本发明涉及兽用阿苯达唑制剂的技术领域，具体涉及一种阿苯达唑脂质体及其制备工艺。
背景技术：
阿苯达唑(albendazole，adz)系苯并咪唑类衍生物，又名丙硫咪唑，为白色或类白色粉末，无臭，无味，不溶于水，微溶于丙酮或氯仿，其在体内迅速代谢为亚砜、砜醇和2-胺砜醇。对肠道线虫选择性及不可逆性地抑制寄生虫肠壁细胞胞浆微管系统的聚合，阻断其对多种营养和葡萄糖的摄取吸收，导致虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸还原酶系统，阻止三磷酸腺苷的产生，致使虫体无法生存和繁殖；该药于1975年经化学合成而得，1982年后，已有80多个国家将本品用于治疗人类蠕虫病。该药抗寄生虫谱广，驱虫效果好，价格低，是世界卫生组织(who)推荐应用的驱虫药。但是上市20多年来，临床观察发现该药可引起多系统的严重药物不良反应(seriousadversedrugreactions，sadr)，诸如脑病、癫痫、严重药疹甚至死亡等，报道文献不少，引起医药界的关注。
兽医在临床使用中，阿苯达唑是最广泛的苯并咪唑类驱虫药物，不仅对多种线虫有高效，而且对某些吸虫及绦虫也有较强的驱除效果，尤其是对包虫病，包虫病是一种严重危害人畜健康的地方病，目前仍以手术治疗为主，阿苯达唑已被临床证明为有较好效果的抗包虫病药物之一，但仍存在肠道吸收较差，肝脏浓度相对较低，仅30％左右包虫病可治愈，在目前尚无新的更有效抗包虫病药物问世情况下，研制新剂型，或改换给药途径更为经济实用。目前研究报道的阿苯达唑主要为普通片剂、乳剂或者混悬液，但是由于阿苯达唑在水和许多有机溶剂中不溶的特性，使其肠道吸收率及生物利用度低，有效血液浓度维持时间较短，对肝脏等器官的靶向性较小，并不能针对性的肝包虫等进行有效治疗，且吸收过程慢，吸收率低。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种阿苯达唑脂质体及其制备方法。
本发明涉及的具体技术方案如下：
一种阿苯达唑脂质体，所述阿苯达唑脂质体包含以下重量份的成分：
进一步的，一种阿苯达唑脂质体，所述阿苯达唑脂质体包含以下重量份的成分：
1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、二芥酰基磷脂酰乙醇胺均属氢化磷脂类，具有性质稳定，抗氧化性强，成品稳定等特点。
进一步的，一种阿苯达唑脂质体，所述抗氧剂为维生素c、维生素e中至少一种。
附加剂能改变脂质体表面的电荷性质，从而改变脂质体的包封率、体内外稳定性、体内分布等其他相关参数，进一步的，一种阿苯达唑脂质体，所述附加剂为胆固醇、十八胺、磷脂酸中的至少一种。其中最常见的附加剂为胆固醇，胆固醇与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质，胆固醇具有调节膜流动性的作用，故可称为脂质体“流动性缓冲剂”，可以使脂质膜的流动性增加。
因abz不溶于水也难溶于有机溶剂，经脂质体包埋后，可提高肝脏等器官的靶向性，但口服可能因胆盐、酶和ph等因素而影响其疗效，而噻嘧啶通过抑制胆碱酯酶，对寄生虫的神经肌产生阻滞作用，能麻痹虫体使之止动，安全排出体外，不致引起胆道梗阻或肠梗阻。噻嘧啶口服吸收较少，是一种广谱高效驱肠虫药，主要用于驱蛔虫、钩虫、蛲虫或混合感染，毒性低，对家畜多种胃肠虫线虫亦有效，因此，为了提高阿苯达唑脂质体对胃肠道中线虫等的治疗，本发明一种阿苯达唑脂质体中还可以添加5～12重量份的噻嘧啶。
进一步的，一种阿苯达唑脂质体，所述阿苯达唑脂质体还包含8重量份的噻嘧啶。
本发明还提供一种阿苯达唑脂质体的制备方法，包括以下步骤：
a、取8～12重量份柠檬酸和5～10重量份的柠檬酸钠，加水溶解制备得到浓度为15～20g/l的柠檬酸缓冲液；
b、将8～15重量份阿苯达唑加入到聚乙二醇的混合溶液中，搅拌溶解，得到阿苯达唑溶液；
