本申请涉及但不限于一种中药组合物，尤其涉及但不限于一种治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure，ACLF)是我国肝衰竭的主要类型，其由慢性肝炎或肝硬化发展而来，是在短期内出现急性肝功能失代偿的一组临床综合征。ACLF的主要临床表现为凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等，其主要病理生理改变是机体免疫功能改变和肝细胞大量坏死。针对ACLF的发病机制、临床表现、实验室特点及治疗、预后等方面的研究虽较为普遍，但其根本的发病机制尚未完全阐明，有些问题甚至存在争议。ACLF临床复杂多变，并发症多，病死率高，预后凶险，有报道病死率达50％以上，因此亟待提出有效的治疗策略。目前ACLF的西医内科治疗缺乏特效药物及手段，原则上采取相应的病因治疗和综合治疗措施，并积极防治各种并发症，必要时考虑外科肝移植治疗。但无论内科综合治疗还是外科肝移植术，其昂贵的医疗费用支出都会给患者及家属造成巨大的经济负担。因此，充分发挥传统中医的理论优势，寻找有效、经济、副作用少的传统医学治疗新方法十分必要。技术实现要素：以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。中医学认为肝衰竭的病因病机极为复杂，既有肝、脾、肾脏器受损之正虚，又有湿、毒、瘀、热之实邪祸害。根据上述病因病机，课题组经过深入研究获得了肝衰竭的四种主要证候：湿热发黄证、瘀热发黄证、气虚发黄证、阳虚发黄证，并分别予以清热解毒利湿法、凉血活血退黄法、益气解毒化瘀法、温阳健脾退黄法治疗，对应形成了以茵陈、赤芍、黄芪、附子为君药的四种治法。但课题组同时发现，ACLF证候复杂，虚实夹杂，单一证候不足以涵盖疾病本身证候夹杂的特点，通俗地说，ACLF患者通常既有湿证又有瘀证，或既有气虚证又有阳虚证，即往往是多种证候的组合。课题组进行了进一步的深入研究，并经过创造性劳动提炼出了ACLF的核心病机之一——“湿热瘀黄证”，并据此提出了“清热解毒祛湿化瘀法”的中医治疗优化方案。具体地，本申请提供了一种治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物，所述中药组合物包括以下原料：1000-2500重量份茵陈、2000-5000重量份赤芍、1000-2500重量份茜草、1000-2500重量份豨莶草、1000-2500重量份丹参、350-800重量份栀子、1000-2500重量份白花蛇舌草、1000-2500重量份炒白术和500-1500重量份白芨。在一些实施方式中，所述中药组合物可以包括以下原料：1500-2000重量份茵陈、3000-4000重量份赤芍、1500-2000重量份茜草、1500-2000重量份豨莶草、1500-2000重量份丹参、450-700重量份栀子、1500-2000重量份白花蛇舌草、1500-2000重量份炒白术和700-1200重量份白芨。在一些实施方式中，所述中药组合物可以包括以下原料：1800重量份茵陈、3600重量份赤芍、1800重量份茜草、1800重量份豨莶草、1800重量份丹参、540重量份栀子、1800重量份白花蛇舌草、1800重量份炒白术和900重量份白芨。在一些实施方式中，所述中药组合物还可以包括药学上可接受的辅料，如淀粉、糊精、乙酰磺胺酸钾、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁或薄膜包衣料等。本申请的中药组合物可以被制成适合患者服用的任何药剂学上可接受的适当的剂型，例如，可以为颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服溶液、糖浆剂或注射剂等剂型。所述颗粒剂可以是有糖颗粒剂或无糖颗粒剂。另外，本申请还提供了一种制备如上所述的中药组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)按照所述重量份数称取各原料；(2)加水煎煮步骤(1)所称取的茵陈、赤芍、茜草、豨莶草、丹参、栀子、白花蛇舌草、炒白术和白芨，过滤煎液，并将滤液浓缩成在60℃下相对密度为1.10-1.20的药液；(3)向步骤(2)制得的所述药液中加入乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成在60℃下相对密度为1.10-1.25的清膏，干燥成干粉，加入药学上可接受的辅料，即可得到所述中药组合物。