕上或在二维打印成品上)显示。在某些实施例中，术语“图像”可以指例如二维地(例如，在二维屏幕上或在二维打印成品上)显示的多维图像(例如，多维(例如，四维)数据表示)。术语“图像”可以指例如光学图像、x射线图像、通过正电子发射断层扫描(pet)、磁共振(mr)、单光子发射计算机断层扫描(spect)和/或超声生成的图像以及这些图像的任何组合。

“纳米颗粒”：如本文中使用的，术语“纳米颗粒”是指直径小于1000纳米(nm)的颗粒。在一些实施例中，纳米颗粒的直径小于300nm，如美国国家科学基金会所定义的。在一些实施例中，纳米颗粒的直径小于100nm，如美国国立卫生研究院所定义的。在一些实施例中，纳米颗粒是胶束，因为其包括包封的隔区，通过胶束膜与本体溶液分开，通常包括围绕和包封空间或隔区(例如，以定义管腔)的两亲实体。在一些实施例中，胶束膜包括至少一种聚合物，如例如生物相容和/或可生物降解的聚合物。

“肽”或“多肽”：术语“肽”或“多肽”是指通过肽键连接在一起的一串至少两个(例如，至少三个)氨基酸。在某些实施例中，多肽包括天然存在的氨基酸；可替代地或另外，在某些实施例中，多肽包括一或多个非天然氨基酸(即，在自然界中不存在但可以并入多肽链中的化合物；参见例如http://www.cco.caltech.edu/～dadgrp/unnatstruct.gif，其显示了已经成功并入功能性离子通道的非天然氨基酸的结构)和/或可以可替代地采用如本领域中已知的氨基酸类似物。在某些实施例中，可以例如通过添加如以下等化学实体来修饰蛋白质中的一或多个氨基酸：碳水化合物基团、磷酸酯基团、法尼基团、异法尼基团、脂肪酸基团、用于偶联、功能化或其它修饰的连接体。

“蛋白质”：如本文中使用的，术语“蛋白质”是指多肽(即，通过肽键彼此连接的一串至少3个到5个氨基酸)。蛋白质可以包含除氨基酸外的部分(例如，可以是糖蛋白、蛋白聚糖等)和/或可以以其它方式进行加工或修饰。在某些实施例中，“蛋白质”可以是通过细胞产生的和/或在细胞中有活性的完整多肽(有或无信号序列)；在某些实施例中，“蛋白质”是或包括特性部分，如通过细胞产生的和/或在细胞中有活性的多肽。在某些实施例中，蛋白质包含多于一个多肽链。例如，多肽链可以通过一或多个二硫键连接或通过其它方式缔合。在某些实施例中，如本文中描述的蛋白质或多肽可以含有l-氨基酸、d-氨基酸或两者，和/或可以含有本领域中已知的各种氨基酸修饰或类似物中的任一种。有用的修饰包含例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在某些实施例中，蛋白质或多肽可以包括天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸和/或其组合。在某些实施例中，蛋白质是或包括抗体、抗体多肽、抗体片段、其生物活性部分和/或其特性部分。

“药物组合物”：如本文中使用的，术语“药物组合物”是指与一或多种药学上可接受的载剂一起调配的活性剂。在某些实施例中，活性剂是以适于施用于治疗方案中的单位剂量量存在，其在施用到相关群体时显示实现预定治疗效果的统计学上显著的可能性。在某些实施例中，可以特别地调配药物组合物以用于以固体形式或液体形式施用，包含适于以下的那些：口服施用，例如浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如靶向用于口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于向舌施用的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液或者持续释放调配物；局部施用，例如作为乳膏、软膏或受控释放的贴剂或施用于皮肤、肺或口腔的喷雾；阴道内或直肠内，例如，作为阴道栓、乳膏或泡沫；舌下；经眼；经皮；或经鼻、肺和至其它粘膜表面。

“放射性标记”：如本文中使用的，“放射性标记”是指包括具有至少一种元素的放射性同位素的部分。示范性的适合的放射性标记包含但不限于本文中描述的那些。在某些实施例中，放射性标记是在正电子发射断层扫描(pet)中使用的放射性标记。在某些实施例中，放射性标记是在单光子发射计算机断层扫描(spect)中使用的放射性标记。在某些实施例中，放射性同位素包括^99mtc、¹¹¹in、⁶⁴cu、⁶⁷ga、¹⁸⁶re、¹⁸⁸re、¹⁵³sm、¹⁷⁷lu、⁶⁷cu、¹²³i、¹²⁴i、¹²⁵i、¹¹c、¹3n、¹⁵o、¹⁸f,¹⁸⁶re、¹⁸⁸re、¹⁵³sm、¹⁶⁶ho、¹⁷⁷lu、¹⁴⁹pm、⁹⁰y、²¹³bi、¹⁰³pd、¹⁰⁹pd、¹⁵⁹gd、¹⁴⁰la、¹⁹⁸au、¹⁹⁹au、¹⁶⁹yb、¹⁷⁵yb、¹⁶⁵dy、¹⁶⁶dy、⁶⁷cu、¹⁰⁵rh、¹¹¹ag、⁸⁹zr、²²⁵ac以及¹⁹²ir。

“传感器”：如本文中使用的，除非以其它方式根据上下文显而易见，否则术语“传感器”包含任何电磁辐射传感器，包含但不限于ccd相机、光电倍增管、光电二极管和雪崩光电二极管。

“受试者”：如本文中使用的，术语“受试者”包含人和哺乳动物(例如，小时、大鼠、猪、猫、狗和马)。在许多实施例中，受试者是哺乳动物，特别是灵长类动物，尤其是人。在某些实施例中，受试者是：家畜，如牛、绵羊、山羊、奶牛、猪；家禽，如鸡、鸭、鹅、火鸡；以及家养动物，特别是宠物，如狗和猫。在某些实施例中(例如，特别是在研究上下文中)，受试者哺乳动物将是例如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类动物或如自交系猪等猪。

“基本上”：如本文中使用的，术语“基本上”是指展现出感兴趣的特性或性质的全部或接近全部的范围或程度的定性条件。生物学领域的普通技术人员应当理解的是，生物学和化学现象很少(如果有的话)会达到完成和/或继续进行到完成或者实现或避免绝对的结果。因此，术语“基本上”在本文中用于捕获许多生物学和化学现象内在的完整性的可能缺乏。

“治疗剂”：如本文中使用的，短语“治疗剂”是指在施用到受试者时具有治疗效果和/或引发期望的生物学和/或药理学效果的任何试剂。

“治疗有效量”：如本文中使用的，“治疗有效量”是指施用以产生期望效果的量。在某些实施例中，术语是指在根据治疗给药方案施用到患有或易于有疾病、病症和/或病状的群体时足以治疗疾病、病症和/或病状的量。在某些实施例中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或病状的一或多种症状的发病率和/或严重程度和/或延迟疾病、病症和/或病状的一或多种症状的发作的量。本领域普通技术人员应了解，术语“治疗有效量”事实上不需要实现成功治疗特定个体。相反，治疗有效量可以是在施用到需要此治疗的患者时在大量受试者中提供特定的期望的药理学应答的量。在某些实施例中，对治疗有效量的引用可以是对如在一或多种特定组织(例如，受疾病、病症或病状影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、眼泪、尿液等)中测量的量的引用。本领域普通技术人员应了解，在某些实施例中，可以按单次剂量配制和/或施用治疗有效量的特定试剂或疗法。在某些实施例中，可以以多次剂量配制和/或施用治疗有效性试剂例如作用给药方案的一部分。

“治疗”：如本文中使用的，术语“治疗(treatment)”(还有“治疗(treat/treating)”)是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制疾病、病症和/或病状的一或多种症状、特征和/或病因，延迟疾病、病症和/或病状的一或多种症状、特征和/或病因的发作，降低疾病、病症和/或病状的一或多种症状、特征和/或病因的严重程度和/或降低疾病、病症和/或病状的一或多种症状、特征和/或病因的发病率。此治疗可以是针对未出现相关疾病、病症和/或病状的病征的受试者和/或针对出现疾病、病症和/或病状的早期病征的受试者。可替代地或另外，此治疗可以是针对出现相关疾病、病症和/或病状的一或多种确定病征的受试者。在某些实施例中，治疗可以是针对已经被诊断为患有相关疾病、病症和/或病状的受试者。在某些实施例中，治疗可以是针对已知具有与产生相关疾病、病症和/或病状的风险的增加在统计学上相关的一或多种易感因素的受试者。在某些实施例中，治疗包括治疗剂递送，包含但不限于小分子递送、放射疗法、免疫疗法、内在治疗性(例如，铁死亡)和对肿瘤微环境的颗粒驱动的调节。在某些实施例中，治疗剂附接到颗粒，如本文中描述的那些颗粒。