c、将25～35重量份的1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油、6～15重量份的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、10～20重量份的二芥酰基磷脂酰乙醇胺加入到烧杯中，加入无水乙醇，在60～80℃水浴中搅拌溶解30～60min并使乙醇挥发，成膜，加入a步骤制备得到的柠檬酸缓冲液，搅拌，水化，得到脂质体溶液；
d、将c步骤制备得到的脂质体溶液通过粒径为0.3～0.5μm的微孔滤膜，进行整粒，得到粒径均匀的脂质体溶液；
f、将b步骤制备得到的阿苯达唑溶液、d步骤制备得到的粒径均匀的脂质体溶液，1～5重量份的抗氧剂、2～6重量份的附加剂混合，加入20～40g/l的nahco3溶液，搅拌混匀，于60～80℃水浴中保温30～60min，冷却，即得阿苯达唑脂质体。
进一步的，上述一种阿苯达唑脂质体的制备方法，其中，所述制备方法还包括在步骤c中加入5～12重量份的噻嘧啶。
进一步的，上述一种阿苯达唑脂质体的制备方法，其中，c步骤中所述水化温度为60～80℃，水化时间为30～60min。
进一步的，上述一种阿苯达唑脂质体的制备方法，其中，d步骤中脂质体溶液连续至少两次通过粒径为0.4μm的微孔滤膜进行整粒。
腹腔注射直吸收入血和肝脏，吸收过程加快，受其它影响较小，为介入治疗等多途径给药治疗包虫病的临床应用提供了依据。
本发明一种阿苯达唑脂质体及其制备方法，可改善阿苯达唑的溶解度，减慢药物释放，提高阿苯达唑吸收率，增加阿苯达唑的生物利用率，增加药物的靶向性和针对性，具有较高的显著包封率和abz载药量，另外，其制备方法生产简单，易操作，成本低。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包含在本发明的范围内。
实施例1
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，包括以下步骤：
a、取10重量份柠檬酸和8重量份的柠檬酸钠，加水溶解制备得到浓度为18g/l的柠檬酸缓冲液；
b、将12重量份阿苯达唑加入到聚乙二醇的混合溶液中，搅拌溶解，得到阿苯达唑溶液；
c、将30重量份的1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油、10重量份的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、15重量份的二芥酰基磷脂酰乙醇胺、8重量份的噻嘧啶加入到烧杯中，加入无水乙醇，在70℃水浴中搅拌溶解40min并使乙醇挥发，成膜，加入a步骤制备得到的柠檬酸缓冲液，搅拌，在70℃下水化40min，得到脂质体溶液；
d、将c步骤制备得到的脂质体溶液连续至少两次通过粒径为0.4μm的微孔滤膜，进行整粒，得到粒径均匀的脂质体溶液；
f、将b步骤制备得到的阿苯达唑溶液、d步骤制备得到的粒径均匀的脂质体溶液，3重量份的抗氧剂、4重量份的附加剂混合，加入30g/l的nahco3溶液，搅拌混匀，于70℃水浴中保温40min，冷却，即得阿苯达唑脂质体；抗氧剂为维生素e；附加剂为胆固醇。
实施例2
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，包括以下步骤：
a、取10重量份柠檬酸和7重量份的柠檬酸钠，加水溶解制备得到浓度为17g/l的柠檬酸缓冲液；
b、将12重量份阿苯达唑加入到聚乙二醇的混合溶液中，搅拌溶解，得到阿苯达唑溶液；
c、将30重量份的1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油、8重量份的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、15重量份的二芥酰基磷脂酰乙醇胺、8重量份的噻嘧啶加入到烧杯中，加入无水乙醇，在65℃水浴中搅拌溶解35min并使乙醇挥发，成膜，加入a步骤制备得到的柠檬酸缓冲液，搅拌，在65℃下水化35min，得到脂质体溶液；
