用于治疗近视的系统及方法与流程

相关申请

本申请是2017年5月1日所提交的美国申请序列号15/583,096的部分延续案，该美国申请序列号15/583,096是2016年7月20日所提交的美国申请序列号15/214,726的部分延续案，该美国申请序列号15/214,726是2015年10月26日所提交的美国申请序列号14/922,885(现在专利号9,427,602)(其要求2015年4月28日所提交的美国临时申请号62/153,616的优先权)的部分延续案，该美国申请序列号14/922,885是2015年1月28日所提交的美国申请序列号14/607,959(现在专利号9,168,174)的部分延续案，该美国申请序列号14/607,959是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在专利号9,381,115)的部分延续案，本申请还是2016年8月9日所提交的美国申请序列号15/232,320的部分延续案，该美国申请序列号15/232,320是2016年6月21日所提交的美国申请序列号15/188,608的部分延续案，该美国申请序列号15/188,608是2016年5月6日所提交的美国申请序列号15/148,842的部分延续案，该美国申请序列号15/148,842是2015年10月23日所提交的美国申请序列号14/921,890(现在专利号9,381,116)的部分延续案，该美国申请序列号14/921,890是2015年1月28日所提交的美国申请序列号14/607,959(现在专利号9,168,174)的部分延续案。本申请还是2017年3月16日所提交的美国申请序列号15/460,821的部分延续案，该美国申请序列号15/460,821是2016年7月20日所提交的美国申请序列号15/214,726的部分延续案，该美国申请序列号15/214,726是2015年10月26日所提交的美国申请序列号14/922,885(现在专利号9,427,602)(其要求2015年4月28日所提交的美国申请号62/153,616的权益)的部分延续案，该美国申请序列号14/922,885是2015年1月28日所提交的美国申请序列号14/607,959(现在美国专利号9,618,174)的部分延续案，该美国申请序列号14/607,959是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,381,115)的部分延续案，本申请还是2016年5月6日所提交的美国申请序列号15/148,842的部分延续案，该美国申请序列号15/148,842是2015年10月23日所提交的美国申请序列号14/921,890(现在美国专利号9,381,116)的部分延续案，该美国申请序列号14/921,890是2015年1月28日所提交的美国申请序列号14/607,959(现在美国专利号9,168,174)的部分延续案，该美国申请序列号14/607,959是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,381,115)的部分延续案，并且本申请还是2016年3月21日所提交的美国申请序列号15/075,432的部分延续案，该美国申请序列号15/075,432是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,831,115)的部分延续案。本申请还是2016年10月24日所提交的美国申请序列号15/332,132的部分延续案，该美国申请序列号15/332,132是2016年8月9日所提交的美国申请序列号15/232,320的分案，该美国申请序列号15/232,320是2016年5月6日所提交的美国申请序列号15/148,842的部分延续案，该美国申请序列号15/148,842是2015年10月23日所提交的美国申请序列号14/921,890(现在美国专利号9,381,116)的部分延续案，该美国申请序列号14/921,890是2015年1月28日所提交的美国申请序列号14/607,959案(现在美国专利号9,168,174)的部分延续案，该美国申请序列号14/607,959是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,381,115)的部分延续案，并且本申请还是2016年6月21日所提交的美国申请序列号15/188,608的部分延续案，该美国申请序列号15/188,608是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,381,115)的部分延续案，并且本申请还是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,381,115)的部分延续案。本申请还是2016年10月12日所提交的美国申请序列号15/291,796的部分延续案，该美国申请序列号15/291,796是2016年5月6日所提交的美国序列号15/148,842的分案，该美国申请序列号15/148,842是2015年10月23日所提交的美国申请序列号14/921,890的部分延续案，该美国申请序列号14/921,890是2015年1月28日所提交的美国申请序列号14/607,959(现在美国专利号9,168,174)的部分延续案。该美国申请序列号14/607,959是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124的部分延续案，并且本申请还是2016年3月21日所提交的美国申请序列号15/075,432的部分延续案，该美国申请序列号15/075,432是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124的部分延续案。本申请还是2016年8月9日所提交的美国申请序列号15/232,320的部分延续案，该美国申请序列号15/232,320是2016年5月6日所提交的美国申请序列号15/148,842的部分延续案，该美国申请序列号15/148,842是2015年10月23日所提交的美国申请序列号14/921,890(现在美国专利号9,381,116)的部分延续案，该美国申请序列号14/921,890是2015年1月28日所提交的美国申请序列号14/607,959(现在美国专利号9,168,174)的部分延续案，该美国申请序列号14/607,959是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,381,115)的部分延续案，并且本申请还是2016年6月21日所提交的美国申请序列号15/188,608的部分延续案，该美国申请序列号15/188,608是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,381,115)的延续案，并且本申请是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,381,115)的部分延续案。本申请还是2016年7月20日所提交的美国申请序列号15/214,726的部分延续案，该美国申请序列号15/214,726是2015年10月26日所提交的美国申请序列号14/922,885(其要求2015年4月28日所提交的美国申请序列号62/153,616的权益)的部分延续案，该美国申请序列号14/922,885是2015年1月28日所提交的美国申请序列号14/607,959(现在专利号9,168,174)的部分延续案，该美国申请序列号14/607,959案是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124(现在美国专利号9,381,115)的部分延续案。本申请还是2016年6月21日所提交的美国申请序列号15/188,608的部分延续案，该美国申请序列号15/188,608是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124的延续案。本申请还是2016年5月6日所提交的美国申请序列号15/148,842的部分延续案，该美国申请序列号15/148,842是2015年10月23日所提交的美国申请序列号14/921,890的部分延续案，该美国申请序列号14/921,890是2015年1月28日所提交的美国申请序列号14/607,959(现在us9,168,174)的部分延续案，该美国申请序列号14/607,959是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的部分延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124的部分延续案，并且本申请还是2016年3月21日所提交的美国申请序列号15/075,432的部分延续案，该美国申请序列号15/075,432是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124的部分延续案。本申请还是2016年3月21日所提交美国申请序列号15/075,432的部分延续案，该美国申请序列号15/075,432是2013年3月13日所提交的美国申请序列号13/798,523的延续案，该美国申请序列号13/798,523是2012年5月25日所提交的美国申请序列号13/481,124的部分延续案。

本发明通常涉及用于治疗眼疾的系统及方法。尤其，本发明涉及用于预防或治疗近视的系统及方法，通过向患有近视或具有患近视的风险的眼睛的组织施加脉冲能量来充分提升该眼组织的温度，以提供治疗效益，同时不会永久损伤该眼组织。

背景技术：

近视是被称为“近视眼”的状况，其中，在眼睛前面的图像被聚焦于视网膜的前面，而不是精确地位于视网膜上。图像在视网膜上的此聚焦也被称为“正视”。近视中的图像可能出于下列原因的其中一个或两个而被聚焦于视网膜的前面：在角膜及晶状体处的眼睛的前部的屈光强度过大；以及/或者眼睛的眼轴长度太长，从而视网膜在图像焦点的后面，造成视力模糊。为抵消此视力模糊，这些受影响的人靠近要观察的对象。这使图像的焦点向后移动并靠近视网膜，从而使视力变得更清晰。

根据通常的医学定义，近视很流行，影响多达50％的成人，在近几代学龄儿童中的发生率增加200％或更多。此快速增加及流行归因于教育机会改善，阅读时间增加，以及电子装置及媒体的使用增加。

典型近视的原因似乎是遗传及环境。已知高等教育及花更多时间做近距离的工作及阅读是引发近视的危险因素。引起近视的近距离工作的刺激表明这影响(可能部分通过晶状体的调节)眼睛生长的神经及/或化学介质，从而增加眼睛的眼轴长度。此现象的证据是对儿童用局部阿托品使调节麻痹能够降低获得性近视的程度及发生率。

促进正常的眼睛生长及形成及眼轴长度以及被近距离工作消除、阻挡或抑制的“正视”因素导致眼睛长度增加，最可能出现于视觉图像通常聚焦的中央视网膜或“黄斑”中。通过硬连接的神经及/或扩散化学反馈机制，干扰眼睛生长的自动调节，通过主动鼓励或者丧失正视刺激以被动允许眼睛的眼轴长度增加来使眼睛适应近视焦点，从而增加近视的状况。

响应环境因素的视网膜功能障碍及视网膜自动调节的改变是大多数慢性进行性视网膜病变中的常见现象及常见发现，包括年龄相关性黄斑变性及糖尿病视网膜病变、眼神经疾病如慢性开角型青光眼，以及遗传性视网膜病变，包括视网膜色素变性以及斯特格氏病(stargardt’sdisease)。在青光眼中，与近视的形成类似的环境，视场缺陷的选择性互补保留显示由中枢神经系统介导的对侧眼之间的直接的及神经的及/或化学的交流，以最大限度地降低总视力残疾。响应青光眼中的高眼压，牺牲视神经组织，以增加一只眼睛中的保留视场的可能性，从而覆盖另一只眼睛中丧失的视场，以最大限度地增加两只眼睛一起使用时的总视力功能。因此，存在由视网膜信号介导的清晰的解剖响应，其改变视网膜及神经结构，以适应视力刺激的质量并最大限度地增加视力功能。