在一些实施方式中，步骤(2)中所述水的量可以是所称取的茵陈、赤芍、茜草、豨莶草、丹参、栀子、白花蛇舌草、炒白术和白芨的总重量的10倍。在一些实施方式中，步骤(2)中加水煎煮的次数可以是2次，每次的煎煮的时间可以为1-2小时。在一些实施方式中，在步骤(3)中加入乙醇后得到的溶液中，乙醇的含量可以为40-80重量％，优选为70重量％。可以采用本领域的常规方法将本申请的中药组合物制备成适合患者服用的任何药剂学上可接受的适当的剂型。其中，所述常规方法为下述方法中的至少一种：(1)加入常规辅料后，制粒、干燥、整粒，制得颗粒剂；(2)加入常规辅料后，制粒、过筛、整粒，然后压片制得片剂；(3)加入常规辅料后，制粒、干燥、整粒，然后充填胶囊制成胶囊剂；(4)将制备方法中的步骤(3)所得清膏加水适量，用40质量％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，冷藏，滤过，加入蔗糖适量，搅匀使溶解，加入香精适量并调节pH值至7.0，按剂量加入适量水，静置，滤过，灭菌，灌装后，制成口服溶液；(5)取适量蜂蜜、蔗糖，加热制成单糖浆，待糖浆温度降至60℃以下，将制备方法中的步骤(3)所得清膏和苯甲酸钠按一定比例混合后，加入单糖浆，并加水适量，搅拌均匀，分装成糖浆剂；(6)将制备方法中的步骤(3)所得干粉加注射用水适量，用30质量％氢氧化钠溶液调节pH值至7.4，使其充分溶解，另取葡萄糖、葡甲胺适量加注射用水适量溶解，混匀，用30质量％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，以注射用水稀释至所需剂量浓度，搅匀；采用事先用注射用水浸泡处理的滤膜，先用0.65μm的滤膜粗滤，再用0.45μm的滤膜进行精滤；精滤液经澄明度检查合格后，迅速灌装，115℃灭菌20分钟，灯检，包装得到注射剂。本申请还提供了所述中药组合物的应用，其用于制备治疗慢加急性肝衰竭的药物。本申请的中药组合物的配伍原则及各组分的药性如下：本发明所述的配方中，茵陈味苦，性微寒，归脾、胃、肝、胆经，具有苦泄下降、清利湿热之功效，为治疗黄疸之要药。现代研究表明，茵陈具有保肝利胆、促进胆汁分泌、增加胆汁中胆酸和胆红素排出的作用。赤芍味苦，性微寒，归肝经。具有清热凉血、祛瘀止痛之功效。《本草经疏》言“木芍药色赤，赤者主破散，主通利，专入肝家血分行血凉血”。现代药理机制研究表明，其活性成分芍药苷可通过降低肝组织丙二醛、活性氧、一氧化氮、NADPH氧化酶4的量及增加谷胱甘肽的量而避免肝氧化损伤，可上调胆碱、5-甲基四氢叶酸水平而起到保肝作用；赤芍总苷可退黄降酶，其作用机制可能与增加胆汁分泌量、提高肝药酶及尿苷二磷酸葡萄糖酸转移酶的活性有关。故茵陈和赤芍共为君药。茜草性味苦寒，归肝经，具有凉血止血、祛瘀、通经的作用，《本草纲目》言：“茜草，通经脉，活血行血”。现代药理研究显示，茜草水一甲醇提取物对肝脏具有保护作用，其所含三萜类成分对动物的多种急慢性炎症模型都有较强的抗炎作用，并可影响T细胞的功能，抑制ConA诱导的正常人外周血T淋巴细胞的增殖反应，并能调节细胞免疫功能。茜草能降低血清中白细胞介素Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ及肿瘤坏死因子的含量，但不影响皮质醇的含量，通过抑制机体免疫反应，改善局部炎症反应。豨莶草，苦、辛、寒，归肝肾经，通经活络，清热解毒，祛风湿。现代药理研究显示，其可显著抑制和降低溶酶体酶、三磷酸腺苷酶、透明质酸酶等生物活性，对免疫反应导致的组胺释放有中度抑制作用，并可能通过抑制滑膜细胞IL-1β、IL-8的合成，进而抑制前列腺素等其他炎症介质的释放，降低毛细血管通透性，发挥抗炎作用。丹参味苦，性微寒，归心、心包、肝经，取其活血祛瘀，凉血消痈，养血安神之功。栀子味苦，性寒，归心、肺、胃、三焦经，具有清热利湿、凉血解毒之功。白花蛇舌草味微苦、甘，性寒，入胃、大肠、小肠经，具有清热、利湿、解毒之功。炒白术味苦甘，性温，归脾、胃经，具有补气健脾、保护胃气之功，以免苦寒药味伤脾胃阳气。白芨，味苦、甘、涩，性微寒，归肺、肝、胃经，具有收敛止血，消肿生肌、顾护中焦的作用。现代药理研究表明，白芨有抗菌抑菌、止血、保护胃黏膜的作用，并能促进伤口愈合，能增强血小板第Ⅲ因子的活性，缩短凝血酶生成时间，抑制纤维蛋白酶的活性，也能使细胞凝聚，形成人工血栓而止血。故二者共为佐剂。纵观全方，共奏清热解毒、凉血活血、祛湿化瘀之功效，善治血瘀血热、湿毒内阻证之慢加急性肝衰竭，达到调整免疫功能，抑制炎症反应，保护肝细胞，促进胆汁代谢的作用。