本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供用于治疗或预防人的心绞痛或充血性心力衰竭等的新型低酒精含量的硝酸甘油注射液药物组合物及其制备方法。
背景技术：
硝酸甘油注射液，nitroglycerininjection，化学名：1，2，3-丙三醇三硝酸酯，适应症：在心脏手术中，可用来迅速控制高血压。在外科手术过程中，可用来降低血压，保持一种可控性的低血压状态。在心脏血管手术过程中或术后，可用来控制心肌缺血。
对于不稳定型心绞痛，用β受体阻滞剂和舌下含硝酸盐制剂无效时，可以用硝酸甘油注射液治疗。隐匿性充血性心力衰竭，硝酸甘油注射液用于急性心肌梗塞后继发的隐匿性充血性心力衰竭的治疗。
用法与用量：硝酸甘油注射液的用量应根据患者的个体需要进行调整，并应监测患者的血流动力学参数。推荐剂量范围是10～200微克/分钟，但在一些外科手术过程中用量可增至400微克/分钟。
用来控制高血压或在手术中保持低血压状态的初始推荐剂量为25微克/分钟，可以每隔5分钟增加25微克/分钟直到血压稳定为止，在手术中的某些情况下剂量需要增至400微克/分钟，但一般10～200微克/分钟就足够了。
隐匿性充血性心力衰竭：推荐初始剂量为20～25微克/分钟。可以降至10微克/分钟，也可每15～30分钟增加20～25微克/分钟直到达到所需的效果。
不稳定型心绞痛：初始推荐剂量为10微克/分钟，根据患者需要，隔30分钟以10微克/分钟速度加量一次。
给药方法：可以不经稀释用带有玻璃注射器或硬塑注射器的输液泵缓慢静脉输注。
可以静脉给药，用合适的输液装置可任意配制该药浓度，如可与氯化钠注射液或葡萄糖注射液混合，静脉滴注或输液泵缓慢静脉输注，根据治疗反应调整给药速度和剂量。
硝酸甘油注射液临床适用于治疗和预防冠心病、心绞痛，也可降低血压或治疗充血性心力衰竭、高血压心脏病等。此药对光敏感，溶液稳定性差。硝酸甘油是易爆炸、难溶于水或疏水性、稳定性差的药物，目前包括中国药典2015版二部(1293页)或美国药典36版(4524页)在内的硝酸甘油注射液小水针乙醇量也是达
技术实现要素：
本发明提供了一种用于治疗和预防冠心病、心绞痛，也可降低血压或治疗充血性心力衰竭、高血压心脏病等的新型低酒精含量的可注射的硝酸甘油注射液的药物组合物。
硝酸甘油注射液的药物组合物包含：水，一种或多种水溶性复合物，包含环糊精或环糊精衍生物和硝酸甘油或硝酸甘油溶液或和硝酸甘油的环糊精包合物，至少一种药学上可接受的防腐剂或一种共溶剂或助溶剂或稳定剂，该药物组合物可用药学上可接受的ph调节剂调节ph约3.0至约6.5范围。
本发明使用的硝酸甘油溶液通常可以是包含符合中国药典2015版二部标准(1291页)的硝酸甘油的无水乙醇溶液，含硝酸甘油(c3h5n309)为
当在本文中使用环糊精时，环糊精可以是环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物或药学上可接受的取代的环糊精，术语取代的环糊精是指在其结构中一个或多个羟基被通过醚键附接的不同化学取代基代替的α-、β-或γ-环糊精。取代的环糊精可以在同一环糊精分子中包含单一类型或一种以上类型的化学取代基。例如，环糊精的一个羟基可以被磺烷基取代基取代而另一个羟基被羟烷基取代基取代。取代的环糊精化合物包括例如但不限于磺烷基醚环糊精(sae-cd)、羟烷基醚环糊精(hae-cd)、磺烷基醚-烷基醚环糊精(sae-ae-cd)、或磺烷基醚-羟烷基醚环糊精(sae-hae-cd)和本技术领域的普通专业人员已知的其他取代的环糊精。所述环糊精可以是环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物，环糊精或其衍生物选自但不仅限于天然环糊精、甲基环糊精、乙基环糊精、羟丙基环糊精、丁基环糊精、磺丁基环糊精、磺酸酯环糊精、全巯基阿尔法环糊精、单巯基倍他环糊精、全巯基倍他环糊精、氨基环糊精、环糊精磷酸酯、羟乙基环糊精、三甲基环糊精、乙酰基环糊精、羧酸酯环糊精、硝酸酯环糊精、硫酸酯环糊精、葡萄糖基环糊精、麦芽糖基环糊精、半乳糖环糊精、琥珀酰环糊精等。
本发明药物组合物中的环糊精或环糊精衍生物和硝酸甘油的重量比选自但不仅限于1～40∶1，较优选1～20∶1。
所述的硝酸甘油注射液的药物组合物，其中所述环糊精或环糊精衍生物选自但不仅限于以下各项：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基取代的环糊精、乙基取代的环糊精、羟基烷基取代的环糊精、烷基醚环糊精、支链环糊精、阳离子环糊精、季铵环糊精、阴离子环糊精、两性环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丁基醚倍他环糊精钠、磺丁基醚-7-β-环糊精、磺丁基醚-4-β-环糊精、羧甲基倍他环糊精、低聚乳酸基倍他环糊精、羟丁基倍他环糊精、葡萄糖基倍他环糊精、6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精、羟丙基-α-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、6-o-α-麦芽糖基-β-环糊精、琥珀酰-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、(2，6-二-o-)乙基-β-环糊精、(2-羧基乙基)-β-环糊精钠盐或其改性形式以及它们的混合物或一种或多种。
