本发明涉及一种米索前列醇组合物、片剂及其用途。
背景技术：
：米索前列醇属于一种人工合成的具有活性的前列腺素衍生物，于1985年由英国searle开发上市，最初临床上用于治疗非甾体类抗炎药物引起的十二指肠溃疡及胃溃疡，后来与米非司酮合序贯合并使用，用于终止停经49天内的早期妊娠。粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。粉末直接压片工艺避开了制粒过程，具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等优点，但也存在对物料流动性、可压性和成型性要求较高，物料容易混合不均一，压片过程中辅料容易发生分层现象导致片剂含量不均匀等问题。美国食品药品监督管理局(fda)1988年12月27日审评资料(review)第79页公开了原研药的处方米索前列醇羟丙甲基纤维素20.2mg，微晶纤维素175.8mg，羧甲基淀粉钠3.0mg，氢化蓖麻油1.0mg。研究过程中发现，当使用平均粒径(d50)为180μm的微晶纤维素时，压片过程片剂含量均匀度不合格，物料有分层的趋势，但溶出曲线可以与原研一致；当使用平均粒径(d50)50μm的微晶纤维素时，压片过程中片剂含量均匀度合格，物料不分层，但是溶出曲线与原研不一致，明显偏慢。单独使用一种微晶纤维素无法满足含量均匀度和溶出曲线两个指标都合格。英国pharmacia生产的原研药说明书显示该产品口服后迅速吸收，30分钟后其活性代谢物的血药浓度达峰值，该活性代谢物的血浆清除半衰期为20-40分钟。该原研药溶出速度非常快，为达到生物等效的要求，仿制药的溶出速度也应非常快且与原研药趋势要一致。发明人在研究过程中发现使用单一粒径的微晶纤维素按之前描述处方制备片剂时无法兼顾含量均一和快速溶出。技术实现要素：本发明的目的是解决目前米索前列醇组合物室温状态下呈液态，且遇水不稳定，粉末直接压片法物料容易混合不均一，压片过程中辅料容易发生分层现象导致片剂含量不均匀的技术问题。为实现以上发明目的，第一方面，本发明提供一种米索前列醇组合物，包含如下组分：其中，所述的米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物中米索前列醇含量为1％，所述微晶纤维素1平均粒径(d50)为50-90μm，所述微晶纤维素2平均粒径(d50)为160-180μm。进一步地，所述米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物的平均粒径(d50)为50-200μm,优选80-150μm。进一步地，所述微晶纤维素2与微晶纤维素1的质量比在3.4:1-1:1,优选2:1-1:1。进一步地，所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或其混合物；所述润滑剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的一种或其混合物。第二方面，本发明提供一种米索前列醇片剂，每一万片米索前列醇片中包含如下组分：其中，所述微晶纤维素1的平均粒径(d50)为50-90μm,微晶纤维素2的平均粒径(d50)为160-180μm。第三方面，本发明提供一种米索前列醇片剂，每一万片米索前列醇片中包含如下组分：其中，所述微晶纤维素1的平均粒径(d50)为50-90μm,微晶纤维素2的平均粒径(d50)为160-180μm。第四方面，本发明提供一种米索前列醇片剂，每一万片米索前列醇片中包含如下组分：其中，所述微晶纤维素1的平均粒径(d50)为50-90μm,微晶纤维素2的平均粒径(d50)为160-180μm。第五方面，本发明提供一种米索前列醇组合物的用途，将第一方面所述的任一种米索前列醇组合物与米非司酮序贯合并，用于终止停经49天内的早期妊娠。另外，本发明还提供一种米索前列醇组合物的制备方法，包括以下步骤：1)将米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物和崩解剂混合均匀；2)将粒径较小的微晶纤维素1加至上述物料中混合均匀；3)将粒径较大的微晶纤维素2加至上述物料中混合均匀；4)将氢化蓖麻油加至上述物料中混合均匀，得到总混颗粒；5)将上述总混颗粒置于高速旋转压片机中压片。进一步地,利用本发明的组合物方案和制备方法制得的的米索前列醇片,规格包括但不限于0.1mg和0.2mg，其主要用途是与米非司酮序贯合并使用于终止停经49天内的早期妊娠。