本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种阿霉素聚乙二醇化埃博霉素b偶联物及其制备方法。
背景技术：
阿霉素是应用最为广泛的小分子化疗药物之一，但由于水溶性很差、药物分布的无选择性等缺陷，使阿霉素进入体内后对正常组织产生十分严重的毒副作用。同时，如果长期使用阿霉素，还会诱导肿瘤细胞对其产生出很强的耐药性，即癌细胞对同等剂量的阿霉索的敏感性降低。阿霉素的结构式如式1所示。
如何提高阿霉素体内分布的特异性，增强其化疗疗效，同时尽量减少其毒副作用便成为亟待解决的问题。peg作为经过fda认证的医用材料，且以其低毒、高水溶性、低免疫原性和低蛋白结合性等优点，被广泛用于抗癌药物的输送。此外，药物输送至体内后，药物能否在肿瘤部位特异性响应并释放出来，也是影响药物疗效的一个重要因素。
中国专利公开号为cn103768612b公开了一种负载阿霉素的peg化肽类树状大分子靶向给药系统。
二十世纪八十年代末，德国国家生物技术研究中心(gbf)的微生物学家首先从土壤中的粘细菌纤维堆囊菌sorangiumcellulosum(soce)中发现的次级代谢产物埃博霉素。reichenbach和
实验发现它们对培养的真菌病原体有抑制活性。由于副作用及临床方面的问题，对其活性研究在1994年停止。但是幸运的是，在同一年，美国国家癌症学会却发现埃博霉素b对肿瘤细胞具有抑制活性。不久以后，merck实验室在对7000种天然提取产物筛选紫杉醇偶联物实验中，再次发现了埃博霉素。发现它和紫杉醇至少在微管蛋白聚合实验中有相同作用。证明了埃博霉素对肿瘤细胞有抑制作用的这个事实。由于埃博霉素是抗肿瘤化疗药物，具有一定的细胞毒性，能够引起胃肠道反应以及骨髓抑制等毒副作用。
技术实现要素：
基于上述研究背景，本发明提出一种方案将亲水性的peg键合到疏水性的阿霉素分子上，将peg作为亲水端，阿霉素和埃博霉素b作为整个前药的疏水端，所制备的前药阿霉素聚乙二醇埃博霉素b(dox-peg-epothiloneb)具有多重优点：极大地增加了阿霉素以及埃博霉素b的水溶性；前药dox-peg-epothiloneb在生理环境中能够有效地自组装形成稳定的纳米颗粒，从而可以利用纳米药物的epr效应来进行靶向给药，增加阿霉素以及埃博霉素b在肿瘤位点的富集。本发明的目的在于提供一种阿霉素聚乙二醇化埃博霉素b偶联物及其制备方法，通过具有ph响应功能的酸敏性连接键腙键连接，在弱碱性条件下保持稳定，而在弱酸性条件下(如肿瘤组织、细胞内溶酶体环境)腙键则可以很快发生断裂，从而释放出药物。
本发明是通过如下方式实现的：
一种阿霉素聚乙二醇化埃博霉素b偶联物，其结构式为：
，其中n为22-410的整数。
一种阿霉素聚乙二醇化埃博霉素b偶联物的制备方法，主要包括以下步骤：1)阿霉素与羧基聚乙二醇羧基在dmf中，在磷酸的作用下反应制得阿霉素聚乙二醇羧基中间体，其中阿霉素与磷酸的摩尔比为1:0.01-0.02；2)在第二偶联剂、催化剂的作用下，埃博霉素b与阿霉素聚乙二醇羧基中间体反应得到阿霉素聚乙二醇化埃博霉素b偶联物。
优选地，所述步骤2)中的肽偶联剂为1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，n-杂环类催化剂为n-甲基吗啉。
优选地，所述的一种阿霉素聚乙二醇化埃博霉素b偶联物的制备方法，其特征在于，所述阿霉素聚乙二醇羧基、1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、n-甲基吗啉以及埃博霉素b的摩尔比为1:1-2:1-2:2-3。
优选地，所述的一种阿霉素聚乙二醇化埃博霉素b偶联物的制备方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为二甲基亚砜，步骤二所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
其反应式如式3所示：
本发明具有以下有益效果：
1合成出来的前药dox-pegn-epothiloneb显现出很好的水溶性，相对小分子药物阿霉素和埃博霉素b，有效地改善了药物的溶解性。