出于说明目的而非限制，本文中呈现了附图。

附图说明

通过参考结合附图做出的以下描述，本公开的前述以及其它目的、方面、特征和优点将变得更加显而易见并且可以被更好地理解，在附图中：

图1示出了，半自动的基于置信度的分割导致具有对应置信度得分的三种不同的神经胶质瘤(红色＝较高并且蓝色＝较低置信度)。30个神经胶质瘤的实验导致分割准确度为0.8±0.1(1＝最佳分割)。

图2示出了包含纹理、嘉宝边缘(在4个不同取向上)和在局部斑块上计算以生成神经胶质瘤的纹理图像的嘉宝特征上的纹理的示范性图像。均值、峰度和偏斜度总结了如哈拉利克(haralick)纹理(能量、熵、相关、均质性、对比度)和嘉宝边缘(0°、45°、90°、135°)上的哈拉利克纹理等特征。

图3是根据说明性实施例的在用于分析光谱测定数据的方法和系统中使用的实例网络环境的框图。

图4是用于本发明的说明性实施例中的实例计算装置和实例移动计算装置的框图。

图5示出了生理定量度量的多模式多参数图(例如，pet/ct、dce-mri、mri)。

图6a示出了脑血流量(cbf)图p1。

图6b示出了对应于cbf图p1的血管标签。

图7a示出了脑血流量图p2。

图7b示出了对应于cbf图p2的血管标签。

图8示出了从使用纳米技术的术前和术中成像技术到使用纳米成像数据库和信息学以及机器人学系统的临床光学成像、光声断层扫描的范式转变。

图9是流程图，描绘了根据本发明的说明性实施例的用于确定受试者的组织(例如，进入脑的转移性疾病，例如原发性神经胶质瘤，例如低级神经胶质瘤，例如高级神经胶质瘤)中的瘤内和/或间质纳米颗粒分布的体内方法。

图10是流程图，描绘了根据本发明的说明性实施例的用于鉴定纹理特征(例如，定量功能mr纹理特征)以预测受试者的组织(例如，进入脑的转移性疾病，例如原发性神经胶质瘤，例如高级神经胶质瘤，例如低级神经胶质瘤)中的治疗功效的方法。

图11是流程图，描绘了根据本发明的说明性实施例的用于评估神经胶质瘤异质性的方法。

图12是根据本发明的说明性实施例的包括纳米颗粒、一或多个成像装置以及处理器的系统的示意图。

具体实施方式

贯穿本说明书，在组合物被描述为具有、包含或包括特定组分的情况下或在方法被描述为具有、包含或包括特定步骤的情况下，另外应考虑到，存在基本上由叙述的组分组成或由叙述的组分组成的本发明的组合物，并且存在基本上由叙述的加工步骤组成或由叙述的加工步骤组成的根据本发明的方法。

应理解，只要本发明保持可操作，那么步骤的顺序或用于执行某个动作的顺序无关紧要。而且，可以同时进行两个或两个以上步骤或动作。

本文中提到例如背景技术部分的任何出版物并不是承认出版物用作关于本文中呈现的任何权利要求的现有技术。背景技术部分是出于清楚的目的呈现的并且并不意味着是对关于任何权利要求的现有技术的描述。

本文中描述了可以用于鉴定成像特征以预测癌症中(例如，进入脑的转移性疾病例如低级和/或高级脑癌(例如，神经胶质瘤)中)的瘤内和间质纳米颗粒分布的颗粒驱动的放射基因组学系统和方法。在某些实施例中，本文所描述的系统和方法提取并组合根据结构、功能和/或代谢成像生成的定量多维数据。在某些实施例中，组合的多维数据与瘤内和间质纳米颗粒分布有关。例如，这个相关数据可以用于确定定量功能-代谢多模式颗粒基成像特征并预测治疗功效。

本文中描述的系统和方法包含以下技术：(1)颗粒驱动的(对比于分子驱动的)放射组学；(2)融合结构与功能(以及代谢)成像数据集；(3)超过纹理分析的结构成像技术；以及(4)提取源自分子治疗实验的稳健成像特征以确定治疗功效(例如，在抑制剂附接到颗粒探针时)。相比于传统的基于尺寸的成像方法，这些技术提供了改进的定量能力来测量治疗应答并确定肿瘤进展。

放射基因组学可以用于鉴定例如在不使用活检的情况下鉴定疾病的基因组学的成像生物标志物。例如，可以确定疾病的基因组学与mri、ct、pet和/或spect成像特征之间的统计学显著相关性。可以通过放射组学提取的示范性定量成像特征包含纹理特征、功能参数和来自多参数成像的特征群集。放射基因组学分析定义了此些成像特征与分子标志物(组学)之间的关系—或关联图，由此在诊断成像(例如，前哨淋巴结映射、外壳手术边缘映射、反向节点映射、功能性术中成像)与分子诊断之间建立连接。

颗粒驱动的放射基因组学鉴定关键预后成像特征，更好地理解肿瘤异质性和治疗应答并指导分子驱动的活检。因此，颗粒驱动的放射基因组学提供了相对于其它来源(例如，人口统计学、病理学、血液生物标志或基因组学)而言互补且可互换的信息并且改进了个体化治疗选择和监测。本文中描述的系统和方法可以具有较大临床影响，因为在世界各地，临床实践中通常以低成本使用成像。

实施例可以用于例如帮助内科医师、外科医生或其他医务人员或研究者鉴定和表征病区。放射组学使用大量自动提取的数据-标准算法将成像数据转换成高维可采特征空间。这些成像特征捕获肿瘤的明显表型差异并且可以对不同疾病具有预后能力以及因此临床意义。放射组学实现了在高通量下对来自使用ct、pet或mri获得的临床图像的大量(例如，超过400个)先进定量成像特征(例如，结构、功能、代谢方面)的高通量提取和分析，从而提供对肿瘤表型的全面定量。值得注意的是，这些数据可以从标准治疗图像中提取，从而产生非常大的潜在受试者池。

放射组学数据处于可以用于建立使图像特征与表型或基因-蛋白质标签相关的描述性和预测性模型的可采形式。放射组学的核心假设是，可以包含生物学和医学数据的这些模型可以提供有价值的诊断、预后和预测信息。

放射组学可以划分成不同的过程，例如：(a)图像获取和重建；(b)图像分割和渲染；(c)特征提取和特征定性；以及(d)数据库和数据共享以用于最终的(e)专门信息学分析。可以生成稳健地反映各个容积的复杂度的特征。信息学数据库可以合并图像特征、图像注解以及医学和遗传学数据。统计学方法可以最佳地应用于数据分析。

使用体内定量预后和预测成像生物标志如通过放射组学分析提供的那些可以帮助选择适合的患者在适合的时间进行适合的治疗。

除了改进到癌细胞的靶向递送之外，颗粒驱动的放射基因组学还可以导致更加均匀的瘤内分布。此分析对确定特定平台技术是否可以用作用于将小分子药物和其它试剂递送到肿瘤的有效媒介而言是关键的，所述递送被认为主要经由跨血液-肿瘤屏障的对流发生，随后是瘤内扩散。在某些实施例中，方法可以用于检测、表征和/或确定疾病尤其是早期疾病的定位、疾病或疾病关联病状的严重程度、疾病的分期、如外科手术等各种治疗性干预的监测和指导、以及包含基于细胞的治疗在内的药物治疗和递送的监测和/或发展。

除了基因突变和疾病历史之外，特定成像特征也可以用于将患者更好地分层到可以合并纳米颗粒共轭物(ndc)作为组合策略的一部分的适当的治疗组。关于ndc的详情在例如布拉德伯里(bradbury)等人的美国公开号2015/0343091a1中进行了描述，其内容通过引用以其全文在此结合。在某些实施例中，ndc包括具有共价附接的药物分子/部分的、无毒多模式临床上证实的二氧化硅基纳米颗粒平台。尺寸、分子组成和化学(例如，药物释放模式)的组合可以利用在其它纳米治疗产物中见到的有益性质，目的是克服妨碍传统配制物的关键障碍，包含狭治疗指数、剂量限制性毒性和有限的临床实用性。ndc还展示了成像能力和通过肾高效清除的靶向配体。此外，共轭物合并了治疗剂以用于癌症检测、预防和/或治疗。

考虑到恶性脑肿瘤的异质性和多隔区有效递送屏障，使用此些定量预测成像生物标志如通过放射组学分析提供的那些对于选择适合的患者在适合的时间进行基于颗粒的辅助治疗而言是必需的。