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用两种不同粒径的微晶纤维素可以有效的解决压片过程中物料分层的问题，制备的片剂含量均匀度符合中国药典要求，且溶出曲线与英国pharmacia生产的进口原研药一致；按照本发明制得的米索前列醇片剂具有快速崩解溶出，含量均一的特点，适合工业生产。附图说明图1为对比实施例在水介质(桨法、500ml水、30转)中与原研药的溶出曲线；图2为实施例在水介质(桨法、500ml水、30转)中与原研药的溶出曲线。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。对比实施例1组分用量米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物200g微晶纤维素1352g微晶纤维素21408g羧甲基淀粉钠30g氢化蓖麻油10g微晶纤维素1的平均粒径(d50)70μm，微晶纤维素2的平均粒径(d50)170μm。制备方法：1)将米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物和羧甲基淀粉钠混合均匀；2)将微晶纤维素1加至上述物料中，混合均匀；3)将微晶纤维素2加至上述物料中，混合均匀；4)将氢化蓖麻油加至上述物料中混合均匀得总混物料；5)将上述物料置高速压片机中压片。制1万片,规格为0.1mg的米索前列醇片评价过程：(1)压片过程中含量均匀度变化将整个压片过程按时间段分为前、中、后三段，在每段开始前在压片机出料口取样，按照中国药典2015年版四部0941含量均匀度检查法(a+2.2s<＝15)检测片剂含量均匀度。(2)溶出度根据溶出度测定法(中国药典2015年版四部0931溶出度与释放度测定法第二法)。对比实施例2组分用量米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物200g微晶纤维素1978g微晶纤维素2782g羧甲基淀粉钠30g氢化蓖麻油10g微晶纤维素1的平均粒径(d50)51μm，微晶纤维素2的平均粒径(d50)180μm。制备方法：1)将米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物和羧甲基淀粉钠混合均匀；2)将微晶纤维素1加至上述物料中，混合均匀；3)将微晶纤维素2加至上述物料中，混合均匀；4)将氢化蓖麻油加至上述物料中混合均匀得总混物料；5)将上述物料置高速压片机中压片。制1万片,规格为0.1mg的米索前列醇片评价过程与对比实施例1一致。对比实施例1，对比实施例2的含量均匀度结果如下表：对比实施例溶出曲线对比结果如附图1所示。结果表明：当采用微晶纤维素2与微晶纤维1的比例为4:1的配方压片，制备过程中发生分层现象，得到的米索前列醇片均匀度不合格，但溶出曲线与原研药一致。当采用微晶纤维素2与微晶纤维1的比例为0.8:1的配方压片，未出现分层,得到的米索前列醇片均匀度合格，但溶出曲线均与原研药不一致。实施例1组分用量米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物200g微晶纤维素1400g微晶纤维素21360g羧甲基淀粉钠30g氢化蓖麻油10g微晶纤维素1的平均粒径(d50)51μm，微晶纤维素2的平均粒径(d50)180μm。制备方法同对比实施例1评价过程含量均匀度和溶出度取样和检测过程同对比实施例1。实施例2微晶纤维素1的平均粒径(d50)70μm，微晶纤维素2的平均粒径(d50)170μm。制备方法，含量均匀度和溶出度取样和检测过程与实施例1相同。实施例3组分用量米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物200g微晶纤维素1820g微晶纤维素2940g羧甲基淀粉钠30g氢化蓖麻油10g微晶纤维素1的平均粒径(d50)61μm，微晶纤维素2的平均粒径(d50)180μm。制备方法、含量均匀度和溶出度取样和检测过程与实施例1相同。实施例4组分用量米索前列醇羟丙甲基纤维素复合物200g微晶纤维素1820g微晶纤维素2940g羧甲基淀粉钠30g氢化蓖麻油10g微晶纤维素1的平均粒径(d50)89μm，微晶纤维素2的平均粒径(d50)163μm。制备方法、含量均匀度和溶出度取样和检测过程与实施例1相同。实施例1、2、3和4的含量均匀度结果如下表：实施例1，2，3和4的溶出曲线对比结果如附图2所示。结果表明：按照本发明的制备方法，采用两种粒径规格的纤维素配方可以有效解决压片过程中的分层问题，经检测，且实施例1，2，3，4均匀度满足药典标准，三种配方的组溶出曲线均与原研药基本一致。以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。当前第1页12