2合成出新型前药dox-pegn-epothiloneb。它可以在生理环境下自组装形成纳米药物，从而能藉epr效应来进行被动靶向给药。同时，由于我们利用酰肼聚乙二醇羧基(hz-pegn-cooh)与阿霉素的羰基进行反应，使所合成的dox-pegn-epothiloneb为酸敏性的腙键连接物，具有在血液(弱碱性)循环时保持稳定，而一旦到达肿瘤组织(偏酸性)，则能迅速释放出阿霉素原药的特点，从而实现肿瘤靶向给药，在增强化疗疗效的同时能减少毒副作用。
3本发明利用较廉价易得的磷酸,dcc以及dmap进行催化偶联反应，节约了成本，使得该反应保持高选择性和产率。
下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
具体实施例
一种阿霉素聚乙二醇化埃博霉素b偶联物，其结构式为：
，其中n为22-410的整数。
阿霉素与酰肼聚乙二醇羧基在磷酸的作用下反应制得阿霉素聚乙二醇羧基中间体，其中阿霉素与磷酸的摩尔比为1:0.01-0.02；2)在第二偶联剂(n'-二环己基碳酰亚胺)以及催化剂(n-甲基吗啉)用下，埃博霉素b与阿霉素聚乙二醇羧基中间体反应得到阿霉素聚乙二醇化埃博霉素b偶联物。反应中阿霉素聚乙二醇羧基、1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、n-甲基吗啉以及埃博霉素b的摩尔比为1:1-2:1-2:2-3。所述步骤step1)和step2)的反应是在有机溶剂存在的条件下进行的。步骤step1)所述有机溶剂为二甲基亚砜，步骤step2)所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
实施例1：
在装有机械搅拌、温度计、氮气包的50ml三口烧瓶中，分别加入hz-peg22-cooh(10mmol)，磷酸(1mmol)以及30mldmf。氮气保护下，体系在室温25℃温度下避光搅拌48小时。加入100微升三乙胺(tea)，后用透析膜在ph8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行透析，直至透析液不再变红为止，取出透析液经冷冻干燥即得到中间体化合物dox-peg22-cooh(产率90％)。该产物的合成由核磁和高效液相色谱同时予以确认。
称取epothiloneb约(6mmol)和dox-peg22-cooh(6mmol)置于25ml圆底烧瓶，搅拌溶解。氮气保护下，缓慢加入溶有偶联剂dcc(6mmol)和催化剂dmap(12mmol)的二甲基亚砜溶液5ml。冰浴，反应2h后取出，于室温继续搅拌反应24h反应采用薄层色谱(tlc)监测，展开剂为氯仿/甲醇(10/1，v/v)。结束后，反应液过滤，重复三次，得溶液，倾入约10倍过量的冰乙醚中，立刻有大量的白色沉淀生成，-20℃静置过夜，重结晶析出。过滤，滤液40℃减压蒸发得亮黄色固体经葡聚糖凝胶lh-20柱层析和硅胶柱层析的目标产物，旋干，真空干燥，得灰白色粉末，即为dox–peg22-epothiloneb。核磁hnmr具体峰的归属总结如下9.05(s,1h),8.89–8.86(m,1h),8.55–8.52(m,2h),7.87–7.85(m,1h),7.76–7.73(m,1h),7.40(s,1h),6.98(1h，s，h-19)，6.60(1h，s，h-17)，6.51(s,1h),5.73(1h，dd，h-7)，5.42(1h，ddd，h-15)，4.75-4.74(m,2h),4.25(1h，m，h-3)，4.22-4.19(t,2h),3.56-3.82(-och2ch2)，3.38(3h，ch3o-)，2.81(1h，ddd，h-13)，2.70(3h，s，h-21)，2.55(1h，dd，h-2a)，2.39(1h，dd，h-2b)，2.36(1h)，2.12(1h，dd，14a)，2.09(3h，d，h-27),2.04-1.98(m,2h),1.92(1h，dd，14b)，1.73(1h，m，h-8)，1.38(3h，s，h-28)，1.27(3h，s，h-26)，1.18(3h，d，h-24)，1.09(3h，s，h-22)，0.94–0.90(m,6h)。
实施例2：