小儿近视似乎以与其它慢性进行性眼疾相同的方式并通过类似的机制形成并进行。因此响应异常环境引起视网膜功能的改变及自动调节的异常刺激(长期近距离工作及晶状体调节)变为异常并造成眼睛的拉长生长，从而以较少的调节力恢复敏锐的近视力，因此，近视的状况形成。

尽管典型的轴向或屈光性近视可通过眼镜、隐形眼镜或屈光手术进行矫正，但近视也常常与降低的视力功能关联，并增加因视网膜脱落、脉络膜新生血管、黄斑萎缩及青光眼而导致的视力丧失的风险。总之，对屈光校正近视的需求以及医疗后果构成严重的公共卫生问题和社会经济负担。

因此，持续需要可预防及/或治疗近视的眼睛状况的系统及方法。此类系统或方法应当能够改变可能导致获得性近视的生物因素，以减缓或预防获得性近视。此类治疗系统及方法应当较容易执行且无害。本发明满足这些需要并提供其它相关优点。

技术实现要素：

本发明涉及用于预防或治疗近视的方法。提供具有包括波长或频率、占空比及脉冲持续时间的能量参数的脉冲能量源。该能量参数经选择以将眼组织温度升高至11℃，从而获得治疗性或预防性效果。在数分钟期间该眼组织的平均温升被保持于或低于预定水平，从而不会永久损伤该眼组织。可确定该眼睛患有近视或具有患近视的风险。向患有近视或具有患近视的风险的眼睛的组织施加该脉冲能量，以刺激该眼组织中的热休克蛋白激活。

该脉冲能量可包括具有在530纳米至1300纳米之间，尤其在80纳米与1000纳米之间的波长的脉冲光束。该光束可具有小于10％，较佳在2.0％与5％之间的占空比。该脉冲光束可具有在0.5与74瓦之间的功率。该脉冲光束可具有在0.1与0.6秒之间的脉冲列持续时间。

通常，施加该脉冲能量的该眼组织包括视网膜及/或中央凹组织。选择该脉冲能量源能量参数，以至少在施加该脉冲能量源期间将该眼组织温度升高于6℃至11℃之间。不过，在数分钟期间，例如在六分钟时长期间，该眼组织的该平均温升被保持于约1℃或更低。

可向多个眼组织区域施加该脉冲能量，其中，相邻眼组织区域隔开至少预定距离，以避免热组织损伤。可向第一眼组织区域施加该脉冲能量，且在单个治疗期内的预定时长以后，向该第一眼组织区域重新施加该脉冲能量。在向该第一眼组织区域的脉冲能量施加之间的间隔期间，向第二眼组织区域施加该脉冲能量。

从下面结合示例说明本发明的原理的附图所作的详细说明，本发明的其它特征及优点将变得更加清楚。

附图说明

附图用来说明本发明。在这些附图中：

图1是显示具有一个波长的激光源的平均功率相较该激光的源半径及脉冲列持续时间的图形；

图2是与图1类似的图形，显示具有一个更高波长的激光源的平均功率相较该激光的源半径及脉冲列持续时间；

图3是显示依据本发明用于治疗眼睛的系统的示意视图；

图4是依据本发明用以生成几何图案的示例光学透镜或掩膜的示意视图；

图5是显示依据本发明用于治疗眼组织的系统的一个替代具体实施例的示意视图；

图6是显示依据本发明用于治疗眼组织的系统的另一个替代具体实施例的示意视图；

图7是本发明的包括可变光圈的相机的正视图；

图8是依据本发明包括lcd光圈的相机的正视图；

图9是依据本发明所使用的光学扫描机制的顶视图；

图10是图9的光学扫描机制的部分分解视图，显示其不同组件；

图11是显示依据本发明用以治疗眼组织的示例几何图案网格激光光斑的照射的受控偏移的示意视图；

图12是显示依据本发明可控扫描采用线形式的几何对象单元以治疗眼组织的区域的示意视图；

图13是与图12类似的示意视图，但显示依据本发明旋转该几何线或条以治疗视网膜的区域；

图14a-图14d是显示依据本发明在单个治疗期内，在预定的时间间隔期间向不同的治疗区域施加激光，以及向先前治疗区域重新施加该激光的示意视图；以及

图15-17是显示依据本发明的具体实施例的治疗功率与时间的关系的图形。

具体实施方式

如附图中所示，且如本文中更充分说明的那样，本发明涉及用于预防或治疗近视的方法。这通过提供脉冲能量源来达成，其能量参数经选择以充分提高眼组织温度，以获得治疗性或预防性效果，同时随时间推移保持该眼组织的平均温升处于或低于预定水平，从而不会永久损伤该眼组织。

如上所述，近几十年来，全世界范围内的流行近视急剧增加。最近的研究表明屈光发育或近视受环境、行为及遗传因素影响。发明人相信，在单纯的获得性近视的形成背后存在可改变的生物因素。发明人已证明，低强度及高密度亚阈值二极管微脉冲激光器(diodemicropulsedlaser；sdm)改善多种慢性进行性视网膜疾病及开角型青光眼中的眼睛及视神经的生理及心理物理功能。研究表明，sdm通过被发明人称为“重置为默认”效应或同养(homeotrophy)的机制使视网膜功能及自动调节正常化来实现此目标。通过选择性靶向及正常化视网膜色素上皮细胞(retinalpigmentepithelium；rpe)的功能(它是视网膜功能及自动调节的主要驱动力)，rpe的生物功能(若因环境或其它原因而变得异常)被重置为默认，或返回正常功能。通过这样做，疾病的进展被减缓、停止或甚至逆转。发明人相信，通过恢复正常的视网膜生理及自动调节，sdm同养式治疗应当减缓、停止或甚至逆转近视的进展，尤其小儿近视，方式与它针对其它慢性进行性视网膜病变及青光眼的执行方式相同。在包括糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、青光眼以及遗传性视网膜病变的其它眼疾中的临床经验及使用表明，通过周期性重复治疗，有效的sdm同养式治疗应当是既稳健又可持续的。

发明人已发现，可将例如采用各种波长的激光的形式的电磁辐射以不破坏或损伤视网膜组织同时获得对眼部疾病的有益效果的方式施加于该视网膜组织。相信这可至少部分归因于热休克蛋白的刺激及激活以及组织中的蛋白修复的促进。相信热时程的创建刺激热休克蛋白激活或产生并促进修复，而不引起任何损伤。

发明人已发现，可生成激光束，它是治疗性的，对视网膜组织细胞有亚致死性，因此避免该视网膜组织中的损伤性光凝，从而提供眼睛的该视网膜组织的预防性及保护性治疗。必须考虑并选择该光束的各种参数，以使所选参数的组合获得治疗效果，同时不会永久损伤该组织。这些参数包括激光波长、该激光源的半径、平均激光功率、总脉冲持续时间，以及该脉冲列的占空比。尽管在特定优选具体实施例中使用激光光束，但也可使用具有适当选择的能量参数的包括超声、紫外频率、微波频率等的其它脉冲能量源，但它们在治疗眼疾包括近视方面不如其它疾病那样方便。

这些参数的选择可通过要求针对hsp激活的arrhenius积分大于1或一来确定。arrhenius积分用于分析对生物组织的作用的影响。参见例如thecrchandbookofthermalengineering,ed.frankkreith,springerscienceandbusinessmedia(2000)。同时，所选参数不得永久性损伤该组织。因此，还可使用针对损伤的arrhenius积分，其中，所解出的arrhenius积分小于1或一。

或者，满足在数分钟的时间段期间所测量的每单位克组织的能量沉积及温升方面的fda/fcc限制，以避免永久组织损伤。对能量沉积及温升的fda/fcc要求被广泛使用并可例如在www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm073817.htm#attachaforelectromagneticsources,andanastosioandp.larivero,ed.,emergingimagingtechnologies.crcpress(2012),forultrasoundsources进行参考。

一般来说，在6℃与11℃之间的组织温升可例如通过激活热休克蛋白形成治疗性效果，同时在长时间段期间例如在数分钟例如6分钟期间保持平均组织温度低于预定温度(例如在特定情况下6℃以及甚至1℃或更低)将不会永久性损伤该组织。

