一种共加工辅料的制备及其在缓控释制剂中的应用的制作方法

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料的制备和应用。

背景技术：

口服缓释及控释制剂是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。由于开发周期短、需要投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等愈来愈被制药工业所看重。目前已上市和正在研究的大多数缓、控释制剂多属于定速释药系统。其中，膜控释、骨架控释，离子交换树脂、包衣技术和渗透泵技术是常用的实现缓、控释制剂定速释药的技术。其中，口服控释制剂更是由于能够控制药物恒速释放，具有血药浓度平稳、不良反应少、可减少用药次数、病人顺从性高等优点，成为国内外新药开发的热点，并有相当数量的控、缓释制剂已经上市。

口服渗透泵片以其独特的释药方式和平稳的释药速度成为控释制剂的典型代表。渗透泵制剂基本为零级释放，但是也有明显的缺点：激光打孔有可能将膜灼烧或使孔径不一；由于片芯缺角，或包衣不当，造成极个别药片的膜衣不联系，都会导致无规则的释药或突释。渗透泵片对设备及操作的要求较高，投入较大，安全性也不高，而且制备耗时长、仪器昂贵、制备过程复杂、体内不稳定和时滞等原因，使用存在一定局限。所以国内研究较少，国外上市的也不多。

本发明将海藻酸盐与纤维素类衍生物进行共加工得到海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料，并可以通过调整共加工辅料与药物的比例，实现药物12～24小时恒速或接近恒速释药。本发明在已有共混辅料的前提下，能简化制剂工艺，实现制剂的工业化生产。相较于渗透泵技术，工艺简单，耗资少，周期短，仪器方便。

技术实现要素：

解决的技术问题：本发明的目的是提供一种海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料的制备及其应用。该共加工辅料可用于缓、控释技术中，实现药物零级释药。

技术方案：一种海藻酸盐和纤维素衍生物的共加工辅料，其特征在于：包括海藻酸盐、纤维素衍生物和无机盐。所述海藻酸盐和纤维素衍生物的质量比为1∶5～5∶1，海藻酸盐与无机盐的质量比为1∶5～5∶1。

进一步地，所述海藻酸盐和纤维素衍生物的质量比为1∶2，所述海藻酸盐与无机盐的质量比为1∶1。

进一步地，所述海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钠和海藻酸钾的混合物；所述纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；所述无机盐选自氯化钙、磷酸钙或硫酸钙中的一种或几种的混合物。

进一步地，所述的共加工辅料的制备方法，包括以下步骤：

1)将海藻酸盐和纤维素衍生物混合均匀；

2)加入有机溶液和水的混合溶剂，搅拌制成混合液；

3)加入无机盐溶液，搅拌；

4)干燥，粉碎。

进一步地，所述的海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料的制备方法，其特征在于：

1)所述有机溶剂选自乙醇或丙酮；

2)所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为25∶75～75∶25，优选50∶50；

3)所述无机盐溶液使用混合溶剂配制，其浓度为1wt.％～20wt.％，优选10wt.％；

4)所述无机盐溶液的加入量应使海藻酸盐与无机盐质量比为1∶5～5∶1，优选1∶1；

5)进一步地，所述干燥方法选自减压干燥、鼓风干燥、喷雾干燥或冷冻干燥的一种或几种。

上述的共加工辅料在缓控释制剂中的应用。

一种缓控释制剂，其特征在于：包括上述的共加工辅料和药物。

进一步地，所述的缓控释制剂，其特征在于：所述共加工辅料和药物的质量比为4∶1～50∶1。

进一步地，所述的缓控释制剂，其制备方法选自粉末直接压片、湿法制粒压片或干法制粒压片。

有益效果：本发明海藻酸盐与纤维素衍生物进行共加工得到海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料，并可以通过调整共加工辅料与药物的比例，实现药物12～24小时恒速或接近恒速释药。

附图说明

图1为海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料以及海藻酸钠、羟丙基纤维素和氯化钙混合物的TGA图；