在装有机械搅拌、温度计、氮气包的50ml三口烧瓶中，分别加入hz-peg72-cooh(10mmol)，磷酸(1mmol)以及30mldmf。氮气保护下，体系在室温25℃温度下避光搅拌48小时。加入100微升三乙胺(tea)，后用透析膜在ph8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行透析，直至透析液不再变红为止，取出透析液经冷冻干燥即得到中间体化合物dox-peg22-cooh(产率88％)。该产物的合成由核磁和高效液相色谱同时予以确认。
称取epothiloneb约(12mmol)和dox-peg72-cooh(6mmol)置于25ml圆底烧瓶，搅拌溶解。氮气保护下，缓慢加入溶有偶联剂dcc(6mmol)和催化剂dmap(6mmol)的二甲基亚砜溶液5ml。冰浴，反应2h后取出，于室温继续搅拌反应24h反应采用薄层色谱(tlc)监测，展开剂为氯仿/甲醇(10/1，v/v)。结束后，反应液过滤，重复三次，得溶液，倾入约10倍过量的冰乙醚中，立刻有大量的白色沉淀生成，-20℃静置过夜，重结晶析出。过滤，滤液40℃减压蒸发得亮黄色固体经葡聚糖凝胶lh-20柱层析和硅胶柱层析的目标产物，旋干，真空干燥，得灰白色粉末，即为dox–peg72-epothiloneb。核磁hnmr具体峰的归属总结如下9.05(s,1h),8.89–8.86(m,1h),8.55–8.52(m,2h),7.87–7.85(m,1h),7.76–7.73(m,1h),7.40(s,1h),6.98(1h，s，h-19)，6.60(1h，s，h-17)，6.51(s,1h),5.73(1h，dd，h-7)，5.42(1h，ddd，h-15)，4.75-4.74(m,2h),4.25(1h，m，h-3)，4.22-4.19(t,2h),3.56-3.82(-och2ch2)，3.38(3h，ch3o-)，2.81(1h，ddd，h-13)，2.70(3h，s，h-21)，2.55(1h，dd，h-2a)，2.39(1h，dd，h-2b)，2.36(1h)，2.12(1h，dd，14a)，2.09(3h，d，h-27),2.04-1.98(m,2h),1.92(1h，dd，14b)，1.73(1h，m，h-8)，1.38(3h，s，h-28)，1.27(3h，s，h-26)，1.18(3h，d，h-24)，1.09(3h，s，h-22)，0.94–0.90(m,6h)。
实施例3：
在装有机械搅拌、温度计、氮气包的50ml三口烧瓶中，分别加入hz-peg120-cooh(10mmol)，磷酸(1mmol)以及30mldmf。氮气保护下，体系在室温25℃温度下避光搅拌48小时。加入100微升三乙胺(tea)，后用透析膜在ph8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行透析，直至透析液不再变红为止，取出透析液经冷冻干燥即得到中间体化合物dox-peg22-cooh(产率90％)。该产物的合成由核磁和高效液相色谱同时予以确认。
称取epothiloneb约12mmol和dox-peg120-cooh6mmol置于25ml圆底烧瓶，搅拌溶解。氮气保护下，缓慢加入溶有偶联剂dcc(12mmol)和催化剂dmap(12mmol)的二甲基亚砜溶液5ml。冰浴，反应2h后取出，于室温继续搅拌反应24h反应采用薄层色谱(tlc)监测，展开剂为氯仿/甲醇(10/1，v/v)。结束后，反应液过滤，重复三次，得溶液，倾入约10倍过量的冰乙醚中，立刻有大量的白色沉淀生成，-20℃静置过夜，重结晶析出。过滤，滤液40℃减压蒸发得亮黄色固体经葡聚糖凝胶lh-20柱层析和硅胶柱层析的目标产物，旋干，真空干燥，得灰白色粉末，即为dox–peg120-epothiloneb。核磁hnmr具体峰的归属总结如下9.05(s,1h),8.89–8.86(m,1h),8.55–8.52(m,2h),7.87–7.85(m,1h),7.76–7.73(m,1h),7.40(s,1h),6.98(1h，s，h-19)，6.60(1h，s，h-17)，6.51(s,1h),5.73(1h，dd，h-7)，5.42(1h，ddd，h-15)，4.75-4.74(m,2h),4.25(1h，m，h-3)，4.22-4.19(t,2h),3.56-3.82(-och2ch2)，3.38(3h，ch3o-)，2.81(1h，ddd，h-13)，2.70(3h，s，h-21)，2.55(1h，dd，h-2a)，2.39(1h，dd，h-2b)，2.36(1h)，2.12(1h，dd，14a)，2.09(3h，d，h-27),2.04-1.98(m,2h),1.92(1h，dd，14b)，1.73(1h，m，h-8)，1.38(3h，s，h-28)，1.27(3h，s，h-26)，1.18(3h，d，h-24)，1.09(3h，s，h-22)，0.94–0.90(m,6h)。