本发明的亚阈值视网膜光凝(有时被称为“真实的亚阈值”)被定义为在治疗时生物显微镜不可见的视网膜激光应用。作为本发明的结果，“真实的亚阈值”光凝是看不见的，且包括通过任意其它已知方法例如ffa、faf，或者甚至sd-oct都不可识别的激光治疗。因此，“真实的亚阈值”光凝被定义为绝对没有产生在治疗时通过任意方式可检测到的或者通过任意已知检测方式在以后的任意时间可检测到的任何视网膜损伤的激光治疗。因此，“真实的亚阈值”没有损害及其它组织损伤及破坏。由于没有典型的光凝损伤，本发明可被更准确地称为光刺激而不是光凝。

各种参数经确定以获得“真实的亚阈值”或“低强度”有效光凝。这些包括提供足够的功率来产生有效治疗视网膜激光照射，但不会太高以致造成组织损伤或破坏。真实的亚阈值激光应用可单独施加或用以创建具有任意尺寸及配置的几何对象或图案，以最大限度地降低热积累，但例如通过使用低占空比确保均匀的热分布以及最大限度地增加散热。发明人已发现如何实现治疗有效且无害的真实亚阈值视网膜激光治疗。发明人也已发现，针对视网膜表面融合地并邻近地设置真实亚阈值激光应用改善并最大限度地增加治疗的治疗效益，而没有害处或视网膜损伤。

已发现，在每平方厘米100瓦至590瓦之间的低占空比810纳米激光束的强度或功率是有效而安全的。对于810纳米微脉冲二极管激光器，激光光束的特别优选强度或功率是每平方厘米约250至350瓦。

当前的微脉冲二极管激光器的功率限制需要较长的照射持续时间。激光照射越长，朝向在激光光斑的边缘的未被照射的组织以及朝向下方脉络膜毛细血管层的中心光斑散热能力越重要。因此，810纳米二极管激光器的辐射光束应当具有500毫秒或更短的照射包络持续时间，较佳地约100至300毫秒。当然，若微脉冲二极管激光器变为更大功率，则将相应减少照射持续时间。应当理解，照射包络持续时间是使微脉冲激光束暴露于视网膜的同一位点或位置的持续时间，不过组织暴露于激光的实际时间少得多，因为激光脉冲的持续时间小于1毫秒，持续时间通常在50微秒至100微秒之间。

依据本发明的看不见的光疗或真实的亚阈值光凝可在例如从532纳米至1300纳米的范围内的各种激光波长下执行。不同波长的使用可影响激光光束的优选强度或功率以及照射包络持续时间，从而不损伤视网膜组织，但仍获得治疗效果。

本发明的另一个参数是占空比(微脉冲列的频率，或连续脉冲之间的热弛豫时间的长度)。已发现，使用经调节以输送在类似mpe水平的类似辐照度的微脉冲激光的10％占空比或更高占空比显着增加致死性细胞损伤的风险，尤其在较暗的眼底。不过，小于10％以及较佳地约5％或更小的占空比已证明在rpe细胞水平具有足够的热升及治疗，以刺激生物响应，但保持低于预期即使在暗色眼底也会产生致死性细胞损伤的水平。而且，若占空比小于5％，在一些情况下，照射包络持续时间可超过500毫秒。

在特定优选具体实施例中，使用小视网膜激光光斑。这是由于较大的光斑可能导致该大视网膜激光光斑内不均匀的热分布及不充分的散热，潜在导致朝向该较大激光光斑的中心的组织损伤或甚至组织破坏。在此用法中，“小”通常适用于直径小于3毫米的视网膜光斑。不过，视网膜光斑越小，散热及均匀的能量施加变得越理想。因此，在上述功率强度及照射持续时间下，优选小光斑，例如直径为25至300微米，或者小的几何线或其它对象，以最大限度低增加均匀热分布及散热，从而避免组织损伤。

因此，已发现下列关键参数，以创建无害的“真实的亚阈值”亚致死性微脉冲激光光束，从而实现本发明的目标，包括波长或频率，占空比以及脉冲持续时间。该激光光束应当具有大于532纳米的波长，以避免细胞毒性光化学效益，例如在550纳米与1300纳米之间的波长，且在特定优选具体实施例中，在810纳米与1000纳米之间。占空比应当小于10％，较佳地在2.5％至5％之间。脉冲列持续时间或照射时间应当在100与600毫秒之间。激光光束的强度或功率应当在视网膜处每平方厘米100至590瓦之间，或者针对在视网膜处的每个治疗光斑，每个激光光斑约1瓦。这功率足以产生在18至55倍最大允许照射(maximumpermissibleexposure；mpe)之间的视网膜激光照射，以及在100至590w/cm²之间的视网膜辐照度。较佳地，使用小光斑尺寸，以最大限度地降低热积累并确保在给定激光光斑内的均匀热分布，从而最大限度地增加散热。

通过使用上述参数，可获得无害的但治疗上有效的“真实的亚阈值”或看不见的光疗治疗，其中，rpe的所有区域的视网膜光刺激可暴露于激光辐射并保持并可用于促进治疗。已发现本发明产生传统光凝及光疗的益处，但避免传统光疗的缺点及并发症。依据本发明，医生可应用激光光束来治疗整个视网膜，包括敏感区域例如黄斑以及甚至中央凹，而不会造成视力丧失或其它损伤。这用传统光疗是不可能，因为它可能对眼睛造成损伤或者甚至致盲。

传统的思维是必须创建组织损伤及损害，以获得治疗效果。不过，发明人发现，事实并非如此。在没有激光诱发视网膜损伤的情况下，不存在功能视网膜组织损失且不存在对治疗的炎症响应。因此，不良治疗效果被完全消除，功能视网膜被保留而不是牺牲。与传统光凝治疗相比，这可产生优越的视敏度结果。

本发明保留神经感觉视网膜并被rpe选择性吸收。目前关于视网膜血管疾病的发病机制理论尤其将细胞因子(由rpe产生的有效外细胞血管活性因素)作为视网膜血管疾病的重要介质。本发明既选择性靶向又避免rpe内的致命积累。因此，通过本发明，被治疗rpe参与治疗响应的能力被保留，甚至被增强，而不是因它们在传统光凝治疗中对rpe的破坏而被消除。

已注意到，细胞因子的临床效果可遵循“u形曲线”，其中，细胞因子产生中的小的生理变化(由曲线的左侧表示)可具有与高剂量(药理学)治疗(由曲线的右侧表示)相当的大的临床效果。依据本发明使用亚致死性激光照射可工作于曲线的左侧，其中，治疗响应可能更近似“开/关”现象，而不是剂量响应。这可解释在低报告辐照度观察到的本发明的临床有效性。这也与激光-组织相互作用的临床经验及体外研究一致，其中，增加的辐照度可能单纯增加热视网膜损伤的风险，而没有改善治疗效果。

认为sdm工作的另一个机制是激活热休克蛋白(heatshockprotein；hsp)。尽管存在几乎无限多种可能的细胞异常，但所有类型的细胞都共用一个共同的且高度保守的修复机制：热休克蛋白(hsp)。几乎任意类型的细胞应激或损伤都会在几秒至几分内几乎立即激发hsp。在没有致死性细胞损伤的情况下，hsp在修复并使活细胞恢复至更正常的功能状态方面极其有效。尽管hsp是瞬态的，通常在几小时内达到峰值并持续几天，但它们的效果可能长期持续。hsp减少炎症，炎症是引发许多视网膜疾病(包括糖尿病视网膜病变(dr)及amd)的常见因素。

激光治疗诱发hsp激活，并在视网膜治疗的情况下，因此改变并正常化视网膜细胞因子表达。非致死性细胞应激(例如激光辐射)越突然且严重，hsp产生越快速且强健。因此，通过每次sdm照射产生的具有非常高的变化速率(每100微秒微脉冲升高约7℃，或者70,000℃/秒)的重复低温热峰的突发在刺激hsp的产生方面特别有效，尤其相较用连续波激光进行亚阈值治疗的非致死性照射(其仅可复制低平均组织温升)。

低于532纳米的激光波长产生逐渐增加的细胞毒性光化学效应。在532纳米至1300纳米，尤其880纳米至1000纳米，sdm产生光热(而不是光化学)细胞应激。因此，sdm能够影响组织，包括rpe，而不损伤它。与hsp激活一致，smd产生迅速的临床效果，例如在视网膜电生理学、视敏度、对比视敏度方面快速且显着的改进，以及由微视野检查所测量的改进的黄斑敏感度，并产生长期效果，例如dme减少以及视网膜新生血管退缩。