d、将c步骤制备得到的脂质体溶液连续至少两次通过粒径为0.35μm的微孔滤膜，进行整粒，得到粒径均匀的脂质体溶液；
f、将b步骤制备得到的阿苯达唑溶液、d步骤制备得到的粒径均匀的脂质体溶液，2重量份的抗氧剂、4重量份的附加剂混合，加入28g/l的nahco3溶液，搅拌混匀，于66℃水浴中保温36min，冷却，即得阿苯达唑脂质体；抗氧剂为维生素c、维生素e；附加剂为胆固醇、十八胺、磷脂酸。
实施例3
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，包括以下步骤：
a、取9重量份柠檬酸和8重量份的柠檬酸钠，加水溶解制备得到浓度为18g/l的柠檬酸缓冲液；
b、将10重量份阿苯达唑加入到聚乙二醇的混合溶液中，搅拌溶解，得到阿苯达唑溶液；
c、将33重量份的1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油、10重量份的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、16重量份的二芥酰基磷脂酰乙醇胺、8重量份的噻嘧啶加入到烧杯中，加入无水乙醇，在70℃水浴中搅拌溶解40min并使乙醇挥发，成膜，加入a步骤制备得到的柠檬酸缓冲液，搅拌，在70℃下水化39min，得到脂质体溶液；
d、将c步骤制备得到的脂质体溶液连续至少两次通过粒径为0.4μm的微孔滤膜，进行整粒，得到粒径均匀的脂质体溶液；
f、将b步骤制备得到的阿苯达唑溶液、d步骤制备得到的粒径均匀的脂质体溶液，3重量份的抗氧剂、5重量份的附加剂混合，加入30g/l的nahco3溶液，搅拌混匀，于70℃水浴中保温40min，冷却，即得阿苯达唑脂质体；抗氧剂为维生素c、维生素e；附加剂为胆固醇、十八胺、磷脂酸。
实施例4
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，包括以下步骤：
a、取9重量份柠檬酸和8重量份的柠檬酸钠，加水溶解制备得到浓度为17g/l的柠檬酸缓冲液；
b、将11重量份阿苯达唑加入到聚乙二醇的混合溶液中，搅拌溶解，得到阿苯达唑溶液；
c、将32重量份的1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油、10重量份的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、16重量份的二芥酰基磷脂酰乙醇胺、8重量份的噻嘧啶加入到烧杯中，加入无水乙醇，在68℃水浴中搅拌溶解50min并使乙醇挥发，成膜，加入a步骤制备得到的柠檬酸缓冲液，搅拌，在70℃下水化50min，得到脂质体溶液；
d、将c步骤制备得到的脂质体溶液连续至少两次通过粒径为0.4μm的微孔滤膜，进行整粒，得到粒径均匀的脂质体溶液；
f、将b步骤制备得到的阿苯达唑溶液、d步骤制备得到的粒径均匀的脂质体溶液，2重量份的抗氧剂、6重量份的附加剂混合，加入36g/l的nahco3溶液，搅拌混匀，于70℃水浴中保温50min，冷却，即得阿苯达唑脂质体；抗氧剂为维生素c、维生素e；附加剂为胆固醇、十八胺、磷脂酸。
实施例5
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，包括以下步骤：
a、取9重量份柠檬酸和9重量份的柠檬酸钠，加水溶解制备得到浓度为18g/l的柠檬酸缓冲液；
b、将10重量份阿苯达唑加入到聚乙二醇的混合溶液中，搅拌溶解，得到阿苯达唑溶液；