适用于本文中描述的系统和方法的各个实施例的详情还提供在例如以下中：布拉德伯里等人的pct/us14/30401(wo2014/145606)；布拉德伯里等人的pct/us16/26434(“纳米颗粒免疫共轭物(nanoparticleimmunoconjugates)”，2016年4月7日提交)；布拉德伯里等人的pct/us14/73053(wo2015/103420)；布拉德伯里等人的pct/us15/65816(wo2016/100340)；布拉德伯里等人的pct/us16/34351(“经由铁死亡使用超小型纳米颗粒来诱导缺乏营养物的癌细胞的细胞死亡的方法和治疗(methodsandtreatmentusingultrasmallnanoparticlestoinducecelldeathofnutrient-deprivedcancercellsviaferroptosis)”，2016年5月26日提交)；布拉德伯里等人的us62/267,676(“包括环肽的组合物与其用于在外科手术期间对神经组织进行视觉分化的用途(compositionscomprisingcyclicpeptides,anduseofsameforvisualdifferentiationofnervetissueduringsurgicalprocedures)”，2015年12月15日提交)；布拉德伯里等人的us62/330,029(“用于在恶性脑肿瘤中进行靶向颗粒穿透、分布和应答的组合物和方法(compositionsandmethodsfortargetedparticlepenetration,distribution,andresponseinmalignantbraintumors)”，2016年4月29日提交)；以及布拉德伯里等人的us62/349,538(“用于淋巴结分化和/或神经分化例如用于术中可视化的成像系统和方法(imagingsystemsandmethodsforlymphnodedifferentiationand/ornervedifferentiation,e.g.,forintraoperativevisualization)”，2016年6月13日提交)，上述文献通过引用以其全文结合在此。

例如，在某些实施例中，超小型(例如，直径小于20nm，例如直径的范围为5nm到10nm)在人体中测试到，如美国公开号2014/0248210a1中所描述的，其通过引用以其全文结合在此。在这个实例中，五名患者无不良事件并且试剂在研究期间耐受良好。被表达成每克组织注射剂量百分比(％id/g)的药代动力学行为对比于注射后时间和对应的器官平均吸收剂量可比得上发现的针对其它常用诊断放射示踪剂那些。对这名代表性患者的连续pet成像示出了假定血池活性从主要器官和组织进行性丧失，在注射后(p.i.)72小时并未见到可感知的活性。估计这些患者的全身清除半衰期的范围为13个小时到21个小时。有趣的是，与许多疏水分子、蛋白质和较大的颗粒平台(大于10nm)相比，在肝脏、脾脏或骨髓中并不存在值得注意的定位。虽然用碘化钾(ki)对患者进行预治疗以阻断甲状腺组织摄取，但是在这名患者中获得了相对于其它组织而言更高的甲状腺平均吸收剂量。颗粒也主要通过肾排出，利用肾和膀胱壁两者(在甲状腺和肿瘤之后)，从而在p.i.72小时展示出最高％id/g值中的一个；如通过肾排出的放射性药物常有的情况那样，膀胱壁相比于其它主要器官和组织接收更高的平均吸收剂量。这些发现突出了肾而非肝胆排泄是从身体清除的主要途径的事实。

迄今为止，尚未公布鉴定可以用于预测高级神经胶质瘤中的瘤内分布的关键成像特征的已知的颗粒驱动的放射基因组学举措。此估计对于预期在肿瘤间质内展现出相对于具有较大尺寸的颗粒(例如，直径大于20nm)而言经改进的扩散性质的超小型(例如，10-nm以下)颗粒如c'点尤其重要。

在某些实施例中，纳米颗粒包括二氧化硅、聚合物(例如，聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga))、生物制剂(例如，蛋白质载剂)和/或(例如，金、铁)金属。在某些实施例中，纳米颗粒是“c点”或“c'点”，如布拉德伯里等人的美国公开号2013/0039848a1(参见附件b)中描述的，其通过引用以其全文结合在此。

在某些实施例中，纳米颗粒是球形的。在某些实施例中，纳米颗粒是非球形的。在某些实施例中，纳米颗粒是或包括选自由以下组成的群组的材料：金属/半金属/非金属、金属/半金属/非金属氧化物、金属/半金属/非金属硫化物、金属/半金属/非金属碳化物、金属/半金属/非金属氮化物、脂质体、半导体和/或其组合。在某些实施例中，金属选自由金、银、铜和/或其组合组成的群组。

纳米颗粒可以包括金属/半金属/非金属氧化物和/或非氧化物，所述金属/半金属/非金属氧化物包含二氧化硅(sio2)、二氧化钛(tio2)、氧化铝(al2o3)、氧化锆(zro2)、氧化锗(geo2)、五氧化二钽(ta2o5)、nbo2等，所述非氧化物包含金属/半金属/非金属硼化物、碳化物、硫化物和氮化物，如钛和其组合(ti、tib2、tic、tin等)。

在一些实施例中，二氧化硅基纳米颗粒平台包括超小型纳米颗粒或“c点”，所述超小型纳米颗粒或c点是具有一系列模块化功能的、直径可控制到10nm以下的范围的荧光有机二氧化硅核壳颗粒。c点通过以下进行描述：美国专利号8298677b2“荧光二氧化硅基纳米颗粒(fluorescentsilica-basednanoparticles)”、美国专利号2013/0039848a1“荧光二氧化硅基纳米颗粒(fluorescentsilica-basednanoparticles)”和美国专利号2014/0248210a1“多模式二氧化硅基纳米颗粒(multimodalsilica-basednanoparticles)”，以上文献的内容通过引用以其全文结合在本文中。并入核的二氧化硅基质中的是近红外染料分子，如花菁(cy)5.5，cy5.5提供了其不同的光学性质。围绕核的是二氧化硅层或壳。二氧化硅表面用甲硅烷基-聚乙二醇(peg)基团进行共价修饰以增强在水性和生物相关条件下的稳定性。这些颗粒已经在体内进行评估并且展现出优异的清除性质，这大大地归因于其尺寸和惰性表面。在另外的功能中，并入c点中的是化学感测、非光学(pet)图像对比和体外/体内靶向能力，所述能力使其用于可视化淋巴结以用于外科手术应用并在癌症中进行黑色素瘤检测。

c点由于其物理性质而提供了独特的药物递送平台，并且展示了人类体内特性。这些颗粒是超小型的并且得益于肿瘤微环境中的电子顺磁共振(epr)效果，同时保留了期望的清除和药代动力学性质。为此，在某些实施例中，药物构建体共价附接到c点(或其它纳米颗粒)。用于药物递送的基于c点的纳米颗粒系统提供了良好的生物稳定性，使过早的药物释放最小化并且展现出生物活性化合物的受控释放。在某些实施例中，基于肽的接头用于ndc和本文中描述的其它应用。这些接头在抗体和聚合物的上下文中在体外和体内均是稳定的，具有依赖于溶酶体蛋白酶的酶催化水解的可预测释放动力学。例如，可以利用溶酶体中的高度表达蛋白酶组织蛋白酶b来促进从大分子的药物释放。通过在大分子主链与药物分子之间并入短的蛋白酶敏感肽，可以在酶存在的情况下获得药物的受控释放。

纳米颗粒可以包括一或多种聚合物，例如根据21c.f.r.§177.2600已通过美国食品与药品管理局(fda)批准用于人类的一或多种聚合物，包含但不限于聚酯(例如，聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二噁烷-2-酮))、聚酐(例如，聚(癸二酸酐))、聚醚(例如，聚乙二醇)、聚氨酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、peg和聚(环氧乙烷)(peo)的共聚物。

纳米颗粒可以包括一或多种可降解聚合物，例如某些聚酯、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、某些聚羧基酸、聚富马酸丙酯、聚己内酯、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚缩醛、聚醚、可生物降解的聚氰基丙烯酸酯、可生物降解的聚氨酯和多糖。例如，可以使用的特定的可生物可降解聚合物包含但不限于聚赖氨酸、聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(己内酯)(pcl)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plg)、聚(丙交酯-共-己内酯)(plc)和聚(乙交酯-共-己内酯)(pgc)。另一种示范性可降解聚合物是聚(β-氨基酯)，其可能适于根据本申请进行使用。