因此，在视网膜中，由亚致死性光热rpehsp激活产生sdm的临床益处。在功能失调的rpe细胞中，通过sdm的hsp刺激导致正常化的细胞因子表达，以及因此改进的视网膜结构及功能。接着，通过“高密度”激光应用放大此“低强度”激光/组织相互作用的治疗效果，征招靶区域中的所有功能失调的rpe，从而最大限度地增加治疗效果。这些原则定义本文中所述的sdm的治疗策略。sdm产生与药物及光凝类似的治疗效果的能力表明激光诱发视网膜损伤(除烧灼以外的影响)是不必要的且非治疗性的；而且事实上，是有害的，因为丧失视网膜功能并刺激炎症。

由于正常作用的细胞不需要修复，因此正常细胞中的hsp刺激往往没有显着的临床效果。近红外激光效应的“病理选择性”例如sdm影响各种细胞类型的患病细胞而不影响正常细胞与sdm的临床观察一致。此功能对于sdm用于患有慢性进行性疾病的眼睛以及患有轻微视网膜异常及轻微功能失调的眼睛的早期及预防性治疗的适用性是关键。最后，已报道sdm具有临床上广泛的治疗范围，在视网膜激光模式中是独特的，符合美国国家标准协会“最大允许照射”预测。尽管sdm可引起直接的光热效应例如熵蛋白展开及分解，但sdm似乎针对临床安全及hsp介导的视网膜修复的有效刺激而优化。

由于sdm不产生激光诱发视网膜损伤(光凝)且没有已知的不良治疗效果，并已报道有效治疗若干视网膜疾病(包括糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema；dme)增生性糖尿病视网膜病(proliferativediabeticretinopathy；pdr)、因分支性视网膜静脉阻塞(branchretinalveinocculision；brvo)引起的黄斑水肿、中心性浆液性脉络膜视网膜病变(centralserouschorioretinopathy；csr)，逆转药物耐受性，以及预防性治疗进行性退行性视网膜病变，例如年龄相关性黄斑变性、斯特格氏病(stargardt’sdisease)、视锥细胞营养不良，以及视网膜色素变性。sdm的安全性使其可被跨中央凹地用于具有20/20视敏度的眼睛，以减少因早期涉及中央凹的dme而导致的视力丧失的风险。

如上所述，尽管hsp的sdm刺激就疾病过程而言不是特定的，但hsp介导修复的结果在本质上是针对功能失调的状态。hsp倾向于解决问题，不论问题是什么。因此，在brvo、dme、pdr、csr、年龄相关及遗传性视网膜病变，以及耐药namd等根本不同的视网膜状况中观察到sdm的有效性。概念上，此功能可被视为sdm动作的一种“重置为默认”模式。对于细胞功能至关重要的多种疾病，sdm通过hsp介导细胞修复触发“重置”(至“出厂默认设置”)来正常化细胞功能。

发明人已发现，对患有年龄相关性黄斑变性(amd)的患者的sdm治疗可减缓进展或甚至阻止amd的进展。在该sdm治疗后，大多数患者看到动态功能logmar中位视敏度与中位对比视敏度显着改善。相信sdm通过靶向、保持及“正常化”(趋向正常)视网膜色素上皮细胞(rpe)的功能来工作。

尽管系统性糖尿病持续存在，但已证明sdm阻止或逆转糖尿病视网膜病变疾病状态的表现，而没有与治疗相关的损伤或不良效果。在此基础上，假设sdm可通过在受糖尿病影响的rpe细胞中诱发恢复至较正常的细胞功能及细胞因子表达来工作，类似于点击电子装置的“重置”按钮以恢复出厂默认设置。基于上面的信息及研究，sdm治疗可通过靶组织中的热休克蛋白(hsp)激活直接影响细胞因子表达。

如上所示，亚阈值二极管微脉冲激光器(sdm)光刺激在刺激眼组织中的轻微错误折叠蛋白的直接修复方面是有效的。除hsp激活以外，这可能发生的另一种途径是因为由热时程形式的微脉冲引起的温度峰值使得水在蛋白内部扩散，且这使得阻止蛋白恢复其原始状态的肽-肽氢键断裂。水向蛋白中的扩散导致抑制氢键的数目增加一千倍的量级。因此，相信此过程也可被有利地应用于其它疾病。

如上所述，将要被施加于靶组织的能量源将具有必须经确定及选择以获得治疗性效果同时不会永久性损伤组织的能量及操作参数。例如，在使用光束能量源如激光光束的情况下，必须考虑激光波长、占空比以及总脉冲列持续时间参数。可考虑的其它参数包括激光源的半径以及平均激光功率。调整或选择这些参数的其中之一可影响至少一个其它参数。

图1及2显示相较激光源半径(在0.1厘米与0.4厘米之间)及脉冲列持续时间(在0.1与0.6秒之间)的以瓦为单位的平均功率的图形。图1显示880纳米的波长，而图2具有1000纳米的波长。可看出，在这些附图中，所需功率随着源的半径减小、随着总列持续时间增加以及随着波长减小而单调减小。激光源的半径的优选参数为1毫米至4毫米。对于880纳米的波长，在激光源的半径为1毫米且总脉冲列持续时间为600毫秒的情况下，最小功率值为0.55瓦。当激光源半径为4毫米且总脉冲列持续时间为100毫秒时，对于880纳米波长的最大功率值为52.6瓦。不过，当选择具有1000纳米的波长的激光时，在具有1毫米的激光源半径以及600毫秒的总脉冲列持续时间的情况下，最小功率值为0.77瓦，且当激光源半径为4毫米且总脉冲列持续时间为100毫秒时，最大功率值为73.6瓦。在单个脉冲期间的相应峰值功率通过将平均功率除以占空比来得到。

要加热的组织区的体积由波长、相关组织中的吸收长度，以及光束宽度来确定。总脉冲持续时间及平均激光功率确定经输送以加热组织的总能量，且脉冲列的占空比给出与平均激光功率相关的峰值功率。较佳地，脉冲能量源能量参数经选择以使每立方厘米的靶组织吸收约20至40焦耳的能量。

已确定，在短时间段内，例如小于1秒，可将靶组织加热至高达约11℃，以形成本发明的治疗效果，同时在长时间段例如数分钟期间，将靶组织平均温度保持于较低的温度范围，例如小于6℃或甚至1℃或更低。占空比及总脉冲列持续时间的选择提供可散热的时间间隔。已发现，在总脉冲持续时间在100毫秒与600毫秒之间的情况下，小于10％且较佳地在2.5％与5％之间的占空比是有效的。

已发现，在总辐射期间，所需靶区域的平均温升增加至少6℃且高达11℃，以及较佳地约10℃导致hsp激活。靶组织温度的控制通过选择源及靶参数来确定，以使针对hsp激活的arrhenius积分大于1，同时确保符合保守的fda/fcc要求以避免损伤或损伤arrehenius积分小于1。

为符合保守的fda/fcc限制以避免永久组织损伤，对于光束及其它电磁辐射源，在任意6分钟期间，靶组织的平均温升为1℃或更小。加热靶区的温度通过热扩散从约10℃的温升降低至1℃所需的典型衰减时间，当波长为880纳米且源直径为1毫米时，温度衰减时间为16秒。当源直径为4毫米时，温度衰减时间为107秒。当波长为1000纳米时，当源直径为1毫米时，温度衰减时间为18秒，当源直径为4毫米时，温度衰减时间为136秒。这完全在数分钟例如6分钟或更短的过程期间保持平均温升的时间内。尽管在向组织施加能量源期间，很快地(例如在几分之一秒内)将靶组织的温度升高例如至约10℃，但较低的占空比在施加于组织的能量脉冲之间提供较长的时间段且较短的脉冲列持续时间确保在包括数分钟例如6分钟或更短的较短时间段内的充足的温度扩散及衰减，从而没有永久组织损伤。

就补救性hsp激活及促进蛋白修复而言，脉冲列能量输送模式相对单个脉冲或渐进能量输送模式具有明显的优点。有两项考虑构成此优点：首先，sdm能量输送模式中的hsp激活及蛋白修复的一大优点来自产生10℃的量级的峰值温度。如此大的温升对arrhenius积分具有很大影响，该积分定量说明被激活的hsp的数目以及促进蛋白修复的水扩散进入蛋白的速率。这是因为温度构成具有放大效应的指数。其次，重要的是温升不会长时间保持于高值(10℃或更高)，因为那样就违反在数分钟时间段期间平均温升必须小于1℃(或者在超声的情况下6°)的fda及fcc要求。

sdm能量输送模式通过明智地选择功率、脉冲时间、脉冲间隔以及待治疗的靶区的体积独特地满足上述这两项考虑。治疗区的体积纳入是因为温度必须相当快地从其10℃量级的高值衰减，以使长期平均温升不超过长期fda/fcc限制(针对超声频率为6℃以及针对电磁辐射能量源为1℃或更低)。