实施例4：
在装有机械搅拌、温度计、氮气包的50ml三口烧瓶中，分别加入hz-peg160-cooh(10mmol)，磷酸(1mmol)以及30mldmf。氮气保护下，体系在室温25℃温度下避光搅拌48小时。加入100微升三乙胺(tea)，后用透析膜在ph8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行透析，直至透析液不再变红为止，取出透析液经冷冻干燥即得到中间体化合物dox-peg22-cooh(产率90％)。该产物的合成由核磁和高效液相色谱同时予以确认。
称取epothiloneb约12mmol和dox-peg160-cooh(6mmol)置于25ml圆底烧瓶，搅拌溶解。氮气保护下，缓慢加入溶有偶联剂dcc(12mmol)和催化剂dmap(6mmol)的二甲基亚砜溶液5ml。冰浴，反应2h后取出，于室温继续搅拌反应24h反应采用薄层色谱(tlc)监测，展开剂为氯仿/甲醇(10/1，v/v)。结束后，反应液过滤，重复三次，得溶液，倾入约10倍过量的冰乙醚中，立刻有大量的白色沉淀生成，-20℃静置过夜，重结晶析出。过滤，滤液40℃减压蒸发得亮黄色固体经葡聚糖凝胶lh-20柱层析和硅胶柱层析的目标产物，旋干，真空干燥，得灰白色粉末，即为dox–peg160-epothiloneb。核磁hnmr具体峰的归属总结如下9.05(s,1h),8.89–8.86(m,1h),8.55–8.52(m,2h),7.87–7.85(m,1h),7.76–7.73(m,1h),7.40(s,1h),6.98(1h，s，h-19)，6.60(1h，s，h-17)，6.51(s,1h),5.73(1h，dd，h-7)，5.42(1h，ddd，h-15)，4.75-4.74(m,2h),4.25(1h，m，h-3)，4.22-4.19(t,2h),3.56-3.82(-och2ch2)，3.38(3h，ch3o-)，2.81(1h，ddd，h-13)，2.70(3h，s，h-21)，2.55(1h，dd，h-2a)，2.39(1h，dd，h-2b)，2.36(1h)，2.12(1h，dd，14a)，2.09(3h，d，h-27),2.04-1.98(m,2h),1.92(1h，dd，14b)，1.73(1h，m，h-8)，1.38(3h，s，h-28)，1.27(3h，s，h-26)，1.18(3h，d，h-24)，1.09(3h，s，h-22)，0.94–0.90(m,6h)。
实施例5：
在装有机械搅拌、温度计、氮气包的50ml三口烧瓶中，分别加入hz-peg220-cooh(10mmol)，磷酸(1mmol)以及30mldmf。氮气保护下，体系在室温25℃温度下避光搅拌48小时。加入100微升三乙胺(tea)，后用透析膜在ph8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行透析，直至透析液不再变红为止，取出透析液经冷冻干燥即得到中间体化合物dox-peg22-cooh(产率90％)。该产物的合成由核磁和高效液相色谱同时予以确认。
称取epothiloneb约(18mmol)和dox-peg220-cooh(6mmol)置于25ml圆底烧瓶，搅拌溶解。氮气保护下，缓慢加入溶有偶联剂dcc(12mmol)和催化剂dmap(6mmol)的二甲基亚砜溶液5ml。冰浴，反应2h后取出，于室温继续搅拌反应24h反应采用薄层色谱(tlc)监测，展开剂为氯仿/甲醇(10/1，v/v)。结束后，反应液过滤，重复三次，得溶液，倾入约10倍过量的冰乙醚中，立刻有大量的白色沉淀生成，-20℃静置过夜，重结晶析出。过滤，滤液40℃减压蒸发得亮黄色固体经葡聚糖凝胶lh-20柱层析和硅胶柱层析的目标产物，旋干，真空干燥，得灰白色粉末，即为dox–peg220-epothiloneb。