可以调整纳米颗粒的表面化学、包衣均匀性(在包衣存在的情况下)、表面电荷、组成、浓度、施用频率、形状和/或尺寸以产生期望的治疗效果。

在某些实施例中，纳米颗粒可以具有或被修饰以具有一或多个官能团。此些官能团(在纳米颗粒的表面内或上)可以用于与任何试剂(例如，可检测到的实体、靶向实体、治疗实体或peg)缔合。除了通过引入或修饰表面功能来改变表面电荷之外，不同官能团的引入允许接头(例如，(可切割或可(生物)降解的)聚合物，诸如但不限于聚乙二醇、聚丙二醇、plga等)、靶向/归巢试剂和/或其组合的共轭。

在某些实施例中，纳米颗粒包括治疗剂，例如药物部分(化疗药物)和/或治疗放射性同位素。如本文中使用的，“治疗剂”是指在施用到受试者时具有治疗效果和/或引发期望的生物学和/或药理学效果的任何试剂。

例如，本文中描述的纳米颗粒展示了肿瘤组织(例如，脑肿瘤组织)的增强渗透和在肿瘤间质内的增强扩散例如以用于治疗癌症(例如神经胶质瘤，例如高级神经胶质瘤)，如布拉德伯里等人的pct/us17/30056(“用于恶性脑肿瘤中的靶向颗粒渗透、分布和应答的组合物和方法(compositionsandmethodsfortargetedparticlepenetration,distribution,andresponseinmalignantbraintumors)”，2016年4月28日提交)中描述的，所述文献的内容通过引用以其全文结合在此。进一步描述了使用此些纳米颗粒来靶向肿瘤关联巨噬细胞、小神经胶质细胞和/或肿瘤微环境中的其它细胞的方法。

而且，描述了以此些纳米颗粒共轭物为特征的诊断、治疗和治疗诊断(诊断和治疗)平台以用于治疗肿瘤和周围的微环境中的靶标，由此增强癌症治疗的功效。还设想了使用本文中描述的纳米颗粒连同其它常规疗法，包含化学疗法、放射疗法、免疫疗法等。

已经开发了多靶向激酶抑制剂以及单靶向激酶抑制剂的组合来克服治疗耐药性。重要的是，靶向试剂的多模式组合可以增强治疗功效和/或改进对恶性脑肿瘤的治疗计划，所述靶向试剂包含被设计成携带小分子抑制剂(smi)的基于颗粒的探针、化学治疗剂、放射治疗标记和/或免疫治疗剂。与分子成像标记偶联的这些媒剂允许监测药物递送、累积和保留，这进而可能导致最佳治疗指数。

而且，使用附接到(或合并到其中或其上或者以其它方式与其缔合)纳米颗粒的放射性标记和/或荧光标志提供了对颗粒摄取的定量估计和对治疗应答的监测。在各个实施例中，描述了用于合并靶向配体以开发具有受控药理学性质的药物递送系统的分子接头。描述的平台确定靶向对纳米颗粒渗透和累积的影响，由此建立可适配平台以改进一系列可示踪smi例如到原发性和转移性脑肿瘤(例如神经胶质瘤(例如高级神经胶质瘤，例如低级神经胶质瘤))的递送。

在某些实施例中，纳米颗粒包括一或多种靶向配体(或部分)(例如，附接到其)，诸如但不限于小分子(例如，叶酸盐、染料等)、适配子(例如，a10、as1411)、多糖、小生物分子(例如，叶酸、半乳糖、二磷酸盐、生物素)、寡核苷酸和/或蛋白质(例如，(多)肽(例如，α促黑激素(αmsh)、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(rgd)、奥曲肽、抑肽酶(ap)肽、表皮生长因子、氯毒素、转铁蛋白等)、抗体、抗体片段、蛋白质等)。在某些实施例中，纳米颗粒包括一或多种对比/显像剂(例如，荧光染料、(螯合的)放射性同位素(spect、pet)、mr-活性剂、ct试剂)和/或治疗剂(例如，小分子药物、治疗(多)肽、治疗抗体、(螯合的)放射性同位素等)。

在某些实施例中，纳米颗粒包括(例如，已经附接)例如用于靶向感兴趣的癌症组织/细胞的一或多种靶向配体。

附接到纳米颗粒的配体数的范围可以为大约1个到大约20个、大约2个到大约15个、大约3个到大约10个、大约1个到大约10个或大约1个到大约6个。附接到纳米颗粒的少量配体有助于保持本发明的纳米颗粒的流体动力学直径，其满足肾清除截留尺寸范围。希尔德布兰德(hilderbrand)等人,近红外荧光：应用于体外分子成像(near-infraredfluorescence:applicationtoinvivomolecularimaging),化学生物学时论(curr.opin.chem.biol.),14:71-9,2010。

在某些实施例中，治疗剂可以附接到纳米颗粒。治疗剂包含抗生素、抗微生物剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗氧化剂、内皮细胞生长因子、凝血酶抑制剂、免疫抑制剂、抗血小板聚集剂、胶原合成抑制剂、治疗抗体、一氧化氮供体、反义寡核苷酸、伤口愈合剂、治疗基因转移构建体、细胞外基质组分、血管扩张剂、溶栓剂、抗代谢药、生长因子激动剂、抗有丝分裂剂、他汀、类固醇、类固醇和非类固醇抗炎剂、血管紧张素转换酶(ace)抑制剂、自由基清除剂、氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)-γ激动剂、小干扰核糖核酸(sirna)、微小核糖核酸(微小rna)以及抗癌症化疗剂。本发明的实施例所涵盖的治疗剂还包含放射性核素，例如⁹⁰y、¹³¹i和¹⁷⁷lu。治疗剂可以被放射性标记，如通过与放射氟¹⁸f结合而进行标记。

可以使用的实例治疗剂和/或药物包含如达沙替尼和吉非替尼等受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂，可以靶向血小板衍生生长因子受体(pdgfr)或由人或鼠源(例如，高级神经胶质瘤的基因工程化小鼠模型、来自人类患者脑肿瘤外植体的神经球)原发性肿瘤细胞表达的表皮生长因子受体突变阳性(egfrmt+)和/或非神经源肿瘤细胞系。可以合成达沙替尼和吉非替尼类似物以实现若干接头的共价附接而不扰乱定义活性结合位点的潜在化学结构。

可以治疗的癌症包含例如任何癌症。在某些实施例中，癌症是脑癌，如神经胶质瘤。在某些实施例中，癌症是前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、妇科恶性肿瘤或结肠直肠癌。

在某些实施例中，对比剂可以附接到本发明的纳米颗粒以用于医学或生物学成像。某些实施例中涵盖的成像技术可以包含正电子发射断层扫描(pet)、单光子发射计算机断层扫描(spect)、计算机断层扫描(ct)、磁共振成像(mri)、光学生物发光成像、光学荧光成像及其组合。在某些实施例中，对比剂可以是本领域中已知用于pet、spect、ct、mri和光学成像的任何分子、物质或化合物。对比剂可以是放射性核素、射电金属、正电子发射体、β发射体、γ发射体、α发射体、顺磁金属离子和超顺磁金属离子。对比剂包含但不限于碘、氟、cu、zr、lu、at、yt、ga、in、tc、gd、dy、fe、mn、ba和baso4。可以用作附接到本发明的实施例的纳米颗粒的对比剂的放射性核素包含但不限于⁸⁹zr、⁶⁴cu、⁶⁸ga、⁸⁶y、¹²⁴i和¹⁷⁷lu。可替代地，对比剂可以通过附接到接头或螯合物而间接共轭到纳米颗粒。螯合物可以适于结合放射性核素。可以附接到本发明的纳米颗粒的螯合物可以包含但不限于1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、去铁胺(dfo)和三亚乙基四胺(teta)。

在某些实施例中，纳米探针包括螯合剂，例如(1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷-4,11-二酰基)二乙酸(cb-te2a)；去铁胺(dfo)；二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)；1,4,7,10-四氮杂环十四烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)；乙二胺四乙酸(edta)；乙二醇双(2-氨基乙基)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)；1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(teta)；乙烯双-(2-4羟基-苯基甘氨酸)(ehpg)；5-cl-ehpg；5br-ehpg；5-me-ehpg；5叔丁基-ehpg；5-仲丁基-ehpg；苯并二亚乙基三胺五乙酸(苯并-dtpa)；二苯并-dtpa；苯基-dtpa；二苯基-dtpa；苄基-dtpa；二苄基dtpa；双-2(羟基苄基)-乙烯-二胺二乙酸(hbed)和其衍生物；ac-dota；苯并-dota；二苯并-dota；1,4,7-三氮杂环壬烷n,n',n”-三乙酸(nota)；苯并-nota；苯并-teta；苯并-dotma，其中dotma是1,4,7,10-四氮杂环十四烷-1,4,7,10-四(甲基四乙酸)；苯并-tetma，其中tetma是1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-(甲基四乙酸)；1,3-丙烯二胺四乙酸(pdta)的衍生物；三亚乙基四胺六乙酸(ttha)；1,5,10-n,n',n”-三(2,3-二羟基苯甲酰基)-三儿茶酚(licam)的衍生物；以及1,3,5-n,n',n”-三(2,3-二羟基苯甲酰基)氨基甲基苯(mecam)或其它金属螯合剂。