现在请参照图3，显示用于实现本发明的方法的系统的示意图。该系统(通常由附图标记30表示)包括激光控制台32，例如优选具体实施例中的810纳米近红外微脉冲二极管激光器。该激光器生成激光光束，使该光束根据需要经过光学装置，例如一个光学透镜或掩膜，或多个光学透镜及/或掩膜34。激光投影仪光学装置34将成形光束传递至同轴广域未接触式数字光学观察系统/相机36，以将该激光束光投射至患者的眼睛38上。应当理解，方框36可代表激光束投影仪以及观察系统/相机两者，其实际在使用时可能包括两个不同组件。观察系统/相机36向显示监控器40提供反馈，该显示监控器还可包括必要的电脑化硬件、数据输入及控制等，以操作激光器32、光学装置34，以及/或者投影/观察组件36。

如上所述，当前的治疗需要向要治疗的靶组织单独施加大量的独立激光束光斑。针对所需治疗区域，这些可达数百或者甚至数千。这是非常费时费力的。

现在请参照图4，在一个具体实施例中，使激光光束42经过准直仪透镜44并接着经过掩膜46。在一个特定优选具体实施例中，掩膜46包括衍射光栅。掩膜/衍射光栅46产生几何对象，或更典型地，由同时生成的多个激光光斑或其它几何对象构成的几何图案。这由多个激光光束48表示。或者，该多个激光光斑可通过多条光纤线生成。生成激光光斑的两种方法都允许在例如由整个视网膜组成的极广的治疗野上同时创建极大量的激光光斑。实际上，极高数目的激光光斑(可能数百甚至数千或更多)可能覆盖整个眼底及整个视网膜，包括黄斑及中央凹，视网膜血管以及视神经。本发明的方法的目的是较好地确保完整及全面的覆盖及治疗，通过激光没有遗留视网膜的任何部分，从而改善视力。

通过使用具有与所采用的激光的波长相当的特征尺寸的光学特征，例如通过使用衍射光栅，利用量子力学效应是可行的，其允许对极大的靶区域同时施加极大量的激光光斑。由这样的衍射光栅产生的独立光斑都具有与输入光束类似的光学几何，各光斑具有极小的功率变化。结果是具有足够辐照度的多个激光光斑同时在大的靶区域上产生无害但有效的治疗应用。本发明也考虑使用通过其它衍射光学元件生成的其它几何对象及图案。

经过掩膜46的激光衍射，产生距离掩膜46一定距离的周期性图案，如图4中的激光束48所示。因此将单个激光束42形成为多个(高达数百或者甚至数千个)单独的激光束48，以创建光斑或其它几何对象的所需图案。可使这些激光束48经过额外的透镜、准直仪等50及52，以传送该激光束并在患者的视网膜上形成所需图案。此类额外的透镜、准直仪等50及52还可根据需要转换并重定向激光束48。

通过控制光学掩膜46的形状、间距及图案可构造任意图案。该图案及照射光斑可依据光学工程领域中的专家的应用要求所需任意创建并修改。光刻技术，尤其在半导体制造领域中所开发的那些技术，可用以创建光斑或其它对象的同时的几何图案。

尽管数百或者甚至数千个同时激光光斑可被生成并创建并形成为将要被施加于眼组织的图案，但由于不使眼组织尤其眼睛晶状体过热的要求，对依据本发明可同时使用的治疗光斑或光束的数目存在限制。各单独激光束或光斑要求在列持续时间期间的最小平均功率有效。不过，同时，眼组织无法超过特定温升而不被损伤。例如，对于眼睛晶状体温升存在4℃限制，其将设置可被发送穿过晶状体而不使眼睛的晶状体过热及损伤的平均功率的上限。例如，对于使用810纳米波长激光，当针对全视网膜覆盖使用0.04(4％)占空比以及0.3秒(300毫秒)的总列持续时间时，所生成并使用的同时光斑的数目可从只有1个到高达约100个。水吸收随着波长增加而增加，导致通过视网膜前面的玻璃体的长路径长度上的加热。对于较短的波长，例如577纳米，rpe的黑色素的吸收系数可较高，因此激光功率可较低。例如，在577纳米，为使本发明有效，可将功率降低4倍。相应地，当使用577纳米波长激光时，可仅具有单个激光光斑或者高达约400个激光光斑，而仍不会损害或损伤眼睛。

本发明可使用多个同时生成的治疗光束或光斑，例如几十个或甚至数百个，因为本发明的参数及方法创建治疗上有效但非破坏性的且非永久损伤的治疗，以允许激光光斑被施加于视网膜的任意部分，包括中央凹，而传统技术不能使用大量同时的激光光斑，且常限于仅一个治疗激光束，以避免偶然照射视网膜的敏感区域例如中央凹，因为这些区域将因传统激光束方法的照射而被损伤，从而可引起视力丧失或其它并发症。

图5示意显示将多个光源耦接为上述图案生成光学子组件的系统。具体地说，系统30’与上面图3中所述的系统30类似。在替代系统30’与较早说明的系统30之间的主要差别是包括多个激光控制台32，其输出分别被输入光纤耦合器54中。该光纤耦合器产生单个输出，该输出被传递至如较早的系统中所述的激光投影仪光学装置34中。将多个激光控制台32耦合于单个光纤中通过现有技术已知的光纤耦合器54实现。可获得用于组合多个光源的其它已知机制并可用其替代本文中所述的光纤耦合器。

在此系统30’中，多个光源32遵循较早系统30中所述的类似路径，也就是准直、衍射、重新准直，以及通过引导机制引导至视网膜中。在此替代系统30’中，依据所经过的光的波长，衍射元件必须以不同于较早所述的方式作用，从而导致稍微变化的图案。该变化与被衍射的光源的波长呈线性关系。一般来说，衍射角度的差异足够小，从而可沿相同的光学路径通过引导机制36向视网膜38引导不同的重叠图案，以用于治疗。衍射角度的微小差异将影响引导图案如何实现视网膜的覆盖。

由于所得图案针对各波长会稍微变化，实现完整覆盖的顺序偏移对于各波长将是不同的。此顺序偏移可以两种模式实施。在第一种模式中，同时施加所有波长的光，而没有相同的覆盖。使用针对该多个波长的其中之一实现完整覆盖的偏移引导图案。因此，尽管所选波长的光实现视网膜的完整覆盖，但其它波长的施加获得视网膜的不完整的或者重叠的覆盖。第二种模式顺序施加具有合适的引导图案的变化的或不同的波长的各光源，以针对此特定波长实现视网膜的完整覆盖。此模式排除使用多个波长同时治疗的可能性，但允许该光学方法针对各波长实现相同的覆盖。这避免针对任意光波长的不完整的或重叠的覆盖。

还可混合并匹配这些模式。例如，可同时施加两个波长，一个波长实现完整的覆盖且另一个实现不完整的或重叠的覆盖，接着顺序施加第三波长并实现完整的覆盖。

图6示意显示发明系统30”的另一个替代具体实施例。此系统30”被配置为与图3中所示的系统30大致相同。主要差别在于包括被调谐至光源的特定波长的多个图案生成子组件通道。平行布置多个激光控制台32，每一个激光控制台直接通向其自己的激光投影仪光学装置34。各通道58a、58b、58c的激光投影仪光学装置包括准直仪44、掩膜或衍射光栅48以及重新准直仪50、52，如上面联系图4所述-针对相应激光控制台32所生成的特定波长调谐整组光学装置。接着，将各组光学装置34的输出引导至分束器56，以与其它波长组合。本领域的技术人员已知，反向使用的分束器可用以将多个光束组合为单个输出。

接着，引导来自最终分束器56c的组合通道输出穿过相机36，该相机施加引导机制以允许视网膜38的完整覆盖。

在此系统30”中，各通道的光学元件经调谐以针对通道的波长产生精确的特定图案。因此，当将所有通道组合并适当对齐时，可使用单个引导图案以针对所有波长实现视网膜的完整覆盖。

系统30”可使用与治疗中所使用的光波长一样多的通道58a、58b、38c等以及分束器56a、56b、56c等。

系统30”的实施可利用不同的对称性来减少对齐约束的数目。例如，所提出的网格图案在二维上是周期性的并沿二维引导以实现完整覆盖。因此，若各通道的图案与指定相同，则各通道的实际图案将不需要针对相同的引导图案对齐以针对所有波长实现完整覆盖。将仅需要光学对齐各通道，以实现有效的组合。

在系统30”中，各通道开始于光源32，其可来自如图案生成子组件的其它具体实施例中的光纤。将光源32引导至光学组件34以准直、衍射、重新准直并引导至该分束器，该分束器将该通道与主输出组合。

光生物学领域表明通过将靶组织暴露于不同波长的激光可获得不同的生物效果。通过以可变的间隔时间段以及/或者以不同的辐射能量顺序地连续施加具有不同或相同波长的多个激光也可获得相同的效果。本发明预期同时或顺序施加多个激光、光或辐射波长(或模式)，以最大限度地增加或定制所需治疗效果。此方法还最大限度地降低潜在的有害效应。上面所示及所述的光学方法及系统提供多个波长的同时或顺序施加。