核磁hnmr具体峰的归属总结如下9.05(s,1h),8.89–8.86(m,1h),8.55–8.52(m,2h),7.87–7.85(m,1h),7.76–7.73(m,1h),7.40(s,1h),6.98(1h，s，h-19)，6.60(1h，s，h-17)，6.51(s,1h),5.73(1h，dd，h-7)，5.42(1h，ddd，h-15)，4.75-4.74(m,2h),4.25(1h，m，h-3)，4.22-4.19(t,2h),3.56-3.82(-och2ch2)，3.38(3h，ch3o-)，2.81(1h，ddd，h-13)，2.70(3h，s，h-21)，2.55(1h，dd，h-2a)，2.39(1h，dd，h-2b)，2.36(1h)，2.12(1h，dd，14a)，2.09(3h，d，h-27),2.04-1.98(m,2h),1.92(1h，dd，14b)，1.73(1h，m，h-8)，1.38(3h，s，h-28)，1.27(3h，s，h-26)，1.18(3h，d，h-24)，1.09(3h，s，h-22)，0.94–0.90(m,6h)。
实施例6：
在装有机械搅拌、温度计、氮气包的50ml三口烧瓶中，分别加入hz-peg280-cooh(10mmol)，磷酸(1mmol)以及30mldmf。氮气保护下，体系在室温25℃温度下避光搅拌48小时。加入100微升三乙胺(tea)，后用透析膜在ph8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行透析，直至透析液不再变红为止，取出透析液经冷冻干燥即得到中间体化合物dox-peg22-cooh(产率90％)。该产物的合成由核磁和高效液相色谱同时予以确认。
称取epothiloneb约18mmol和dox-peg280-cooh6mmol置于25ml圆底烧瓶，搅拌溶解。氮气保护下，缓慢加入溶有偶联剂dcc(12mmol)和催化剂dmap(12mmol)的二甲基亚砜溶液5ml。冰浴，反应2h后取出，于室温继续搅拌反应24h反应采用薄层色谱(tlc)监测，展开剂为氯仿/甲醇(10/1，v/v)。结束后，反应液过滤，重复三次，得溶液，倾入约10倍过量的冰乙醚中，立刻有大量的白色沉淀生成，-20℃静置过夜，重结晶析出。过滤，滤液40℃减压蒸发得亮黄色固体经葡聚糖凝胶lh-20柱层析和硅胶柱层析的目标产物，旋干，真空干燥，得灰白色粉末，即为dox–peg280-epothiloneb。核磁hnmr具体峰的归属总结如下9.05(s,1h),8.89–8.86(m,1h),8.55–8.52(m,2h),7.87–7.85(m,1h),7.76–7.73(m,1h),7.40(s,1h),6.98(1h，s，h-19)，6.60(1h，s，h-17)，6.51(s,1h),5.73(1h，dd，h-7)，5.42(1h，ddd，h-15)，4.75-4.74(m,2h),4.25(1h，m，h-3)，4.22-4.19(t,2h),3.56-3.82(-och2ch2)，3.38(3h，ch3o-)，2.81(1h，ddd，h-13)，2.70(3h，s，h-21)，2.55(1h，dd，h-2a)，2.39(1h，dd，h-2b)，2.36(1h)，2.12(1h，dd，14a)，2.09(3h，d，h-27),2.04-1.98(m,2h),1.92(1h，dd，14b)，1.73(1h，m，h-8)，1.38(3h，s，h-28)，1.27(3h，s，h-26)，1.18(3h，d，h-24)，1.09(3h，s，h-22)，0.94–0.90(m,6h)。
实施例7：
在装有机械搅拌、温度计、氮气包的50ml三口烧瓶中，分别加入hz-peg360-cooh(10mmol)，磷酸(1mmol)以及30mldmf。氮气保护下，体系在室温25℃温度下避光搅拌48小时。加入100微升三乙胺(tea)，后用透析膜在ph8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行透析，直至透析液不再变红为止，取出透析液经冷冻干燥即得到中间体化合物dox-peg22-cooh(产率90％)。该产物的合成由核磁和高效液相色谱同时予以确认。