在某些实施例中，纳米共轭物包括多于一种螯合剂。

在某些实施例中，放射性同位素-螯合剂对是⁸⁹zr-dfo。在某些实施例中，放射性同位素-螯合剂对是¹⁷⁷lu-dota。在某些实施例中，放射性同位素-螯合剂对是²²⁵ac-dota。

在一些实施例中，超小型颗粒可以与pet标记和/或光学探针缔合。可以在体内(例如，经由pet)观察纳米颗粒以评估靶位点中的药物累积。例如，可以先施用具有pet标记(例如，没有药物物质)的纳米颗粒。然后，通过分析纳米颗粒的体内pet图像，可以估计(例如，与纳米颗粒共轭的)药物在肿瘤中的浓缩和累积速率。剂量可以基于获得的估计量来确定以提供个性化用药(例如，肿瘤尺寸而非患者的体重)。在一些实施例中，可以在体内示踪放射性标记的药物。高度浓缩的化疗药物在未靶向时可能是危险的。在一些实施例中，具有光学探针(例如，荧光团)的纳米颗粒可以用于肿瘤的术中成像(例如，在组织/肿瘤的表面暴露的情况下)和/或活检。

在某些实施例中，探针物种包括纳米颗粒。在某些实施例中，纳米颗粒具有二氧化硅架构和富含染料的核。在某些实施例中，富含染料的核包括荧光报告子。在某些实施例中，荧光报告子是近红外或远红外染料。在某些实施例中，荧光报告子选自由荧光团、荧光物、染料、色素、荧光过渡金属和荧光蛋白组成的群组。在某些实施例中，荧光报告子选自由以下组成的群组：cy5、cy5.5、cy2、异硫氰酸荧光素(fitc)、四甲基异硫氰酸罗丹明(tritc)、cy7、羧基荧光素(fam)、cy3、cy3.5、德克萨斯红、rox、hex、ja133、alexafluor(艾莱克斯福罗)488、alexafluor546、alexafluor633、alexafluor555、alexafluor647、4',6-二脒基-2-苯基吲哚(dapi)、tmr、罗丹明6g(r6g)、绿色荧光蛋白(gfp)、增强型gfp、青色荧光蛋白(cfp)、增强型青色荧光蛋白(ecfp)、黄色荧光蛋白(yfp)、柠檬色、维纳斯(venus)、能量转移黄色荧光蛋白(ypet)、能量转移青色荧光蛋白(cypet)、氨基甲基环己烷碳酸(amca)、光谱绿、光谱橙、光谱浅绿、丽丝胺罗丹明和铕。在某些实施例中，成像在正常照明设置下进行。在某些实施例中，成像在一定到零水平的环境照明设置下进行。

本文中的成像方法可以与多个不同的荧光探针物种(或如在使用串联生物发光报告子/荧光探针的实施例中，其荧光物种)一起使用，例如，(1)在靶接触(例如结合或相互作用)后活化的探针(维斯里德(weissleder)等人,自然生物技术(naturebiotech.),17:375-378,1999；布雷默(bremer)等人,自然医学(naturemed.),7:743-748,2001；坎波(campo)等人,光化学与光生物学(photochem.photobiol.)83:958-965,2007)；(2)波长移位信标(亚吉(tyagi)等人,自然生物技术,18:1191-1196,2000)；(3)多色(例如，荧光)探针(亚吉等人,自然生物技术,16:49-53,1998)；(4)对靶标具有高结合亲和力的探针，例如当非特异性探针从体内清除时仍在靶区域内的探针(阿奇勒夫(achilefu)等人,调查性放射学(invest.radiol.),35:479-485,2000；贝克尔(becker)等人,自然生物技术19:327-331,2001；布杰(bujai)等人,生物医学光学杂志(j.biomed.opt.)6:122-133,2001；巴卢(ballou)等人生物技术进展(biotechnol.prog.)13:649-658,1997；以及奈里(neri)等人,自然生物技术15:1271-1275,1997)；(5)包含多价成像探针在内的基于量子点或纳米颗粒的成像探针和荧光量子点，例如胺t2mp(艾维德特技术公司(evidenttechnologies))或q点纳米晶体(英杰^tm(invitrogen^tm))；(6)非特异性成像探针，例如吲哚菁绿，(维森医药公司(visenmedical))；(7)标记的细胞(例如，如使用如vivotag^tm680等外源荧光团、纳米颗粒或量子点标记的细胞，或通过基因操纵细胞以表达荧光或发光蛋白，如绿色或红色荧光蛋白)；和/或(8)x射线、mr、超声、pet或spect对比剂，如钆、金属氧化物纳米颗粒、包含基于碘的成像剂在内的x射线对比剂、或放射性同位素形式的金属，如铜、镓、铟、锝、钇和镥，包含但不限于99m-tc、111-in、64-cu、67-ga、186-re、188-re、153-sm、177-lu和67-cu。上文中引用的文献的相关文本通过引用并入本文中。另一组适合的成像探针是镧系金属-配体探针。荧光镧系金属包含铕和铽。镧系元素的荧光性质在拉科维兹(lackowicz),1999,荧光光谱学原理(principlesoffluorescencespectroscopy),第2版,克鲁瓦学术出版社(kluwaracademic),纽约(newyork)中进行了描述，所述文献的相关文本通过引用并入本文中。在这个实施例的方法中，可以通过注射成像探针或通过外敷或其它局部施用途径(如“喷涂”)来全身或局部施用成像探针。此外，本发明的实施例中使用的成像探针可以偶联到能够引发光动力治疗的分子。这些包含但不限于光敏素、路他啉(lutrin)、安他啉(antrin)、氨基乙酰丙酸、金丝桃素、苯并卟啉衍生物和选择卟啉。在某些实施例中，两种或两种以上探针物种以图形区分，例如用不同颜色(例如绿色和红色，例如绿色和蓝色)显示，以分别表示两种淋巴引流路径和/或节点。在某些实施例中，两种或两种以上探针物种的表示叠加在图形显示器上，或者重叠部分用不同的(例如，第三)颜色(例如，黄色)表示。例如，对于既对四肢进行引流还通向肿瘤位点的淋巴引流路径，路径可以含有第一探针物种和第二探针物种两者(分别对应于显示器上的第一颜色和第二颜色)，并且显示器上的重叠区域被分配以不同于第一颜色和第二颜色的新颜色。颜色可以指示关联节点不应被移除，以避免淋巴水肿。

通常，在实践本发明的要素时使用的荧光量子点是含有半导体材料(包含但不限于包含以下的那些：镉和硒、硫化物或碲；硫化锌、铟-锑、硒化铅、砷化镓以及二氧化硅或有机改性硅酸盐(ormosil))的若干原子的纳米晶体，所述纳米晶体已经用硫化锌涂覆以改进荧光剂的性质。

具体来说，荧光探针物种是优选类型的成像探针。荧光探针物种是靶向生物标志、分子结构或生物分子的荧光探针，所述生物标志、分子结构或生物分子如细胞表面受体或抗原、细胞内的酶或探针与其杂交的特异性核酸例如dna。可以通过荧光成像探针靶向的生物分子包含例如抗体、蛋白质、糖蛋白、细胞受体、神经递质、整合素、生长因子、细胞因子、淋巴因子、凝集素、选择素、毒素、碳水化合物、内在受体、酶、蛋白酶、病毒、微生物和细菌。