本文中所述的发明对于全视网膜及/或跨中央凹治疗通常是安全的。不过，可能使用者例如外科医生准备将治疗限于疾病标志物所处的视网膜的特定区域，或者阻止例如来自疤痕组织的具有较深色素沉着的特定区域的治疗。在此情况下，相机36可装配有可变光圈72，其经配置以选择性扩大或收窄开口，光通过该开口被引导至患者的眼睛38中。图7显示装配有此类可变光圈72的相机36上的开口74。或者，可变光圈72可由液晶显示器(lcd)76替代或补充。lcd76充当动态光圈，以允许显示器中的各像素传输或阻挡经过它的光。此类lcd76显示于图8中。

较佳地，发明系统30、30’、30”的其中任意一个包括在用户界面上显示通过相机36所看到的视网膜的实时图像。该用户界面可包括叠盖此视网膜实时图像，以选择治疗光将被可变光圈72及/或lcd76限制或排除的区域。用户可像在触摸屏上一样在实时图像上绘制轮廓，并接着选择使该轮廓的内部或外部具有被限制或排除的覆盖范围。

例如，若用户识别应当自治疗排除的视网膜上的疤痕组织，则用户将围绕该疤痕组织绘制轮廓并接着标记该轮廓的内部以自激光治疗排除。接着，控制系统及用户界面将向lcd76发送适当的控制信号，以通过选定疤痕组织上方的像素阻止投射治疗光。lcd76提供有利于衰减投射图案的区域的附加益处。此特征可用以限制图案内的特定光斑的峰值功率输出。以最高功率输出限制图案中的特定光斑的峰值功率可用以使治疗功率在视网膜上更均匀。

或者，外科医生可使用眼底监控器来绘制要治疗或避免的视网膜的区域的轮廓；并接着要治疗或避免的指定区域通过软件引导治疗光束来治疗或避免所述区域，而不需要或使用阻挡式lcd76光圈。

通常，本发明的系统包含引导系统，以确保通过视网膜光刺激的完整且全面的视网膜治疗。此引导系统区别于传统视网膜激光引导系统，该传统视网膜激光引导系统不仅用以引导治疗至特定的视网膜位置，而且引导治疗远离会被传统激光治疗损伤的敏感位置例如中央凹，由于本发明的治疗方法是无害的，因此可治疗整个视网膜，包括中央凹以及甚至视神经。而且，防止由意外患者运动造成的意外视力丧失不是关心的问题。相反，患者运动将主要影响激光应用的跟踪的引导，以确保足够的覆盖。由固定靶、跟踪机制组成并与系统操作链接的固定/跟踪/配准系统在许多眼科诊断系统中是常见的并可被纳入本发明。

在特定优选具体实施例中，顺序偏移同时激光光斑的几何图案，以实现视网膜表面的融合且完整的治疗。尽管依据本发明可治疗视网膜的一部分，但更理想的情况是在一个治疗期内治疗整个视网膜。这是通过一次在整个眼底上方布置多个光斑以节约时间的方式来执行的。此同时光斑的图案被顺序地作为完整的阵列扫描、偏移或重定向，以在单个治疗期间覆盖整个视网膜。

这可通过使用光学扫描机制60以受控的方式执行。图9及10显示可以mems镜的形式使用的光学扫描机制60，其具有基底62，该基底具有电子致动控制器64及66，当向该电子致动控制器施加及移除电时，该电子致动控制器用以倾斜及移动镜68。向控制器64及66加电使镜子68移动，因而使在其上反射的激光光斑或其它几何对象的同时图案相应在患者的视网膜上移动。这可例如通过使用电子软件程序调节光学扫描机制60直至视网膜完全覆盖或者需要治疗的视网膜的至少部分被暴露于光疗而以自动的方式执行。该光学扫描机制还可为小光束直径扫描振镜系统，或类似系统，例如由thorlabs公司分销的系统。这样的系统能够以所需偏移模式扫描激光。

由于本发明的参数决定所施加的辐射能量或激光不是破坏性的或损伤性的，因此激光光斑的几何图案例如可被重叠，而没有破坏组织或形成任意永久性损伤。不过，在特定优选具体实施例中，如图11中所示，每次照射偏移光斑的图案，从而与前一次照射之间形成间隔，以允许散热并防止热损伤或组织破坏的可能性。因此，如图11中所示，每次照射偏移被示例显示为十六个光斑的网格的图案，从而该激光光斑占据不同于先前照射的空间。应当理解，圆圈或空心点以及实心点的示意使用仅是出于示意目的，以说明依据本发明该光斑图案对该区域的先前及后续照射。该激光光斑的间距防止使组织过热及损伤。应当理解，这发生至整个视网膜(优选方法)已接收光疗或者至达成所需效果为止。这可例如通过扫描机制执行，例如通过向微加工镜施加静电力矩，如图9及10中所示。通过结合使用被无照射区域隔开的小激光光斑(防止热积累)与每边具有大量光斑的网格，以远快于现有方法的速度以短照射持续时间无损伤地且不可见地治疗大的靶区是可行的。

通过快速地且顺序地重复光斑或几何对象的同时施加的整个网格阵列的重定向或偏移，可快速实现靶例如人视网膜的完整覆盖，而没有热组织损伤。依据激光参数及所需应用，可通过算法确定此偏移，以确保最快治疗时间及因热组织导致的最小损伤风险。下面通过使用fraunhofferapproximation建模。利用九乘九方格的掩膜，9微米的孔半径，600微米的孔间距，使用890纳米波长激光，75毫米的掩膜-透镜间隔，以及2.5毫米乘2.5毫米的二级掩膜尺寸，下面的参数将产生具有6微米的光斑尺寸半径的间隔133微米的每边十九个光斑的网格。给定所需区域边长“a”、给定每个方形边的输出图案光斑“n”、光斑之间的间隔“r”、光斑半径“r”以及至治疗区域的所需方形边长“a”，可通过下式给出治疗所需的照射次数“m”(以小光斑应用融合覆盖)：

通过上述设置，可计算治疗不同照射场区所需的操作次数m。例如，有利于治疗的3毫米×3毫米区域将需要98次偏移操作，需要约三十秒的治疗时间。另一个例子为3厘米×3厘米区域，表示整个人视网膜表面。对于这样大的治疗区域，可使用25毫米乘25毫米的较大的二级掩膜尺寸，从而产生具有6微米的光斑尺寸半径的间隔133微米的每边190个光斑的治疗网格。由于该二级掩膜尺寸与所需治疗面积增加相同的倍数，因此约98的偏移操作次数以及因此约30秒的治疗时间是不变的。这些治疗时间表示与现有的顺序单独激光光斑应用方法相比，治疗时间减少至少十至三十倍。3毫米的场尺寸将例如允许在单个照射中治疗整个人黄斑，有利于常见致盲状况例如糖尿病黄斑水肿及年龄相关性黄斑变性的治疗。执行全部的98次顺序偏移将确保黄斑的完全覆盖。

当然，在同时图案阵列中所产生的视网膜光斑的数目及尺寸易变且多变，从而依据给定应用的治疗需求可很容易地调节完成治疗所需的顺序偏移操作的次数。

而且，借助衍射光栅或掩膜中所采用的小孔，可观察到量子力学行为，其允许激光输入能量的任意分布。这将允许生成任意几何形状或图案，例如呈网格图案、线或任意其它所需图案的多个光斑。还可在本发明中使用生成几何形状或图案的其它方法，例如使用多个光纤或微透镜。从使用同时投射几何形状或图案的时间节约允许尺寸新颖的治疗场，例如1.2平方厘米区域，以在单个临床设置或治疗期间实现整个视网膜治疗。

现在请参照图12及13，替代使用小激光光斑的几何图案，本发明考虑使用其它几何对象或图形。例如，可创建连续或通过一系列间距紧密的光斑形成的单条激光线70。可使用偏移光学扫描机制在区域上方顺序扫描该线，如图12中向下的箭头所示。现在请参照图13，可旋转线70的相同几何对象，如箭头所示，从而创建圆形光疗场。不过，此方法的潜在负面影响是中心区域将被重复照射，且可能达到不可接受的温度。不过，通过增加照射之间的时间或在该线中形成空隙从而不照射中心区域可克服此缺点。

当前的微脉冲二极管激光器中的功率限制要求相当长的照射持续时间。照射越长，朝向在激光光斑的边缘的未被照射的组织以及朝向视网膜中下方脉络膜毛细血管层的中心-光斑散热能力越重要。因此，810纳米二极管激光器的脉冲激光光束应当具有500毫秒或更小的照射包络持续时间，并较佳地约300毫秒。当然，若微脉冲二极管激光器变为更大功率，则应当相应减少照射持续时间。