硝酸甘油注射液的药物组合物，其中所述环糊精或环糊精衍生物较优选自但不仅限于2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-7-β-环糊精、磺丁基醚倍他环糊精、羧甲基倍他环糊精、2，6-o-羧甲基-β-环糊精、低聚乳酸基倍他环糊精、羟丁基倍他环糊精、6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、6-o-α-麦芽糖基-β-环糊精等中的一种或多种。
环糊精在本发明中可以是包合剂或助溶剂或稳定剂等。
所述的硝酸甘油注射液的药物组合物，其特征在于，其中共溶剂选自但不仅限于以下：乙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、异丙醇、甘油缩甲醛、四甘醇、乳酸羟乙基酰胺等中的一种或多种。
本发明所用的药学上可接受的辅料也可包括但不限于：增溶剂(可包括表面活性剂在内)，增溶剂选自但不仅限于甘油脂肪酸酯、甘油有机酸脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻醇酸酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、卵磷脂、皂苷、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80、聚甘油-6-二油酸酯、聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯、吐温-60、吐温-80、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(维生素etpgs)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、peg-32硬脂酸棕榈酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇的系列、聚乙二醇200-1000、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-15-硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、、聚乙二醇辛基苯基醚(op)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甘油单酯、三甘油单油酸酯、甘油三乙酸酯、氨基酸或其药用盐、药学可接受的醇类、乙醇、药学可接受的多元醇、丙二醇、甘油、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、氮酮、月桂氮革酮、环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物、酰胺类或尿素及衍生物、无机酸或无机酸盐、药学可接受的有机酸或有机酸盐、药学可接受的糖类或糖酸盐或多糖、药学可接受的胺类等或它们的手性异构体等或它们的药学上可接受的盐中的一种或多种；环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精等。
药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以选自但不仅限于：氮气、亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其药用盐、单羟基或多羟基羧酸及药用盐、儿茶素、杨梅提取物、芦丁、槲皮素糖苷、甘油三肉豆蔻酸酯、异槲皮素、柚皮素等黄酮类化合物类、堪非醇等查耳酮类以及它们的衍生物类等、维生素c及其衍生物、异抗坏血酸或其药用盐、酒石酸、山梨酸或其药用盐、硝酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、硫脲、edta及edta盐、包括edta二钠、edta四钠、依地酸钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、n-二(2-羟乙基)甘氨酸、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、β-胡萝卜素、油酸、油酸钠、盐酸吡多胺、牛磺酸、半胱氨酸或盐酸半胱氨酸、氨基酸或它们的药学上可接受的盐或其水合物或其异构体等中的一种或者几种。
药学上可接受的螯合剂和稳定剂可以包括但不限于：edta及edta盐、包括edta二钠、edta四钠或其水合物、依地酸钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、n-二(2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种通常，这些化合物所使用的浓度范围可以包括但不限于0.0005-0.5％。
本发明的药物组合物的制剂中可使用药学上可接受的防腐剂或抑菌剂，选自但不仅限于有机酸类抑菌剂、苯甲酸、山梨酸或其药用盐、脱氢乙酸钠、羟苯酯类化合物或尼泊金的酯类、尼泊金甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、丁基羟基茴香醚、三氯叔丁醇、季铵衍生物(度米芬、苯扎氯铵、苯扎溴铵、溴化十六烷基甲基铵、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、苄乙铵等)，聚季铵盐(聚季铵盐-1，pq-1，泊利氯铵)、药学上可接受的苯酚类化合物、邻苯基苯酚、间甲酚、氯甲酚、洗必泰、硼酸等或它们的药学上可接受的盐等中的一种或几种。通常，这些化合物所使用的浓度范围为0.0005-5.0％，这取决于所选用的防腐剂或抑菌剂。