本申请的治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物及其制备方法是经过科研验证并结合临床经验提炼获得的，该中药组合物在降低病死率、防治并发症、阻断疾病进展等方面都能体现出明显优势，可以明显降低慢加急性肝衰竭患者的病死率和并发症发生率，提高生存率、生存质量与生命质量。本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。具体实施方式为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。实施例1本实施例的中药组合物包括：茵陈1800重量份、赤芍3600重量份、茜草1800重量份、豨莶草1800重量份、丹参1800重量份、栀子540重量份、白花蛇舌草1800重量份、炒白术1800重量份和白芨900重量份。本实施例的中药组合物采用下述方法制备：(1)按照所述重量份称取各原料；(2)加水煎煮步骤(1)所称取的茵陈、赤芍、茜草、豨莶草、丹参、栀子、白花蛇舌草、炒白术和白芨，过滤煎液，并将滤液旋蒸浓缩成在60℃下相对密度为1.10-1.20的药液；(3)向步骤(2)制得的所述药液中加入乙醇，使得其含醇量为70重量％，充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成在60℃下相对密度为1.10-1.25的清膏，干燥成干粉。(4)将步骤(3)所得的干粉加入微晶纤维素后制粒、干燥、整粒，制得颗粒剂。实施例2本实施例的中药组合物包括：茵陈1200重量份、赤芍5000重量份、茜草2500重量份、豨莶草1000重量份、丹参1000重量份、栀子600重量份、白花蛇舌草2500重量份、炒白术1200重量份和白芨500重量份。制备方法与实施例1相同。实施例3本实施例的中药组合物包括：茵陈2500重量份、赤芍2000重量份、茜草2000重量份、豨莶草2000重量份、丹参1200重量份、栀子800重量份、白花蛇舌草1000重量份、炒白术1000重量份和白芨1200重量份。制备方法与实施例1相同。实施例4本实施例的中药组合物包括：茵陈1000重量份、赤芍3200重量份、茜草1000重量份、豨莶草2500重量份、丹参2500重量份、栀子350重量份、白花蛇舌草2100重量份、炒白术2500重量份和白芨1500重量份。制备方法与实施例1相同。临床研究1、选择病例(或称为研究对象)：1.1符合2006年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定的《肝衰竭诊疗指南》中慢加急性(亚急性)肝衰竭诊断标准的住院患者。患者年龄为16-65岁。1.2诊断标准《肝衰竭诊疗指南》(2006)对慢加急性(亚急性)肝衰竭的定义为：在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。慢加急性(亚急性)肝衰竭可分为早期、中期和晚期。早期：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。②黄疸进行性加深(血清总胆红素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L)。③有出血倾向，30％＜凝血酶原活动度(prothrombinactivity，PTA)≤40％。④未出现肝性脑病或明显腹水。中期：在肝衰竭早期基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者。①出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水。②出血倾向明显(出血点或瘀斑)，且20％＜PTA≤30％。晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者。①有难治性并发症，例如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等。②出现Ⅲ度以上肝性脑病。③有严重出血倾向(注射部位瘀斑等)，PTA≤20％。2、治疗方案2.1治疗措施对照组采用A方法，试验组采用A+B(中西医结合)方法。其中：A－内科综合治疗；B－中医药治疗。内科综合治疗参照2006年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定的《肝衰竭诊疗指南》。