在某些实施例中，探针物种在红外和近红外光谱中的激励和发射波长的范围为例如550nm到1300nm或400nm到1300nm或大约440nm到大约1100nm、大约550nm到大约800nm或大约600nm到大约900nm。使用这部分电磁波谱使组织渗透最大化并且使如血红蛋白(<650nm)和水(>1200nm)等生理上丰富的吸收体的吸收最小化。在本发明的实施例的方法中，还可以采用激励和发射波长在其它光谱如可见紫外线光谱中的探针物种。具体来说，荧光团如某些羰花青或聚甲炔荧光物或染料可以用于构建光学显像剂，例如，卡普托(caputo)等人的美国专利号6,747,159(2004)；卡普托等人的美国专利号6,448,008(2002)；德拉·塞安娜(dellaciana)等人的美国专利号6,136,612(2000)；索斯威克(southwick)等人的美国专利号4,981,977(1991)；瓦格纳(waggoner)等人的5,268,486(1993)；瓦格纳的美国专利号5,569,587(1996)；瓦格纳等人的5,569,766(1996)；瓦格纳等人的美国专利号5,486,616(1996)；瓦格纳的美国专利号5,627,027(1997)；布拉什(brush)等人的美国专利号5,808,044(1998)；雷丁顿(reddington)等人的的美国专利号5,877,310(1999)；沈(shen)等人的美国专利号6,002,003(1999)；梁(leung)等人的美国专利号6,004,536(1999)；瓦格纳等人的美国专利号6,008,373(1999)；明登(minden)等人的美国专利号6,043,025(2000)；明登等人的美国专利号6,127,134(2000)；瓦格纳等人的的美国专利号6,130,094(2000)；瓦格纳等人的美国专利号6,133,445(2000)；理查(licha)等人的的美国专利号7,445,767(2008)；理查等人的美国专利号6,534,041(2003)；美和(miwa)等人的美国专利号7,547,721(2009)；美和等人的美国专利号7,488,468(2009)；川上(kawakami)等人的美国专利号7,473,415(2003)；还有wo96/17628、ep0796111b1、ep1181940b1、ep0988060b1、wo98/47538、wo00/16810、ep1113822b1、wo01/43781、ep1237583a1、wo03/074091、ep1480683b1、wo06/072580、ep1833513a1、ep1679082a1、wo97/40104、wo99/51702、wo01/21624和ep1065250a1；以及四面体通讯(tetrahedronletters)41,9185-88(2000)。

探针物种的示范性荧光物包含例如以下：cy5.5、cy5、cy7.5和cy7(通用医疗集团)；alexafluor660、alexafluor680、alexafluor790和alexafluor750(英杰)；维沃塔格(vivotag)^tm680、vivotag^tm-s680、vivotag^tm-s750(维森医药公司)；dy677、dy682、dy752和dy780(戴欧米克斯)；戴莱特547和/或647(皮尔斯(pierce))；海莱特富罗(hilytefluor)^tm647、hilytefluor^tm680和hilytefluor^tm750()；红外染料800cw、800rs和700dx()；ads780ws、ads830ws和ads832ws(美国染料源有限公司(americandyesource))；异光cf(xenolightcf)^tm680、xenolightcf^tm750、xenolightcf^tm770和xenolightdir(生命科学(lifesciences))；以未知视野650、x-sight691、x-sight751(医疗(health))。

用于对本发明的纳米颗粒进行成像、检测、记录或测量的适合的设备还可以包含例如流式细胞仪、激光扫描细胞仪、荧光微读板仪、荧光显微镜、共焦显微镜、亮场显微镜、高含量扫描系统和类似装置。可以同时或连续使用多于一种成像技术来检测本发明的纳米颗粒。在一个实施例中，光学成像用作灵敏的高通量扫描工具以获取多个时间点同一受试者中，从而允许对肿瘤标志水平进行半定量评估。这使用pet获得的相对减小的时间分辨率偏移，但是需要pet来实现足够的深度渗透以获取容积数据，并且作为估计疾病进展或改善的设备检测、定量和监测受体和/或其它细胞标志水平的改变，以及将患者分层到适合的治疗方案。

本文中描述的系统和方法可以与其它成像方法一起使用，如使用包含但不限于各种镜(显微镜、内窥镜)、导管和光学成像装备的装置，例如用于层析成像表示的基于计算机的硬件。

在某些实施例中，系统和方法可以用于检测、表征和/或确定疾病尤其是早期疾病的定位、疾病或疾病关联病状的严重程度、疾病的分期、如外科手术等各种治疗性干预的监测和指导、以及包含基于细胞的治疗在内的药物治疗和递送的监测和/或发展。在某些实施例中，方法还可以用于疾病或疾病病状的预后。

在某些实施例中，本文中描述的系统和方法提供了确定预测高级神经胶质瘤中的瘤内分布的定量功能-代谢多模式颗粒基成像特征的能力。提供的系统和方法实现了对适于颗粒驱动的治疗的患者更好地分层并且有助于更好地理解癌症异质性。在不希望受任何理论约束的情况下，组合了结构、功能mri(例如，灌注、导磁、扩散)和代谢(pet)图像的放射组学分析可以产生改进的更高维度(例如，3维(3d)或4维(4d))的数据集以便相比于单独从纹理分析导出而更好地预测高级神经胶质瘤中的颗粒分布。

本文中描述的系统和方法不限于idh突变型神经胶质瘤并且可以应用于具有已知或未知基因突变的各种肿瘤。例如，本文中描述的系统和方法可能涉及进入脑的任何转移性疾病(例如神经胶质瘤，例如原发性神经胶质瘤，例如低级神经胶质瘤，例如高级神经胶质瘤)。

在某些实施例中，本文中描述的系统和方法包括使用超小型二氧化硅纳米颗粒(例如，纳米颗粒的直径不大于20nm，例如不大于15nm，例如不大于10nm)来调查用于检测和治疗的原发性和转移性疾病的转基因和常规肿瘤模型。在某些实施例中，本文中描述的系统和方法包括对肿瘤微环境的颗粒驱动调节。

构成实例1：颗粒驱动的放射基因组学确定了预测高级神经胶质瘤中的瘤内和间质纳米颗粒分布的定量功能-代谢多模式颗粒基成像特征

本发明的构成实例提供了颗粒驱动的探针与纹理分析以及功能和代谢成像的组合。可以使用各种探针。在优选实施例中，探针包含纳米颗粒(例如直径不大于20nm、不大于10nm的纳米颗粒，例如c'点)。

可以检查颗粒驱动的成像研究中登记的患者的mri和/或pet-ct扫描。源自已经施用颗粒的受试者的图像的特征可以与颗粒组织分布有关以预测可以从颗粒治疗中受益的患者群作为组合治疗范例的一部分(如构成实例2中描述的)。

可以检查纪念斯隆·凯特琳癌症中心(memorialsloanketteringcancercenter)(n＝18)的颗粒成像试验(n＝10)和突变型idh抑制剂试验中登记的患者的mri和pet成像扫描。例如，可以使用计算工具，如半自动监督型图像纹理特征提取。这些特征与功能和/或代谢成像工具组合以对肿瘤生理学、代谢和组成进行分类并且还合并周围脑肿瘤实质的性质(例如，水肿的存在/程度)，随后全身注射临床上转译的双模式crgdy-peg-c'点。

图1中展示了基于结构图像的样本自动分割结果，并且图2中示出了基于图像的代表性特征。图1示出了，半自动的基于置信度的分割导致具有对应置信度得分的三种不同的神经胶质瘤(红色＝较高并且蓝色＝较低置信度)。30个神经胶质瘤的实验导致分割准确度为0.8±0.1(1＝最佳分割)。图2示出了包含纹理、嘉宝边缘(在4个不同取向上)和在局部斑块上计算以生成神经胶质瘤的纹理图像的嘉宝特征上的纹理的示范性图像。均值、峰度和偏斜度总结了如哈拉利克纹理(能量、熵、相关、均质性、对比度)和嘉宝边缘(0°、45°、90°、135°)上的哈拉利克纹理等特征。

可以使用仿射且可变形图像配准法(例如，如3d截剪器(3dslicer)(http://www.slicer.org/)中描述的)来比对所有功能图像和结构图像。

功能数据可以包含但不限于扩散加权成像(dwi)、扩散张量成像(dti)、动态对比增强型(dce)t1灌注成像。在某些实施例中，使用定制的软件工具(例如，以c++语言编写的那些以及矩阵实验室(matlab))来自动分割并且然后提取多于256个基于图像的纹理、嘉宝边缘特征和伦勃朗视觉感受(vasari)特征。

在某些实施例中，提供的成像特征实现了与成像特征组合的分子标签的指纹识别的导出。

构成实例2：颗粒驱动的放射基因组学鉴定了可以预测用突变特异性抑制剂治疗的低级神经胶质瘤中的治疗功效的定量功能mr纹理特征

在某些实施例中，例如如构成实例1中描述的颗粒驱动的放射基因组学(例如，从突变型idh抑制剂试验(n＝18名低级神经胶质瘤患者)中登记的患者的mri和pet-ct扫描中)提取源自施用到受试者的颗粒探针的稳健成像特征。