本发明的药物组合物的制剂中使用的药学上可接受的ph调节剂的成分和处方量均为本领域常规选择，可以是药学上可接受的无机酸或有机酸或其药用盐、无机碱或有机碱或其药用盐，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，其包括但不限于盐酸、硫酸或其药用盐、硼酸或其药用盐、硼砂、磷酸或其药用盐、醋酸或其药用盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸或其药用盐、酒石酸或其药用盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三羟基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、n-甲基葡萄胺、葡乙胺以及它们的药用盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸或它们的药学上可接受的盐或其水合物或其异构体、或缓冲液的组：磷酸盐类、酸性磷酸盐类、醋酸盐类、柠檬酸盐、乳酸盐类缓冲液等中的一种或者几种。在本发明的一个优选实例中，所述ph调节剂选择氢氧化钠、三乙胺、盐酸或其组合。通过ph调节剂将制剂的ph值调节至3.0～6.8，较优选为3.5～6.5。
药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾等中的一种或几种。
本发明的新型低酒精含量的可注射的硝酸甘油注射液的药物组合物的方法，其中所述方法可包括：
通过以下步骤制备组合物：
a)在水中溶解环糊精或环糊精衍生物或者它们的混合物；
b)将硝酸甘油乙醇溶液或和硝酸甘油的环糊精包合物一种或多种加入至溶液；
c)可选地引入另外的水以充分溶解所述环糊精或环糊精衍生物和所述硝酸甘油或和硝酸甘油的环糊精包合物一种或多种；
d)可选地加一种或多种共溶剂中溶解或和防腐剂；可选地调节ph；
e)可选地加入另外的水从而将所合并的组合物增加至所需的体积；以及过滤、灌封或灭菌。
在本发明中，除非有其他说明，药物组合物的各组分的含量范围以及其优选范围之间可以相互组合形成新的技术方案。
过滤可用滤纸、滤布、砂芯过滤、微孔滤膜过滤或超滤等方式过滤。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～1％的活性炭去热源，微孔滤膜过滤除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，可用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜过滤，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜过滤，优选相对分子质量4000～40000的超滤膜。
本发明涵盖了硝酸甘油与水溶性的环糊精中的一种或多种的包合物，选自但不仅限于2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-7-β-环糊精、磺丁基醚倍他环糊精、羧甲基倍他环糊精、2，6-o-羧甲基-β-环糊精、低聚乳酸基倍他环糊精、羟丁基倍他环糊精、6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、6-o-α-麦芽糖基-β-环糊精等水溶性的环糊精中的一种或多种的包合物。
硝酸甘油与水溶性的环糊精中的一种或多种的包合物的制备方法，可以先制备环糊精水溶液或饱和水溶液，在环糊精水溶液中缓缓滴加硝酸甘油的乙醇或异丙醇或甲醇或乙二醇或丙三醇或乙腈或四氢呋喃或丙酮中的一种或几种的溶液，搅拌0.5-48h，加有机溶剂c1-c6的低分子醇、c2-c8的低分子醚、c2-c6的低分子腈c3-c8的低分子酮中的一种或几种，放置1-24h，待沉淀充分析出，过滤，用乙醇洗涤，抽干后，于20～45℃干燥1-24h，得硝酸甘油的包合物。也可先制备环糊精水溶液或饱和水溶液，在环糊精水溶液中缓缓滴加硝酸甘油的乙醇或乙二醇或丙二醇或丙三醇中的一种或几种的溶液，搅拌0.5-48h，不分离直接使用。
其中，有机溶剂c1-c6的低分子醇，较优选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或乙二醇或丙三醇或甘油或丙二醇、；c2-c6的低分子腈选自但不仅限于乙腈；c2-c8的低分子醚或低分子醚选自但不仅限于乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃；c3-c8的低分子酮选自但不仅限于丙酮，丁酮、异己酮。
本发明的注射剂中硝酸甘油含量与有关物质测定均参照中国药典2015版二部中硝酸甘油注射液的标准(1293页)的规定进行测定，色谱条件为，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(venusilmpc18柱，4.6mmx250mm，5pm或效能相当的色谱柱)；以乙腈-水(50∶50)为流动相；检测波长为215mn，柱温为室温。
本发明的实施例制备的样品与药典规定或市售的硝酸甘油注射液(小水针)相比，合有很少的乙醇成分，而又制备澄清的注射液，并保持溶液不浑浊，还能稳定储存，改变了长期以来硝酸甘油注射液(小水针)完全以无水乙醇配制的局面，显著地提高了临床给药的安全性。
更利于在心脏手术中，可用来迅速控制高血压。在外科手术过程中，可用来降低血压，保持一种可控性的低血压状态。在心脏血管手术过程中或术后，可用来控制心肌缺血。
更哟利于一些不稳定型心绞痛患者，用β受体阻滞剂和舌下含硝酸盐制剂无效时，可以用硝酸甘油注射液治疗。隐匿性充血性心力衰竭，硝酸甘油注射液用于急性心肌梗塞后继发的隐匿性充血性心力衰竭的治疗。