除功率限制以外，本发明的另一个参数是占空比，或微脉冲列的频率，或连续脉冲之间的热弛豫时间的长度。已发现，使用经调节以输送在类似mpe水平的类似辐照度的微脉冲激光的10％占空比或更高占空比显着增加致死性细胞损伤的风险，尤其在较暗的眼底。不过，小于10％以及较佳地约5％或更小的占空比证明在mpe细胞水平具有足够的热升及治疗，以刺激生物响应，但保持低于预期即使在暗色眼底也会产生致死性细胞损伤的水平。不过，占空比越低，照射包络持续时间增加，且在一些情况下可超过500毫秒。

每个微脉冲持续几分之一毫秒，持续时间通常在50微秒至100微秒之间。因此，对于300至500毫秒的照射包络持续时间，且小于5％的占空比，在微脉冲之间有大量的浪费时间以允许连续脉冲之间的热弛豫时间。通常，在连续脉冲之间需要在1与3毫秒之间的热弛豫时间延迟，较佳地约2毫秒。对于充足的治疗，视网膜细胞通常受到在50至200次之间的激光照射或撞击，且较佳地在每个位置在75至150之间。在具有1至3毫秒的弛豫或间隔时间的情况下，依据上述具体实施例治疗给定区域(或尤其暴露于激光光斑的视网膜上的位置)的总时间平均在200毫秒与500毫秒之间。热弛豫时间是需要的，以免使在该位置或光斑内的细胞过热，并防止细胞受到损伤或破坏。尽管200至500毫秒的时间段看起来不长，但给定激光光斑的小尺寸以及治疗视网膜的较大区域的需求，治疗整个黄斑或整个视网膜可能花费大量时间，尤其从正在接受治疗的患者角度来看。

因此，本发明可使用针对同一位置的连续激光应用之间的间隔(通常在1至3毫秒之间)来向与该第一治疗区域隔开的视网膜及/或中央凹的第二治疗区域或额外区域施加激光。激光束在预定时间间隔内返回该第一治疗位置或先前治疗位置，以在连续脉冲之间提供充分的热弛豫时间，但也适当地充分治疗在这些位置或区域中的细胞(通过重复施加激光至该位置而随着时间推移充分增加这些细胞的温度)，以获得本发明所需的治疗益处。

重要的是在1至3毫秒内返回先前治疗的位置，较佳地约2毫秒，以允许该区域在此时间期间充分冷却，而且在必要的时间窗口内治疗它。例如，个人可能无法等待一秒或两秒并接着返回尚未接受必要的全面治疗的先前治疗区域，因为该治疗将不是有效的或可能根本无效。不过，在那个时间间隔期间，通常约2毫秒，可通过激光应用治疗至少另一个区域，通常多个区域，因为激光脉冲的持续时间通常为50微秒至100微秒。可治疗的额外区域的数目仅受微脉冲持续时间及可控地将激光束从一个区域移动至另一个区域的能力的限制。目前，在以第一治疗区域开始的热弛豫间隔期间，可治疗彼此充分隔开的约四个额外区域。因此，在针对第一区域的200至500毫秒照射包络期间，可至少部分地治疗多个区域。因此，在单个时间间隔期间，替代向治疗区域仅施加100个同时光斑，在不同治疗区域中在该时间间隔期间可施加约500个光斑。这将是例如针对具有810纳米的波长的激光光束的情况。对于较短的波长，例如570纳米，甚至更多的独立位置可暴露于激光束，以创建光斑。因此，替代最大约400个同时光斑，在针对给定区域或位置的微脉冲治疗之间的间隔期间可覆盖约2000个光斑。

如上所述，在照射包络持续时间(通常200至500毫秒)期间，通常每个位置具有在50至200之间，更典型地在75至150之间的光应用施加于其上，以获得所需治疗。依据本发明的一个具体实施例，针对每个区域或位置，在弛豫时间间隔期间，顺序地重复施加激光于先前治疗区域。这将重复发生，直至实现对要治疗的每个区域的预定数目的激光应用。

这示意显示于图14a至14d中。图14a以实线圆圈显示第一区域具有激光施加于其上作为第一应用。偏移或微偏移激光束至第二照射区域，接着第三照射区域以及第四照射区域，如图14b中所示，直至该第一照射区域中的位置需要通过在热弛豫时间间隔内使激光再次施加于其上而被重新治疗。接着，在该第一照射区域内的位置将具有重新施加于其上的激光，如图14c中所示。二次或后续照射将发生于每个照射区域，如由阴影增加的点或圆圈在图14d中所示，直至实现所需数目的照射或撞击或光应用，以治疗性治疗这些区域，由图14d中的照射区域1中的黑色圆圈示意显示。当完成治疗第一或先前照射区域时，这使系统能够添加额外的照射区域，重复此过程，直至要治疗的整个视网膜区域被完全治疗。应当理解，实线圆圈、虚线圆圈、部分阴影圆圈，以及完全阴影圆圈的使用仅是出于解释目的，因为实际上，依据本发明的激光的照射对于人眼以及已知检测装置及技术是看不见的且不可检测的。

相邻的照射区域必须由至少一个预定最小距离隔开，以避免组织损伤。此类距离为距离紧邻的先前治疗位置或区域至少0.5直径，较佳地距离1至2直径之间。此类间距与先前照射区域中的实际治疗位置相关。本发明考虑较大的区域可在其中实际包括多个照射区域，其以与图14中所示不同的方式偏移。例如，该照射区域可包括图12及13中所示的细线，其将被顺序重复照射，直至所有必要区域被充分照射并治疗。依据本发明，这可包括视网膜的有限区域，整个黄斑或全黄斑治疗，或整个视网膜，包括中央凹。不过，由于本发明的方法，治疗要治疗的视网膜的区域或整个视网膜所需的时间显着减少，例如减少4或5倍，从而单个治疗期花费医疗提供者较少时间，且患者不必长时间不舒服。

与在整个照射包络持续时间期间在同一位置或区域保持激光束的方法相比，依据一次对视网膜施加一个或多个治疗光束并将该治疗光束移动至一系列新位置，接着使该光束返回以重复地重新治疗同一位置或区域的本发明的该具体实施例被发现也需要较少的功率。请参照图15至17，在脉冲长度与所需功率之间具有线性关系，而在所生成的热之间具有对数关系。

请参照图15，提供图形，其中，x轴代表以瓦为单位的平均功率的对数，y轴代表以秒为单位的治疗时间。下方曲线针对全黄斑治疗，上方曲线针对全视网膜治疗。这将针对具有50微秒的微脉冲时间、脉冲之间2毫秒的时间段，以及300毫秒的在光斑上的列持续时间的激光光束。每个视网膜光斑的区域是100微米，且针对这些100微米视网膜光斑的激光功率是0.74瓦。全黄斑面积是0.55cm²，总共需要7,000个全黄斑光斑，且全视网膜面积是3.30cm²，完全覆盖需要42,000个全黄斑光斑。依据本发明，每个rpe光斑需要最小能量，以使其重置机制被充分激活，也就是，全黄斑38.85焦耳且全视网膜233.1焦耳。如预期那样，治疗时间越短，所需的平均功率越大。不过，可允许的平均功率具有上限，其限制治疗时间可为多短。

如上所述，不仅关于可获得及可使用的激光有功率限制，而且关于可施加于眼睛而不损伤眼组织的功率的量也有限制。例如，眼睛的晶状体的温升被限制例如在4℃之间，以免过热并损伤晶状体，例如引起白内障。因此，7.52瓦的平均功率可将晶状体温度升高至约4℃。此功率限制增加最小治疗时间。

不过，请参照图16，每个脉冲所需的总功率在重复并顺序移动激光光斑并返回先前治疗位置的微偏移情况下较小，从而在治疗期间所输送的总能量及总平均功率是相同的。图16及17显示总功率如何依赖于治疗时间。图16中显示针对全黄斑治疗，且图17中显示针对全视网膜治疗。上方实线或曲线代表没有利用热弛豫时间间隔进行微偏移的具体实施例，例如图11中所述及所示，而下方虚线代表针对此类微偏移的情况，如图14中所述及所示。图16及17显示针对给定的治疗时间，在微偏移情况下的峰值总功率小于没有微偏移的情况。这意味着通过使用本发明的微偏移具体实施例，针对给定的治疗时间需要较小的功率。或者，可有利地使用可允许的峰值功率，以减少总治疗时间。