称取epothiloneb约(18mmol)和dox-peg360-cooh(6mmol)置于25ml圆底烧瓶，搅拌溶解。氮气保护下，缓慢加入溶有偶联剂dcc(6mmol)和催化剂dmap(6mmol)的二甲基亚砜溶液5ml。冰浴，反应2h后取出，于室温继续搅拌反应24h反应采用薄层色谱(tlc)监测，展开剂为氯仿/甲醇(10/1，v/v)。结束后，反应液过滤，重复三次，得溶液，倾入约10倍过量的冰乙醚中，立刻有大量的白色沉淀生成，-20℃静置过夜，重结晶析出。过滤，滤液40℃减压蒸发得亮黄色固体经葡聚糖凝胶lh-20柱层析和硅胶柱层析的目标产物，旋干，真空干燥，得灰白色粉末，即为dox–peg360-epothiloneb。核磁hnmr具体峰的归属总结如下9.05(s,1h),8.89–8.86(m,1h),8.55–8.52(m,2h),7.87–7.85(m,1h),7.76–7.73(m,1h),7.40(s,1h),6.98(1h，s，h-19)，6.60(1h，s，h-17)，6.51(s,1h),5.73(1h，dd，h-7)，5.42(1h，ddd，h-15)，4.75-4.74(m,2h),4.25(1h，m，h-3)，4.22-4.19(t,2h),3.56-3.82(-och2ch2)，3.38(3h，ch3o-)，2.81(1h，ddd，h-13)，2.70(3h，s，h-21)，2.55(1h，dd，h-2a)，2.39(1h，dd，h-2b)，2.36(1h)，2.12(1h，dd，14a)，2.09(3h，d，h-27),2.04-1.98(m,2h),1.92(1h，dd，14b)，1.73(1h，m，h-8)，1.38(3h，s，h-28)，1.27(3h，s，h-26)，1.18(3h，d，h-24)，1.09(3h，s，h-22)，0.94–0.90(m,6h)。
实施例8：
在装有机械搅拌、温度计、氮气包的50ml三口烧瓶中，分别加入hz-peg410-cooh(10mmol)，磷酸(1mmol)以及30mldmf。氮气保护下，体系在室温25℃温度下避光搅拌48小时。加入100微升三乙胺(tea)，后用透析膜在ph8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行透析，直至透析液不再变红为止，取出透析液经冷冻干燥即得到中间体化合物dox-peg410-cooh(产率90％)。该产物的合成由核磁和高效液相色谱同时予以确认。
称取epothiloneb约12mmol和dox-peg410-cooh(6mmol)置于25ml圆底烧瓶，搅拌溶解。氮气保护下，缓慢加入溶有偶联剂dcc(6mmol)和催化剂dmap(12mmol)的二甲基亚砜溶液5ml。冰浴，反应2h后取出，于室温继续搅拌反应24h反应采用薄层色谱(tlc)监测，展开剂为氯仿/甲醇(10/1，v/v)。结束后，反应液过滤，重复三次，得溶液，倾入约10倍过量的冰乙醚中，立刻有大量的白色沉淀生成，-20℃静置过夜，重结晶析出。过滤，滤液40℃减压蒸发得亮黄色固体经葡聚糖凝胶lh-20柱层析和硅胶柱层析的目标产物，旋干，真空干燥，得灰白色粉末，即为dox–peg410-epothiloneb。核磁hnmr具体峰的归属总结如下9.05(s,1h),8.89–8.86(m,1h),8.55–8.52(m,2h),7.87–7.85(m,1h),7.76–7.73(m,1h),7.40(s,1h),6.98(1h，s，h-19)，6.60(1h，s，h-17)，6.51(s,1h),5.73(1h，dd，h-7)，5.42(1h，ddd，h-15)，4.75-4.74(m,2h),4.25(1h，m，h-3)，4.22-4.19(t,2h),3.56-3.82(-och2ch2)，3.38(3h，ch3o-)，2.81(1h，ddd，h-13)，2.70(3h，s，h-21)，2.55(1h，dd，h-2a)，2.39(1h，dd，h-2b)，2.36(1h)，2.12(1h，dd，14a)，2.09(3h，d，h-27),2.04-1.98(m,2h),1.92(1h，dd，14b)，1.73(1h，m，h-8)，1.38(3h，s，h-28)，1.27(3h，s，h-26)，1.18(3h，d，h-24)，1.09(3h，s，h-22)，0.94–0.90(m,6h)。