用法与用量：硝酸甘油注射液的用量应根据患者的个体需要进行调整，并应监测患者的血流动力学参数。推荐剂量范围是10～200微克/分钟，但在一些外科手术过程中用量可增至400微克/分钟。
新型低酒精含量的硝酸甘油注射液药物组合物可保持较高的硝酸甘油浓度，能稳定储存，尚未见公开文献报道。
尚未见公开文献报道本发明的新组合物制剂的稳定性，而本发明发现该组合物能稳定储存。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语″约″进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式″一个″、″一种″以及″该″包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及合有″一种化合物″的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语″或″通常包括″和/或″。
本″溶剂合物″在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物是溶剂水合物。
药物组合物：本文所用″药物组合物″是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用″药学上可接受的赋形剂或载体″是指适用于本文所提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
在本发明中，除非有其他说明，其药学上可接受的盐或溶剂合物或其包合物中的″其″代表其中之一或它们的或它们中的任一。
在本发明中，除非有其他说明，″适量″代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或最低需要的量或质量或重量或体积等。
在本发明中，除非有其他说明，″该组合或其组合″表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中，除非有其他说明，所有″份″和百分数(％)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。
在本发明的各实施例的制备工艺中，在实施例的处方已限定各组分的名称的情况下，为简化起见对于处方中各组分，可进行如下方式的简化称谓或省略性称呼，譬如，可以将处方中的edta二钠2水合物简称为edta二钠，其它组分均依此类推。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
具体实施例
实施例一硝酸甘油注射液的制备(规格1ml∶1mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，硝酸甘油的无水乙醇溶液，含硝酸甘油为10％，g/ml)(以硝酸甘油重量计)2.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精20.0g，edta二钠2水合物0.1g，1m的氢氧化钠和1m柠檬酸溶液适量注射用水加至2000ml
制备工艺：
取处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使完全溶解，加0.1％的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭，在滤液中慢慢加入处方量的硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；再加入注射用水至总液体量的90％，加入处方量的edta二钠，搅拌直至完全溶解，用适量1m的氢氧化钠和1m柠檬酸溶液调节溶液ph值至约4.5；加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.25μm的微孔滤膜过滤；药液灌装，灌装前后在安瓿中充入氮气，封口，并在121℃热压灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至28℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。取上述样品室温下避光存放半年，发现溶液依然澄清，依照中国药典2015版二部中硝酸甘油注射液的标准规定的方法测定硝酸甘油的含量，发现硝酸甘油的含量与存放前保持稳定，并无明显变化。
实施例二硝酸甘油注射液的制备(规格1ml∶1mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％，以硝酸甘油重量计)2.0g，3-羟丙基-β-环糊精9.0g，聚乙二醇-4005.0g、l-苹果酸2.0g，edta二钠2水合物0.2g，1m的柠檬酸钠和1m柠檬酸溶液适量注射用水加至2000ml
制备工艺：
取处方量的3-羟丙基-β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入硝酸甘油溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；再加入注射用水至总液体量的90％，聚乙二醇-400、加入l-苹果酸、edta二钠，搅拌直至完全溶解，加入适量的1m的柠檬酸钠和1m柠檬酸，调节ph值至约4.8；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～12000的超滤膜过滤，灌装，封口，并在121℃热压灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