图2为海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料的DSC图；

图3为硝苯地平自制片(共加工辅料∶药物＝9∶1)在pH＝6.8溶出介质中的溶出曲线；

图4为硝苯地平自制片(共加工辅料∶药物＝8∶1)在pH＝6.8溶出介质中的溶出曲线；

图5为硝苯地平自制片(共加工辅料∶药物＝9∶1)和拜新同在pH＝6.8溶出介质中的溶出曲线。

具体实施方式

以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。

本发明制备了一种海藻酸盐和纤维素衍生物的共加工辅料，由海藻酸盐、纤维素衍生物和无机盐三种材料组成，其中1)海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钠和海藻酸钾的混合物；2)纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；3)无机盐选自氯化钙、磷酸钙或硫酸钙中的一种或几种的混合物。

本发明的另外一个目的是提供一种使用海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料作为骨架材料的缓控释制剂的制备。可以通过调整共加工辅料与药物的比例，实现药物不同的释药时长，满足给药需求，并且可以使药物实现体外零级释药。

具体的，本发明提供了一种缓控释制剂制备方法，包括上述共加工辅料和药物。

具体的，其制备步骤是先采用溶剂挥发法制备海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料；再按照一定的共加工辅料和药物比例，制备缓控释制剂。

上述步骤中的溶剂挥发法可以通过减压干燥、鼓风干燥、喷雾干燥或冷冻干燥的一种或几种实现，缓控释制剂的制备则可通过粉末直压、干法制粒或者湿法制粒获得。

在本发明的一个实施例中，是将海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料与药物，通过粉末直压制备成控释制剂。具体的，是将海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料与药物硝苯地平通过粉末直压制备成硝苯地平控释片。

首先，制备海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料，本发明的实施例中使用的海藻酸盐为海藻酸钠；使用的纤维素衍生物为高取代羟丙基纤维素；所用无机盐为氯化钙。海藻酸钠与羟丙基纤维素的质量比为1∶5～5∶1，优选1∶2；所用溶剂可以为乙醇和水、丙醇和水，优选乙醇和水；所用乙醇和水的比例为25∶75～75∶25，优选50∶50，搅拌8～12小时，优选12小时；加入适量浓度为10％氯化钙溶液，海藻酸钠与氯化钙的质量比1∶5～5∶1，优选1∶1；搅拌4～10小时，优选6小时；浓缩干燥，烘干，粉碎，收率为70％～90％。

粉末直压法制备硝苯地平控释片，本发明的实施例中是将海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料与硝苯地平按照一定比例混合均匀，海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料与硝苯地平比例为4∶1～50∶1，优选9∶1。

实施例1

硝苯地平体外释放度测定方法(紫外分光光度法)：

避光操作，称取硝苯地平(标准品，中国食品药品检定研究院)30mg于50mL棕色容量瓶加入少量甲醇超声溶解，继续用甲醇稀释并定容，得到浓度为0.6mg/mL溶液。分别移取定量上述溶液于10mL棕色容量瓶中，并用枸橼酸-磷酸盐缓冲液(pH6.8，含1％十二烷基硫酸钠)稀释定容，配置成浓度为1.5μg/mL，9μg/mL，8μg/mL，27μg/mL，36μg/mL，45μg/mL，54μg/mL的溶液，并在333nm处测定其紫外吸光度值。以紫外吸光度值对浓度作图，得到方程为A＝0.0141C+0.0095(r²＝0.9999，A为吸光度值，C为浓度)硝苯地平在1.5μg/mL～54μg/mL范围内线性良好。

实施例2

海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料的制备：

取6g高取代羟丙基纤维素(日本曹达株式会社，NEE-1201)和3g海藻酸钠(青岛黄海生物制药有限公司，170407)混合均匀，加入50％的乙醇溶液搅拌12h，乙醇溶液用量为300mL，缓慢滴加10％氯化钙溶液(50％乙醇溶液配制)30mL，继续搅拌6h。55℃浓缩蒸干，残渣用80℃烘干，高速搅拌器粉碎1min，过80目筛网，所得海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料收率为73.3％。