另外，可以使用从小分子抑制剂研究中提取的成像特征来告知将来的颗粒驱动治疗试验。例如，当探针(例如分子抑制剂(例如idh))附接到施用到受试者的纳米颗粒时，可以在个体基础上确定颗粒探针对受试者的治疗功效。在某些实施例中，在低级神经胶质瘤患者中，探针包括治疗剂(例如，分子抑制剂)。在某些实施例中，探针用作治疗剂的基线。在某些实施例中，颗粒探针包括基于rgd的颗粒(例如，crgdy-peg-c'点)。在某些实施例中，颗粒探针包括纳米颗粒药物共轭物。

预测治疗功效的功能和/或结构成像特征也可以在抑制剂疗法之后进行评估，并且可以与如无进展存活和总体存活等患者成果相关。

在某些实施例中，本文中描述的系统和方法鉴定了可以预测用突变特异性抑制剂疗法治疗的低级神经胶质瘤中的治疗功效的定量功能磁共振(mr)纹理特征。在不希望受任何理论约束的情况下，mr扩散和灌注功能图像的放射组学分析提供了高维数据(例如，3d或4d数据)以便相比于单独的结构图像更好地预测例如idh突变型神经胶质瘤中的抑制剂治疗功效。

除了基因突变和疾病历史之外，特定成像特征也可以用于将患者更好地分层到可以合并纳米颗粒共轭物(ndc)作为组合策略的一部分的适当的治疗组。

构成实例3：mr血管标签

在结合或不结合成像示踪剂探针(例如，超小型纳米颗粒)的情况下从功能性放射诊断技术和基因组学收集的多模式多参数定量成像数据集可以与导出的知识基础接合以改进临床决策支持系统的诊断和/或治疗诊断准确度和预测能力。如本文中提供的，可以将高通量提取的定量成像特征以及标准化并保存(curation)的数据转换成可采数据集以用于组合读出。对这些多维子容积数据集进行建模并嵌入模式识别工具以用于先进分析和可视化。

肿瘤血管是高度复杂且混乱地组织的；估计肿瘤区域中的异质性和攻击性(例如，高/亚/低)被视为在癌症治疗方面具有至关重要的临床意义。体内mr成像生物标志可以在预后、监测靶治疗应答和个性化用药将来的典型方面起到重要作用。为此，本文中提供了模式识别的系统和方法(例如，mr血管标签)以评估神经胶质瘤异质性和攻击性。

医学图像后加工方法的进步常常涉及读出的图像空间中的图像分割和阈值技术。mr血管标签算法的开发是基于任何异质性区域中的类内物体表明其模糊边界的假说。为了区别边界，制定了基于类内方差和区域异质性的图像形态学性质以确定用于表征的多水平总体最小化能量标准。进一步地，对肿瘤区域内部的接口结点数的标准计算可以提供相比于对侧准确的血流动力学度量。可以在生成的脑血流量图上定性且定量地观察到公开的系统和方法的优越性和稳健性并且在采用定制开发的软件时更快。提供的系统和方法还有助于促进划定坏死区域并检测即便是在非增强的情况下肿瘤内的血管生成热点并且对肿瘤进行分类。

在肿瘤尺寸增长时，血管化相应地增加。考虑到肿瘤和增殖的异质性的程度，提供的系统和方法如mr血管标签法指示攻击性尺度并且可以用作评估严重程度和鉴定攻击性程度时的替代图像生物标志。这将会有助于检测反映肿瘤的生物状态的分子相关物，这进而可以指导靶治疗并且可以提供有区别的图谱以加强个性化治疗。

图5示出了生理定量度量的多模式多参数图(例如，pet/ct、dce-mri、mri)。

图6a示出了脑血流量(cbf)图p1。

图6b示出了对应于cbf图p1的血管标签。

图7a示出了脑血流量图p2。

图7b示出了对应于cbf图p2的血管标签。

构成实例4：高维数据的临床成像读数和分析的整合

示踪剂动力学促进了对体内成像策略和计算密集型方法的探索以在分子和/或细胞水平下处理基本的生物过程并且还改进体内估计方法以用于针对未满足的临床挑战进行的实时外科手术图像指导型靶干扰、诊断和治疗。

颗粒驱动的示踪剂动力学的各个因素(例如，尺寸、表征、架构、组成、浓度、剂量、摄取、结合、摄取、递送性质、细胞内化、代谢图谱、表型、基于基因的多模式探针的可活化和/或抑制图谱)也促进了在探索用于一或多个可测量到的信号(例如，信噪比(snr)、对比噪声比(cnr))和生理定量准确度的增强强度图谱的图像对比机制以及信号和图像加工技术方面的范式转变(图8)。

通过整合临床成像读数与获取值，高维数据的复杂分析通过生成基于应用的成像流水线和临床工作流程优化进行分类和/或群聚。分类和/或群聚可以是基于组织表征的变更、肿瘤代谢物、分子事件和/或细胞图谱的变更(例如，肿瘤发生的后生、抑制和/或引发)。通过加工一或多个单元和/或一或多个模块，多个(例如，数百个)成像特征(包含但不限于纹理性质)和参数值导出并相关。

开发了基于知识的成像数据库以用于将功能信息与先验知识联系起来。同样地，在数据标准化和保存期间，建模器(modeler)单元成型鉴定了分子标签(例如，缺氧、血管新生、转录组、血管指数、血管)。随后，可以生成模式识别工具(例如，包括基于临床病状和/或度量的成像特征的度量)以用于对脑肿瘤患者的术前和术中成像特征(例如，其中特征被质疑、靶向和/或筛选)进行计算分层。

图3示出了在用于分析对应于样本的颗粒的光谱测定数据的方法和系统中使用的说明性网络环境300。简单来说，现在参考图3，示出并描述了示范性云计算环境300的框图。云计算环境300可以包含一或多个资源提供者302a、302b、302c(统称为302)。每个资源提供者302可以包含计算资源。在一些实施方式中，计算资源可以包含用于处理数据的任何硬件和/或软件。例如，计算资源可以包含能够执行算法、计算机程序和/或计算机应用的硬件和/或软件。在一些实施方式中，示范性计算资源可以包含具有存储和检索能力的应用服务器和/或数据库。每个资源提供者302可以连接到云计算环境300中的任何其它资源提供者302。在一些实施方式中，资源提供者302可以通过计算机网络308进行连接。每个资源提供者302可以通过计算机网络308连接到一或多个计算装置304a、304b、304c(统称为304)。

云计算环境300可以包含资源管理器306。资源管理器306可以通过计算机网络308连接到资源提供者302和计算装置304。在一些实施方式中，资源管理器306可以促进计算资源由一或多个资源提供者302提供到一或多个计算装置304。资源管理器306可以从特定个计算装置304接收对计算资源的请求。资源管理器306可以标识能够提供计算装置304所请求的计算资源的一或多个资源提供者302。资源管理器306可以选择资源提供者302提供计算资源。资源管理器306可以促进资源提供者302与特定计算装置304之间的连接。在一些实施方式中，资源管理器306可以在特定资源提供者302与特定计算装置304之间建立连接。在一些实施方式中，资源管理器306可以将特定计算装置304重定向到具有请求的计算资源的特定资源提供者302。

图4示出了可以用于本公开中描述的方法和系统的计算装置400和移动计算装置450的实例。计算装置400旨在表示各种形式的数字计算机，如膝上型计算机、台式计算机、工作站、个人数字助理、服务器、刀片服务器、大型机以及其它适当的计算机。移动计算装置450旨在表示各种形式的移动装置，如个人数字助理、蜂窝电话、智能电话以及其它类似的计算装置。这里示出的部件、其连接和关系及其功能意味着仅为实例，而并非意味着是限制性的。

计算装置400包含处理器402、存储器404、存储装置406、连接到存储器404和多个高速扩展端口410的高速接口408、以及连接到低速扩展端口414和存储装置406的低速接口412。处理器402、存储器404、存储装置406、高速接口408、高速扩展端口410和低速接口412中的每一个可以使用各个总线互连并且可以安装到公共母板上或在适当时通过其它方式安装。处理器402可以处理用于在计算装置400内执行的指令，所述指令包含存储在存储器404中或存储装置406上用于在外部输入/输出装置如联接到高速接口408的显示器416上显示关于图形用户界面(gui)的图形信息的指令。在其它实施方式中，多个处理器和/或多条总线在适当时可以连同多个存储器和多种存储器一起使用。同样地，可以连接多个计算装置，其中每个装置提供必需的操作的一部分(例如，作为服务器组、一组刀片服务器或多处理器系统)。

存储器404存储计算装置400内的信息。在一些实施方式中，存储器404是一或多个易失性存储器单元。在一些实施方式中，存储器404是一或多个非易失性存储器单元。存储器404还可以是另一种形式的计算机可读媒体，如磁盘或光盘。