取上述样品室温下避光存放半年，发现溶液依然澄清，依照中国药典2015版二部中硝酸甘油注射液的标准规定的方法测定硝酸甘油的含量，发现硝酸甘油的含量与存放前保持稳定，并无明显变化。
实施例三硝酸甘油注射液的制备(规格1ml∶1mg)
处方：硝酸甘油(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％，以硝酸甘油重量计)2.0g，3-羟丙基-β-环糊精9.0g，甘油10g，l-苹果酸2.0g，edta二钠2水合物0.2g，1m的柠檬酸钠和1m柠檬酸溶液适量注射用水加至2000ml
制备工艺：
取处方量的3-羟丙基-β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；再加入注射用水至总液体量的90％，加入甘油、l-苹果酸、edta二钠，搅拌直至完全溶解，加入适量的1m的柠檬酸钠和1m柠檬酸，调节ph值至约4.9；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～12000的超滤膜过滤，药液灌装，灌装前后在安瓿中充入氮气，封口，并在121℃高温热压灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例四硝酸甘油注射液的制备(规格1ml∶2mg)
处方：6％的硝酸甘油乙醇溶液(以硝酸甘油重量计)4.0g，6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精30.0g，edta钙钠2水合物0.8g，1m的乳酸钠和1m乳酸溶液适量注射用水加至2000ml
制备工艺：
取总液体量约82％的注射用水，加入处方量的6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精，搅拌使原料完全溶解，加0.01％的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约4h；加入edta钙钠2水合物，搅拌直至完全溶解，加入1m的氢氧化钠，调节ph值至约5.0；加注射用水至全量，搅拌均匀；用0.45μm的微孔滤膜过滤，药液灌装，封口，并在115℃高温热压灭菌30min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例五硝酸甘油注射液的制备(规格1ml：2mg)
处方：12％硝酸甘油的丙二醇溶液(以硝酸甘油重量计)2.0g，3-羟丙基-β-环糊精10.0g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯3g，甘氨酸2g，edta钙钠2水合物0.8g，1m的磷酸钠和1m磷酸溶液适量注射用水加至1000ml
制备工艺：
取80％的注射用水，加入处方量的3-羟丙基-β-环糊精，搅拌使原料完全溶解，加0.05％的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入12％硝酸甘油的丙二醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约1h；加聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、甘氨酸，搅拌使完全溶解，加入适量1m的磷酸钠和1m磷酸，调节ph值至约4.7；加注射用水至全量，搅拌均匀；用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～15000的超滤膜过滤，灌装，封口，检验，包装，即得。取上述样品在室温下避光存放半年，发现溶液依然澄清，依照中国药典2015版二部中硝酸甘油注射液的标准规定的方法测定硝酸甘油的含量，发现硝酸甘油的含量与存放前保持稳定，并无明显变化。
实施例六硝酸甘油注射液的制备(规格1ml：2mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，合硝酸甘油为10％)(以硝酸甘油重量计)2.0g，3-羟丙基-β-环糊精10.0g，甘氨酸2g，维生素etpgs5g，edta钙钠2水合物0.8g，1m的磷酸钠和1m磷酸溶液适量注射用水加至1000ml
制备工艺：
取85％的注射用水，加入处方量的3-羟丙基-β-环糊精，搅拌使原料完全溶解加0.1％的活性炭搅拌吸附20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约1h；加甘氨酸、维生素etpgs，搅拌使完全溶解，加入适量1m的磷酸钠和1m磷酸，调节ph值至约3.6；加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～15000的超滤膜过滤，灌装，封口，检验，包装，即得。
实施例七硝酸甘油注射液的制备(规格1ml∶5mg)热灭菌有问题
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％，以硝酸甘油重量计)5.0g，2.6-o-羧甲基-β-环糊精30.0g，丙二醇5g，edta钙钠2水合物0.5g，2m的磷酸氢二钠和2m乳酸溶液适量注射用水加至1000ml
制备工艺：