因此，依据图15至17，如本文中所述，通过使用本发明的微偏移具体实施例，1.0的对数功率(10瓦)将需要20秒的总治疗时间。在没有微偏移而是使微脉冲光束在整个治疗包络时间期间位于同一位置或区域的情况下，将需要2分钟的时间。依据瓦数具有最小治疗时间。不过，在微偏移情况下的此治疗时间远小于没有微偏移的情况。当所需激光功率在微偏移的情况下很小时，可能在一些情况下增加功率，以针对给定的所需视网膜治疗区域减少治疗时间。针对给定的治疗区域，治疗时间与平均功率的乘积是固定的，以依据本发明获得治疗性治疗。这可例如通过以减少的功率同时施加较高数目的治疗性激光光束或光斑来实施。当然，由于激光的参数被选择为治疗性有效而不是破坏性的或永久性损伤细胞的，因此不需要引导或跟踪光束，仅需要治疗光束，同时依据本发明可治疗包括中央凹的视网膜的所有区域。实际上，在特定优选具体实施例中，依据本发明治疗整个视网膜，包括中央凹，这使用传统技术是根本不可能的。

由于本发明的独特特性，允许不受介质浑浊、视网膜增厚或眼底色素沉着显着影响的单组优化的激光参数，因此允许简化的用户界面。尽管操作控制可以许多不同的方式呈现及作用，但系统允许极其简化的用户界面，其可仅采用两个控制功能。也就是说，“激活”按钮，其中，在处于“待机”时单次按压此按钮将激活并启动治疗。在治疗期间按压此按钮将允许提前终止治疗，并返回“待机”模式。例如，通过与该按钮相邻或位于该按钮内的led，可识别并显示机器的活动。第二控制功能可为“场尺寸”旋钮。单次按压此按钮可编程该单元，以产生例如3毫米焦点或“黄斑”场光斑。第二次按压此旋钮可编程该单元，以产生6毫米或“后极”光斑。第三次按压此旋钮可编程该单元，以产生“全视网膜”或约160°至220°全视网膜光斑或覆盖区域。此旋钮的手动转动可产生在其之间的各种光斑场尺寸。在每个场尺寸内，治疗的密度及强度将是相同的。通过光学或机械掩膜或光圈例如下面所述的光圈或lcd光圈将产生场尺寸的变化。

固定软件可监控眼底的显示图像。在启动眼底标记的治疗之前，例如视神经，或患者的任一只眼睛的任意部分或特征(假定视轴正常)可由操作者在显示屏幕上标记。可启动治疗且该软件将监控眼底图像或配准至患者的任一只眼睛的任意部分(假定视轴正常)的任意其它图像，以确保充分固定。固定断开将自动中断治疗。固定断开可通过光学检测；或者通过由瞳孔的边缘中断平行于治疗光束的外边缘投射并位于治疗光束的外边缘的低能量红外光束来检测。一旦建立固定，治疗将自动恢复至完成。在治疗结束时(通过向目标汇合输送所需激光能量的完成确定)，该单元将自动终止照射并默认为“启动”或“待机”模式。由于此治疗的独特属性，固定中断将不会给患者造成伤害或损伤风险，而是仅延长治疗期。

激光可通过宽场非接触式透镜被投射至眼底。激光场或中心区域以外的眼底的特定目标或区域的定制方向可通过操作者的操纵杆或偏心患者凝视来达成。激光输送光学装置可被同轴耦接至宽场非接触式数字眼底观看系统。所生成的眼底图像可被显示于激光操作者可见的视频监控器上。可通过由操作者手动引导的相机组件上的操纵杆来帮助维持清晰且聚焦的眼底图像。或者，向相机软件添加目标配准及跟踪系统将导致完全自动化的治疗系统。

可向患者同轴显示固定图像，以促进眼睛对齐。在治疗期间，此图像将改变形状及尺寸、颜色、强度、闪烁或振荡速率或其它定期或连续修改，以避免光感受器耗竭、患者疲劳并促进良好的固定。

此外，来自其它视网膜诊断模式例如oct、视网膜血管照影及自动荧光摄影的结果或图像可平行显示或叠加于患者的眼底的显示图像上，以引导、帮助或以其它方式促进治疗。此平行或叠加的图像可有助于识别视网膜上的疾病、损伤或疤痕组织。

发明人已发现，依据本发明对患有年龄相关性黄斑变性(amd)的患者的治疗可减缓进展或甚至阻止amd的进展。此恢复性治疗效果的进一步证据是发明人发现治疗可独特地将因脉络膜新生血管导致的amd中的视力丧失的风险降低80％。在依据本发明的治疗以后，大多数患者看到动态功能logmar视敏度与对比视敏度显着改善，一些人体验到更好的视力。相信这是通过靶向、保持及“正常化”(趋向正常)视网膜色素上皮细胞(rpe)的功能来工作的。

尽管系统性糖尿病持续存在，但已证明依据本发明的治疗阻止或逆转糖尿病视网膜病变疾病状态的表现，而没有与治疗相关的损伤或不良效果。发明人所发表的研究表明，治疗的恢复效果可独特地将糖尿病视网膜病变的进展风险降低85％。在此基础上，假设本发明可通过在受糖尿病影响的rpe细胞中诱发恢复至较正常的细胞功能及细胞因子表达来工作，类似于点击电子装置的“重置”按钮以恢复出厂默认设置。

基于上面的信息及研究，sdm治疗可直接影响靶组织尤其视网膜色素上皮细胞(rpe)层中的细胞因子表达及热休克蛋白(hsp)激活。发明人已注意到，全视网膜及全黄斑sdm降低许多视网膜疾病的进展速率，包括严重的非增生性及增生性糖尿病视网膜病变、amd、dme等。这些视网膜疾病患者的已知治疗性治疗益处结合没有已知的不良治疗效果允许考虑早期及预防性治疗、自由应用以及必要时重新治疗。该重置理论也表明，本发明可应用于许多不同类型的rpe介导视网膜疾病。实际上，发明人最近已证明，全黄斑治疗可显着改善干性年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、视锥杆视网膜变性，以及斯特格氏病(stargardt’sdisease)中的视网膜功能及健康、视网膜敏感性，以及动态logmar视敏度及对比视敏度(先前未发现有其它治疗这样做)。

目前，视网膜成像及视敏度测试指导慢性进行性视网膜疾病的管理。由于组织及/或器官结构损伤及视力丧失是晚期疾病表现，因此在此时开始的治疗必须是密集的、常常时间长的且昂贵的，且常常不能改善视敏度并很少恢复正常视力。由于已证明本发明对于若干视网膜疾病是有效的治疗而没有不良治疗效果，且由于它的安全性及有效性，因此它还可被用以治疗眼睛，以预防性地阻止或延迟视网膜疾病的发生或症状，或作为此类视网膜疾病的预防性治疗。改善视网膜功能并因此改善健康的任何治疗也应当减少疾病严重程度、进展、不良事件以及视力丧失。通过在病理结构变化之前提早开始治疗，并通过定期的功能引导的重新治疗来维持治疗益处，可因此延迟结构变性及视力丧失(若未防止的话)。即使疾病进展速率在早期不太大的降低也可导致视力丧失的显着长期降低及并发症。通过减轻原发性缺陷的后果，可减轻疾程，减缓进展，以及降低并发症及视力丧失。这反映在发明人的研究中，发现治疗将糖尿病视网膜病变的进展及视力丧失的风险降低85％并将amd的进展及视力丧失的风险降低80％。

由于sdm已通过正常化rpe的功能、视网膜功能及自动调节以及rpe的生物功能而被成功用于同养或“重置为默认”，因此相信，sdm的应用可恢复正常的视网膜生理及自动调节，以减缓、停止或甚至逆转近视的进展，尤其小儿近视，方式与它针对其它慢性进行性视网膜病变的执行方式相同。

生成亚致死性的并创建视网膜组织的真实亚阈值光凝或光刺激的激光光束，并使该视网膜组织的至少部分暴露于所生成的激光光束，而不损伤该暴露的视网膜或中央凹组织，从而提供眼睛的视网膜组织的预防性及保护性治疗。被治疗的视网膜可包括中央凹、中心小凹、视网膜色素上皮细胞(rpe)、脉络膜、脉络膜新生血管膜、视网膜下积液、黄斑、黄斑水肿、旁中央凹，以及/或者中央凹周围区。可将该激光光束仅照射于视网膜的部分，或者基本上整个视网膜及中央凹，或者其它眼组织。此过程被应用于眼睛的组织，例如患有近视或具有患近视的风险的眼睛的视网膜及/或中央凹组织。

尽管大多数治疗效果似乎是长期的(若不是永久的)，但临床观察表明它似乎偶尔消失。相应地，定期重新治疗视网膜。这可依据制定的计划或者当例如通过定期监控患者的视力及/或视网膜功能或状况确定患者的视网膜需要被重新治疗时执行。

尽管这里为说明目的详细描述了数个具体实施例，但可对本发明作各种变更而不背离本发明的范围和精神。因此，除所附权利要求外，本发明不受限制。