c、将31重量份的1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油、12重量份的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、18重量份的二芥酰基磷脂酰乙醇胺、9重量份的噻嘧啶加入到烧杯中，加入无水乙醇，在71℃水浴中搅拌溶解38min并使乙醇挥发，成膜，加入a步骤制备得到的柠檬酸缓冲液，搅拌，在64℃下水化45min，得到脂质体溶液；
d、将c步骤制备得到的脂质体溶液连续至少两次通过粒径为0.5μm的微孔滤膜，进行整粒，得到粒径均匀的脂质体溶液；
f、将b步骤制备得到的阿苯达唑溶液、d步骤制备得到的粒径均匀的脂质体溶液，3重量份的抗氧剂、3重量份的附加剂混合，加入26g/l的nahco3溶液，搅拌混匀，于68℃水浴中保温38min，冷却，即得阿苯达唑脂质体；抗氧剂为维生素c、维生素e；附加剂为胆固醇、十八胺、磷脂酸。
实施例6
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，包括以下步骤：
a、取12重量份柠檬酸和10重量份的柠檬酸钠，加水溶解制备得到浓度为20g/l的柠檬酸缓冲液；
b、将14重量份阿苯达唑加入到聚乙二醇的混合溶液中，搅拌溶解，得到阿苯达唑溶液；
c、将34重量份的1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油、14重量份的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、18重量份的二芥酰基磷脂酰乙醇胺、10重量份的噻嘧啶加入到烧杯中，加入无水乙醇，在78℃水浴中搅拌溶解58min并使乙醇挥发，成膜，加入a步骤制备得到的柠檬酸缓冲液，搅拌，在58℃下水化58min，得到脂质体溶液；
d、将c步骤制备得到的脂质体溶液连续至少两次通过粒径为0.5μm的微孔滤膜，进行整粒，得到粒径均匀的脂质体溶液；
f、将b步骤制备得到的阿苯达唑溶液、d步骤制备得到的粒径均匀的脂质体溶液，5重量份的抗氧剂、6重量份的附加剂混合，加入30g/l的nahco3溶液，搅拌混匀，于69℃水浴中保温52min，冷却，即得阿苯达唑脂质体；抗氧剂为维生素c、维生素e；附加剂为胆固醇、十八胺、磷脂酸。
对比例1
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，除了c步骤中不加30重量份的1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油，其余试剂及工艺同实施例1。
对比例2
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，除了c步骤中不加10重量份的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸，其余试剂及工艺同实施例1。
对比例3
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，除了c步骤中不加15重量份的二芥酰基磷脂酰乙醇胺，其余试剂及工艺同实施例1。
对比例4
一种阿苯达唑脂质体的制备方法，除了c步骤中不加8重量份的噻嘧啶，其余试剂及工艺同实施例1。
对比例5
一种空白脂质体的制备，除了不加12重量份阿苯达唑，其余试剂及工艺同实施例1。
分别测试实施例1～6及对比例1～5制备得到的阿苯达唑脂质体或空白脂质体的包封率(％)和abz载药量(％)，测试结果如表1所示：
分别对实施例1～6及对比例1～5制备得到的阿苯达唑脂质体或空白脂质体的进行毒性实验和稳定性测定，测试结果如表1所示，测定方法如下：
毒性实验按照6mg/kg的标准，分别对各组小鼠(数量50只/组)腹腔注射实施例1～6及对比例1～5制备得到的阿苯达唑脂质体或空白脂质体；在整个实验过程中,观察各给药组小鼠死亡情况；
稳定性经60co灭菌后，于4℃贮存6个月,观察各组试剂外观变化情况。
表1试验组和对照组的性能测试结果