取85％的注射用水，加入处方量的2.6-o-羧甲基-β-环糊精，搅拌使原料完全溶解加0.5％的活性炭搅拌吸附25min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约3h；加丙二醇、edta钙钠2水合物，搅拌使完全溶解，加入适量2m的磷酸氢二钠和2m乳酸，调节ph值至约6.5；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.22μm的微孔滤膜过滤两次，灌装，封口，并在121℃热压灭菌15min灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例八硝酸甘油注射液的制备(规格1ml∶5mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％，以硝酸甘油重量计)5.0g，6-o-α-麦芽糖基-β-环糊精50.0g，edta钙钠2水合物0.5g，1m的醋酸钠和1m柠檬酸溶液适量注射用水加至1000ml
制备工艺：
取88％的注射用水，加入处方量的6-o-α-麦芽糖基-β-环糊精，搅拌使原料完全溶解加0.2％的活性炭搅拌吸附30min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约3h；加入适量1m的醋酸钠和1m柠檬酸，调节ph值至约4.7；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～20000的超滤膜过滤，灌装，封口，并在121℃热压灭菌15min灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例九硝酸甘油注射液的制备(规格1ml∶5mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％，以硝酸甘油重量计)5.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精20.0g，聚乙二醇-15-硬脂酸酯6.0g，edta钙钠2水合物0.5g，1m的醋酸钠和1m醋酸溶液适量注射用水加至1000ml
制备工艺：
取90％的注射用水，加入处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约3h；加入聚乙二醇-15-硬脂酸酯，搅拌直至完全溶解，加入适量1m的醋酸钠和1m醋酸，调节ph值至约4.5；加注射用水至全量，搅拌均匀；用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～15000的超滤膜过滤，灌装，封口，检验，包装，即得。
实施例十硝酸甘油注射液的制备(规格1ml∶10mg)
处方：9％硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％，以硝酸甘油重量计)10.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精50.0g，edta钙钠2水合物0.2g，2m的葡萄糖酸和1m葡萄糖酸钠溶液适量注射用水加至1000ml
制备工艺：
取90％的注射用水，加入处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，搅拌使原料完全溶解，加0.03％的活性炭搅拌吸附25min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；加入edta钙钠，搅拌直至完全溶解，加入适量2m的葡萄糖酸和1m葡萄糖酸钠，调节ph值至约5.3；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液灌装，封口，并在121℃热压灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例十一硝酸甘油注射液的制备(规格1ml∶10mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为11％，g/ml，以硝酸甘油重量计)10.0g，低聚乳酸基倍他环糊精50.0g，维生素etpgs5g，edta钙钠2水合物0.2g，1m的盐酸和1m葡萄糖酸钠溶液适量注射用水加至1000ml
制备工艺：
取90％的注射用水，加入处方量的低聚乳酸基倍他环糊精，搅拌使原料完全溶解，加0.05％的活性炭搅拌吸附30min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；加入维生素etpgs、edta钙钠，搅拌直至完全溶解，加入适量1m的盐酸和1m葡萄糖酸钠溶液，调节ph值至约4.0；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，封口，并在121℃高温热压灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例十二硝酸甘油注射液的制备(规格2ml∶10mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％，以硝酸甘油重量计)10.0g，羟丁基倍他环糊精50.0g，吐温-806.0g，edta钙钠2水合物0.2g，1m的山梨酸和1m碳酸钠溶液适量注射用水加至2000ml
制备工艺：
取90％的注射用水，加入处方量的羟丁基倍他环糊精，搅拌使原料完全溶解，加0.3％的活性炭搅拌吸附25min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；加入吐温-80、edta钙钠，搅拌直至完全溶解，用适量1m的山梨酸和1m碳酸钠溶液，调节ph值至约4.7；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～15000的超滤膜过滤，灌装，充氮、封口，检验，包装，即得。取上述样品于25℃±5℃避光存放半年，发现溶液依然澄清，依照中国药典2015版二部中硝酸甘油注射液的标准规定的方法测定硝酸甘油的含量，发现硝酸甘油的含量与存放前保持稳定，并无明显变化。