存储装置406能够为计算装置400提供大容量存储。在一些实施方式中，存储装置406可以是或者含有计算机可读媒体，如软盘装置、硬盘装置、光盘装置或磁带装置、闪速存储器或其它类似的固态存储器装置、或包含存储区域网络或其它配置中的装置的装置阵列。指令可以存储在信息载体中。指令在由一或多个处理装置(例如，处理器402)执行时实施一或多种方法，如上文中描述的那些方法。指令还可以由一或多个存储装置如计算机或机器可读媒体(例如，存储器404、存储装置406或处理器402上的存储器)存储。

高速接口408管理计算装置400的带宽密集型操作，而低速接口412管理更低带宽的密集型操作。此功能分配仅仅是实例。在一些实施方式中，高速接口408(例如，通过图形处理器或加速器)联接到存储器404、显示器416以及到可以接受各种扩展卡(未示出)的高速扩展端口410。在实施方式中，低速接口412联接到存储装置406和低速扩展端口414。低速扩展端口414可以例如通过网络适配器联接到一或多个输入/输出装置，如键盘、指向装置、扫描仪或联网装置如交换机或路由器，所述低速扩展端口可以包含各种通信端口(例如，通用串行总线(usb)、以太网、无线以太网)。

计算装置400可以如附图中示出的以多种不同形式实施。例如，计算装置可以实施为标准服务器420或多次实施在一组此些服务器中。另外，计算装置可以实施在个人计算机如膝上型计算机422中。计算装置还可以实施为机架服务器系统424的一部分。可替代地，来自计算装置400的部件可以与移动装置(未示出)如移动计算装置450中的其它部件组合。此些装置中的每个装置可以含有计算装置400和移动计算装置450中的一或多个，并且整个系统可以由彼此通信的多个计算装置构成。

除其它部件之外，移动计算装置450还包含处理器452、存储器464、输入/输出装置如显示器454、通信接口466和收发器468。移动计算装置450还可以设置有用于提供另外的存储的存储装置，如微型驱动器或其它装置。处理器452、存储器464、显示器454、通信接口466和收发器468中的每一个使用各种总线进行互连，并且部件中的多个可以安装到公共母板上或在适当时通过其它方式安装。

处理器452可以执行移动计算装置450内的指令，所述指令包含存储在存储器464中的指令。处理器452可以实施为包含单独的以及多个模拟和数字处理器的芯片的芯片组。处理器452可以提供例如对移动计算装置450的其它部件的协调，如控制用户接口、由移动计算装置450运行的应用、以及由移动计算装置450进行的无线通信。

处理器452可以通过联接到显示器454的控制接口458和显示器接口456来与用户通信。显示器454可以是例如tft(薄膜晶体管液晶显示器)或oled(有机发光二极管)显示器或其它适当的显示技术。显示器接口456可以包括用于驱动显示器454向用户呈现图形和其它信息的适当的电路系统。控制接口458可以从用户接收命令并且转换所述命令以提交给处理器452。另外，外部接口462可以提供与处理器452的通信，以便实现移动计算装置450与其它装置的近区域通信。外部接口462可以例如在一些实现方式中提供有线通信或者在其它实现方式中提供无线通信，并且也可以使用多个接口。

存储器464存储移动计算装置450内的信息。存储器464可以实施为一或多个计算机可读媒体、一或多个易失性存储器单元或者一或多个非易失性存储器单元中的一或多个。还可以提供扩展存储器474并通过扩展接口472连接到移动计算装置450，所述扩展接口可以包含例如simm(单列直插式存储器模块)卡接口。扩展存储器474可以为移动计算装置450提供额外的存储空间或者还可以为移动计算装置450存储应用或其它信息。具体地，扩展存储器474可以包含用于实行或补充上文中描述的进程的指令并且还可以包含安全信息。因此，例如，扩展存储器474可以设置为移动计算装置450的安全模块并且可以用允许安全使用移动计算装置450的指令进行编程。另外，安全应用可以连同另外的信息一起经由simm卡提供，如通过不可破解的方式将标识信息置于simm卡中。

如下文中讨论的，存储器可以包含例如闪速存储器和/或nvram存储器(非易失性随机存取存储器)。在一些实施方式中，指令存储在信息载体中并且在由一或多个处理装置(例如，处理器452)执行时实施一或多种方法，如上文中描述的那些方法。指令还可以由一或多个存储装置如一或多个计算机或机器可读媒体(例如，存储器464、存储装置474或处理器452上的存储器)存储。在一些实施方式中，指令可以例如通过收发器468或外部接口462接收在传播信号中。

移动计算装置450可以通过通信接口466无线地通信，所述通信接口在必要时可以包含数字信号处理电路系统。通信接口466可以提供多个模式或协议下的通信，如gsm(全球移动通信系统)语音呼叫、sms(短信服务)、ems(增强型消息传送服务)或mms消息传送(多媒体消息传送服务)、cdma(码分多址)、tdma(时分多址)、pdc(个人数字蜂窝)、wcdma(宽带码分多址)、cdma2000或gprs(通用无线分组业务)以及其它。此通信可以例如使用射频通过收发器468发生。另外，短程通信可以如使用无线保真^tm(wifi^tm)或其它此收发器(未示出)发生。另外，gps(全球定位系统)接收器模块470可以向移动计算装置450提供另外的导航及定位相关无线数据，所述无线数据可以在适当时由在移动计算装置450上运行的应用使用。

移动计算装置450还可以使用音频编码解码器460来可听地通信，所述音频编码解码器可以从用户接收口头信息并将其转换成可用的数字信息。音频编码解码器460同样可以如通过例如移动计算装置450的听筒中的扬声器为用户生成可听声音。此声音可以包含来自语音电话呼叫的声音，可以包含记录的声音(例如，语音消息、音乐文件等)并且还可以包含在移动计算装置450上运行的应用所生成的声音。

移动计算装置450可以如附图中示出的以多种不同形式实施。例如，移动计算装置可以实施为蜂窝电话480。移动计算装置还可以实施为智能电话482、个人数字助理或其它类似移动装置的一部分。

这里描述的系统和技术的各种实施方式可以在数字电子电路系统、集成电路系统尤其是专门设计的asic(专用集成电路)、计算机硬件、固件、软件和/或其组合中实现。这些各种实施方式可以包含在可在包含至少一个可编程处理器的可编程系统上执行和/或解译的一或多个计算机程序中实施，所述至少一个可编程处理器可以出于特殊或通用目的被联接以从存储系统、至少一个输入装置和至少一个输出装置接收数据和指令并将数据和指令发射到存储系统、至少一个输入装置和至少一个输出装置。

这些计算机程序(还被称为程序、软件、软件应用或代码)包含用于可编程处理器的机器指令并且可以以高级程序性和/或对象取向性编程语言和/或以汇编/机器语言实施。如本文中使用的，术语机器可读媒体和计算机可读媒体是指用于向可编程处理器提供机器指令和/或数据的任何计算机程序产品、设备和/或装置(例如，磁盘、光盘、存储器、可编程逻辑装置(pld))，包含接收机器指令作为机器可读信号的机器可读媒体。术语机器可读信号是指用于向可编程处理器提供机器指令和/或数据的任何信号。

为了提供与用户的交互，这里描述的系统和技术可以在具有用于向用户显示信息的显示器装置(例如，crt(阴极射线管)或lcd(液晶显示器)监视器)以及通过其用户可以向计算机提供输入的键盘和指向装置(例如，鼠标或轨迹球)的计算机上实施。还可以使用其它类装置来提供与用户的交互；例如，提供给用户的反馈可以是任何形式的感觉反馈(例如，视觉反馈、听觉反馈或触觉反馈)；并且来自用户的输入可以以任何形式接收，包含声音输入、语音输入或触觉输入。

这里描述的系统和技术可以在包含以下的计算系统中实施：后端部件(例如，作为数据服务器)、或中间件部件(例如，应用服务器)、或前端部件(例如，具有图形用户界面或网页浏览器的客户端计算机，用户可以通过所述图形用户界面或所述网页浏览器与这里描述的系统和技术的实施方式交互)、或此后端部件、中间件部件或前端部件的任何组合。系统的部件可以通过任何形式或媒体的数字数据通信(例如，通信网络)进行互连。通信网络的实例包含局域网(lan)、广域网(wan)和因特网。

计算系统可以包含客户端和服务器。客户端和服务器通常远离彼此并且一般通过通信网络进行交互。客户端和服务器的关系借助于在相应的计算机上运行并且彼此具有客户端-服务器关系的计算机程序而产生。