2.2中医药治疗的具体方法针对证型为湿热瘀黄证的患者采用凉血解毒祛湿化瘀法进行治疗。主症：①起病急骤，身目俱黄，尿黄不利或自利；②皮肤瘙痒，胃脘痞满，或口苦泛恶；③舌苔黄腻或舌质紫暗，瘀斑瘀点，舌下脉增粗延长。次症：①口渴但饮水不多；②大便不调或秘结；③鼻齿衄血，或皮肤瘀斑；④胁下痞块；⑤少苔或舌苔薄白或薄黄，脉弦或弦滑或弦数。辨证要求：凡具备主症3项，或主症2项加次症2项，脉象基本符合，可定为本证。方药：凉血解毒祛湿化瘀方用法用量：每日1剂，用水煎至250-300ml，分2次温服。3、观察项目总胆红素(TBIL)、肌酐(CRE)、尿素(BUN)、白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)等。4、评价指标4.1病死率在不同观察时间节点统计患者病死率。4.2并发症发生率在不同观察时间节点统计并发症发生率。5、研究结果：5.1病死率表1在不同时间节点的病死率试验组1试验组2试验组3试验组4对照组4周5.90％5.94％5.98％6.04％9.64％8周11.27％11.30％11.28％11.33％17.67％12周16.05％16.09％16.10％16.13％19.49％注：在本申请的表格中，试验组1-4的中医药治疗采用的方药分别为实施例1-4的中药组合物。从表1可以看出，在所有的时间节点，试验组1-4的病死率均显著低于对照组的病死率，说明本申请实施例1-4的中药组合物能够显著降低患者的病死率。5.2并发症发生率表2在不同时间节点的并发症—肝性脑病发生率试验组1试验组2试验组3试验组4对照组4周20.90％21.25％21.36％21.35％44.1％8周27.42％28.00％27.74％28.10％50.0％12周27.42％28.00％27.74％28.10％50.0％表3在不同时间节点的并发症—自发性细菌性腹膜炎发生率从表2、表3可以看出，在所有的时间节点，试验组发生并发症——肝性脑病及自发性细菌性腹膜炎的发生率均显著低于对照组率，说明本申请实施例1-4的中药组合物能够有效防止肝性脑病及自发性细菌性腹膜炎的发生。5.38周logistic回归预后危险因素分析以8周内的死亡为评价指标，通过临床经验判断及单因素分析结果(以P＜0.10为界限)，纳入年龄、分期、并发症(肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征等)、总胆红素、中药治疗措施等变量，采用后退法将变量纳入回归模型，最终进入方程的变量具体见表4。表48周Logistic回归分析结果Logistic模型结果显示，分组、疾病分期、年龄、TBIL、并发症肝性脑病、消化道出血和肝肾综合征为慢加急性肝衰竭患者预后的影响因素。试验组的回归系数(β)为负，说明其与死亡负相关，是死亡的保护因素，其他六个变量的回归系数均为正值，说明与死亡正相关，是死亡的危险因素，即分期晚、年龄大、TBIL值高、8周内发生并发症肝性脑病、消化道出血和肝肾综合征患者的8周预后结果更差，而湿热瘀黄证组经“凉血解毒祛湿化瘀方”治疗后的8周预后结果更好(以P值＜0.05为差异有统计学意义)。因此，本申请实施例1-4的中药组合物在改善患者8周预后方面具有优势，采用本申请的治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物—凉血解毒祛湿化瘀方治疗是8周病死率的保护因素，OR值表示应用“凉血解毒祛湿化瘀方”治疗的死亡风险是未接受该方剂治疗的倍数，本申请实施例1-4的中药组合物的“凉血解毒祛湿化瘀方”的OR值显著＜1，说明服用本申请实施例1-4的中药组合物的死亡风险显著小于未接受该方剂治疗的倍数。5.4安全性评价测试试验组1与对照组的肌酐和尿素氮水平、红细胞、白细胞和血小板数量，评价本申请实施例1的中药组合物的安全性。统计结果见表5-9。表5两组患者在不同时间节点肌酐比较表6两组患者在不同时间节点尿素氮比较表7两组患者在不同时间节点红细胞比较表8两组患者在不同时间节点白细胞比较表9两组患者在不同时间节点血小板比较从表5-9可以看出，试验组1的红细胞、白细胞、血小板数量，肾功能等与对照组均无明显差异，且试验组在4周、12周的肌酐水平较对照组明显降低，体现了本申请实施例1的中药组合物具有改善肾功能的作用，安全性良好。虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。当前第1页1 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