实施例十三硝酸甘油注射液的制备(规格2ml∶20mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％)(以硝酸甘油重量计)20.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精70.0g，edta钙钠2水合物0.2g，1m的l-门冬氨酸钠和1m柠檬酸溶液适量注射用水加至4000ml
制备工艺：
取90％的注射用水，加入处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，搅拌使原料完全溶解，加0.06％的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；加入edta钙钠，搅拌直至完全溶解，用1m的l-门冬氨酸钠和1m柠檬酸溶液，调节ph值至约4.8；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，封口，并在121℃灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例十四硝酸甘油注射液的制备(规格2ml∶20mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％)(以硝酸甘油重量计)20.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精120.0g，edta钙钠2水合物1.0g，1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠溶液适量注射用水加至4000ml
制备工艺：
取处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解，加0.5％的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；加入edta钙钠，搅拌直至完全溶解，加入1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠，调节ph值至约5.1；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，封口，并在121℃灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例十五硝酸甘油注射液的制备(规格3ml∶20mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为11％，g/ml)(以硝酸甘油重量计)20.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精90.0g，edta钙钠2水合物0.7g，1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠溶液适量注射用水加至3000ml
制备工艺：
取处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解，加0.6％的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；再加入注射用水至总液体量的80％，加入edta钙钠，搅拌直至完全溶解，加入1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠，调节ph值至约5.0；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，封口，并在121℃灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例十六硝酸甘油注射液的制备(规格5ml∶20mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％)(以硝酸甘油重量计)20.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精100g，edta钙钠2水合物1.2g，1m的l-苹果酸和1m柠檬酸钠溶液适量注射用水加至10000ml
制备工艺：
取处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，加入适量的温度为40-50℃注射用水，搅拌使原料完全溶解，加0.5％的活性炭搅拌吸附25min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约3h；再加入注射用水至总液体量的80％，加入edta钙钠，搅拌直至完全溶解，加入1m的l-苹果酸和1m柠檬酸钠，调节ph值至约5.6；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤，将药液灌装，灌装前后在安瓿中充入氮气，封口，并在121℃热压灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例十七硝酸甘油注射液的制备(规格10ml∶20mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10.5％)(以硝酸甘油重量计)20.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精200g，氯化钠10.0g，edta钙钠二水合物1.0g，1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠溶液适量注射用水加至10000ml