实施例3

硝苯地平控释片制备方法

参考控释片处方，每片含硝苯地平30mg。避光操作，硝苯地平过325目筛粉碎，105℃烘干2h备用，将实施例2中所获得海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料与硝苯地平(过325目筛)按照9∶1的比例混合，采用9mm冲头压制成片重(300±2)mg控释骨架片，压片压力为(75±10)N。药物实现体外24小时零级释放。

如图3所示，结果表明将本发明共加工辅料与硝苯地平按照9∶1混合压片，可以实现药物在24小时内呈现恒速或接近恒速释药。

实施例4

硝苯地平控释片制备方法

参考控释片处方，每片含硝苯地平30mg。避光操作，硝苯地平过325目筛粉碎，105℃烘干2h备用，将实施例2中所获得海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料与硝苯地平(过325目筛)按照8∶1的比例混合，采用9mm冲头压制成片重(270±2)mg控释骨架片，压片压力为(75±10)N。药物实现体外16小时恒速释放。

如图4所示，结果表明将本发明共加工辅料与硝苯地平按照8∶1混合压片，可以实现药物在16小时内呈现恒速或接近恒速释药。

检测例1

对实施例2所得共加工辅料粉体学特性进行测定，方法如下：

1、仪器及试剂：BT-2001丹东百特激光粒度分布仪；BT-901干法分散进样系统；BT-1001丹东百特智能分体测定仪；DSC250差示热量扫描仪(TA Instruments-Waters LLC)；TGA500热重分析仪(TA Instruments-Waters LLC)。

2、TGA检测条件：温度范围为25～500℃，升温速度为20℃/min；

DSC检测条件：温度范围为25～200℃，升温速度为10℃/min。

3、休止角：将漏斗固定于水平台上一定位置，物料过目筛网分散，从漏斗加入物料直至形成堆积圆锥，读出仪器所示休止角，重复三次测定平均值。

4、堆密度与振实密度：采用固定质量法测定，称取约10g共加工辅料，倒入量筒中，读出此时物料体积V0，质量与V0的比值即为堆密度；将量筒安置于仪器上从固定高度处落下振实，振实次数为3000次，读出此时体积V1，振实密度为质量/(V0-V1)。

如图1所示为海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料以及海藻酸钠、羟丙基纤维素和氯化钙混合物的TGA图。

如图2所示为海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料DSC图。

海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料(w/w＝1∶2)的粉体学性质

其中，Hausner Ratio(H)：H＝TD/BD；Carr Index(I)：I＝100*(TD-BD)/TD

其中TD为振实密度；BD为堆密度。

休止角度数可以表征粉体流动性的好坏：流动性优((25°～30°)；流动性良好(31°～35°)；流动性好(36°～40°)；流动性合格(41°～45°)；流动性差(46°～90°)。

由表中数据可知，海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料的休止角为32°，说明辅料流动相良好，卡尔系数和Hausner Ratio(H)分别为19.84和1.24，也进一步说明辅料流动性较好，可用于粉末直压特性。

检测例2

对实施例3、4中所制备硝苯地平控释片体外释放性能进行测定

1、实验仪器：天大天发溶出仪(天大天发RC806D溶出试验仪)；紫外分光光度计(MAPADA UV-3200紫外分光光度计)。

2、磷酸盐-枸橼酸缓冲盐溶液的配制：取十二水合磷酸氢二钠17.91g，加水溶解并稀释至1000mL，即得0.05mol/L的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬酸(亦称“枸橼酸”)5.25g，加水溶解并稀释至1000mL，即得0.025mol/L的柠檬酸溶液。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液，使最终pH值为6.8即可。

3、释放度测定法：避光操作，取实施例3、4所得硝苯地平控释片，按照释放度测定法(中国药典2015版二部)，采用溶出度测定法第二法装置桨法，释放介质为pH6.8的磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲盐溶液(含1％的十二烷基硫酸钠)900mL(经脱气)，转速为50rpm，温度为(37±0.5℃)，依法操作，分别于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h取溶液15mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，按照实施例1中的检测方法测定样品吸光度，以药物累积率对时间作图，得到药物体外溶出曲线图。

如图5所示，硝苯地平自制片(共加工辅料∶药物＝9∶1)和拜新同在pH＝6.8溶出介质中的的溶出行为相似，都可实现药物体外零级释放。