制备工艺：
取处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；再加入注射用水至总液体量的80％，加入edta钙钠、氯化钠，搅拌直至完全溶解，加入1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠，调节ph值至约4.5；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～12000的超滤膜过滤，将药液灌装，灌装前后在安瓿中充入氮气，封口，检验，包装，即得。
实施例十八硝酸甘油注射液的制备(规格5ml∶40mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％)(以硝酸甘油重量计)40.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精250.0g，维生素etpgs2g，edta钙钠2水合物0.6g，1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠溶液适量注射用水加至5000ml
制备工艺：
取处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；再加入注射用水至总液体量的90％，加入维生素etpgs、edta钙钠，搅拌直至完全溶解，加入1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠，调节ph值至约4.8；加注射用水至全量，搅拌均匀；用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～10000的超滤膜过滤，将药液灌装，灌装前后在安瓿中充入氮气，封口，检验，包装，即得。取上述样品在室温下避光存放半年，发现溶液依然澄清，依照中国药典2015版二部中硝酸甘油注射液的标准规定的方法测定硝酸甘油的含量，发现硝酸甘油的含量与存放前保持稳定，并无明显变化。
实施例十九硝酸甘油注射液的制备(规格5ml∶40mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％)(以硝酸甘油重量计)40.0g，磺丁基醚-4-β-环糊精300g，山梨醇10g，edta钙钠2水合物0.3g，1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠溶液适量注射用水加至5000ml
制备工艺：
取处方量的磺丁基醚-4-β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解，加0.08％的活性炭搅拌吸附25min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；再加入注射用水至总液体量的88％，加入山梨醇、edta钙钠，搅拌直至完全溶解，加入1m的l-苏糖酸和1m柠檬酸钠，调节ph值至约4.6；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用相对分子质量6000～10000的超滤膜过滤，将药液灌装，灌装前后在安瓿中充入氮气，封口，并在121℃热压灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例二十硝酸甘油注射液的制备(规格10ml∶40mg)
处方：硝酸甘油溶液(符合中国药典2015版二部标准，含硝酸甘油为10％)(以硝酸甘油重量计)40.0g，磺丁基醚-7-β-环糊精400g，l-苹果酸10.0g，甘露醇30.0g，维生素etpgs5g，edta钙钠2水合物0.5g，苯甲醇5g，2m的l-苹果酸和2m柠檬酸钠溶液适量注射用水加至10000ml
制备工艺：
取处方量的磺丁基醚-7-β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使完全溶解，加0.05％的活性炭搅拌吸附30min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；在滤液中慢慢加入硝酸甘油乙醇溶液，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；再加入注射用水至总液体量的90％，加入edta钙钠、l-苹果酸、甘露醇、维生素etpgs、苯甲醇，搅拌直至完全溶解，加入2m的l-苹果酸和2m柠檬酸钠，调节ph值至约4.8；加注射用水至全量，搅拌均匀；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤，将药液灌装，灌装前后在安瓿中充入氮气，封口，并在121℃热压灭菌15min，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±5℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
工业实用性等及其说明等：
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。