本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类amurensinh(7,8-脱氢葡萄藤戊素)衍生物或其医学上可接受的盐，及含有该衍生物或其医学上可接受的盐的药用组合物，在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用。
背景技术：
：：肝病是世界性疾病，我国是肝病大国。当前我国各种原因引起的肝损伤及肝脏炎症患者数量庞大，以病毒性肝炎为主，近年来，药物性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的发病率亦呈逐年增加趋势。众所周知，肝病为进展性疾病，已有多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病，且常贯穿肝病病程始终。但长期以来，有关肝脏炎症防治研究特别是抗炎保肝方面进展不理想，致使临床应用手段与方法有限，并存在诸多不同意见。针对上述问题，2014年“中华医学会感染病学分会肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会”发表“肝脏炎症及其防治专家共识”[1]，“共识”指出：“肝脏炎症及其所致肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础；抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的重要组成部分，对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗；对于缺乏有效病因治疗或暂时不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗”。抗炎保肝药物在肝病治疗中的重要性得到进一步肯定。但是如上提及，长期以来，抗炎保肝方面的进展并不理想，临床可供选择的抗炎保肝药物有限，中国原创或具有中国自主知识产权的品种更少。amurensinh(7,8-脱氢葡萄藤戊素)是从民间药用植物山葡萄(vitisamurensis)根中分离得到的一个具有苯并呋喃环的白藜芦醇二聚体化合物。药理研究发现，该化合物具有显著的抗炎抗氧化活性，而且该天然产物活性强、毒性小，是一个具有深入研究价值的活性先导化合物。为获得更为安全有效、成药性更高的活性化合物，我们以amurensinh为先导化合物，对其结构进行优化改造，获得一系列相关衍生物。药理实验结果显示，该类衍生物具有显著的肝保护活性，对apap引起的hepg2细胞损伤有显著保护作用，对ccl4引起的小鼠急性肝损伤表现良好的保护活性。该类衍生物在肝脏相关疾病中的应用研究迄今未见文献报道。本专利涉及此类化合物在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用。技术实现要素：为了克服现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是提供一类amurensinh衍生物或其组合物在制备用于预防、治疗或辅助治疗肝脏相关疾病的药物中的应用。本发明的目的之一在于提供一类如通式(i)，(ia)，(iaa)，(iab)，(ib)及(ii)，(iia)，(iiaa)，(iiab)，(iib)，(iic)所示的amurensinh衍生物及其药效学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗或辅助治疗肝脏相关疾病的药物中的应用。本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，其中包括至少一个如通式(i)，(ia)，(iaa)，(iab)，(ib)及(ii)，(iia)，(iiaa)，(iiab)，(iib)，(iic)所示的amurensinh衍生物及其药学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗或辅助治疗肝脏相关疾病的药物中的应用。本发明的第三方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法。所述的各种肝脏相关疾病包括甲肝、乙肝、丙肝、药物性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝病进展的肝纤维化、肝硬化或肝衰竭。本发明所述的化合物包括其衍生物和药效学上可接受的盐。为实现本发明上述目的，获得更好的药效学特征以及更小毒性的药物候选物，本发明以amurensinh为先导化合物，通过合成半合成及结构修饰方法合成了一系列amurensinh衍生物，并研究了该类化合物在体内外对肝脏的保护活性。具体而言，本发明涉及一类amurensinh衍生物在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病产品中的应用，其特征在于：所述结构如通式(i)和(ii)所示：其中，r1选自h、r2、r10选自h、r9选自h、r6、r7、r8、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20各自独立地选自氢、c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；r3、r4、r5、r11、r12、r13各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲胺基、二甲胺基、c1-6的烃基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷氧酰基、c2-6的不饱和烃基、c3-6的环烷基、c1-6的烷硫基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。根据本发明，优选的通式(i)所示的化合物包括，但不限定于通式(ia)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(ia)所示：其中，r4、r5各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲胺基、二甲胺基、c1-6的烃基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷氧酰基、c2-6的不饱和烃基、c3-6的环烷基、c1-6的烷硫基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；r6、r7、r8、r17、r18各自独立地选自氢、c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。根据本发明，优选的通式(ia)所示的化合物包括，但不限定于通式(iaa)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iaa)所示：其中，r6、r7、r8、r17、r18各自独立地选自氢、c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。根据本发明，优选的通式(ia)所示的化合物包括，但不限定于通式(iab)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iab)所示：其中，r6、r7、r8、r17、r18各自独立地选自氢、c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。根据本发明，优选的通式(i)所示的化合物包括，但不限定于通式(ib)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(ib)所示：其中，r6、r7、r8、r19、r21各自独立地选自c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。根据本发明，优选的通式(ii)所示的化合物包括，但不限定于通式(iia)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iia)所示：其中，r12、r13各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲胺基、二甲胺基、c1-6的烃基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷氧酰基、c2-6的不饱和烃基、c3-6的环烷基、c1-6的烷硫基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；r14、r15、r16、r17、r18各自独立地选自氢、c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。根据本发明，优选的通式(iia)所示的化合物包括，但不限定于通式(iiaa)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iiaa)所示：r14、r15、r16、r17、r18各自独立地选自氢、c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。根据本发明，优选的通式(iia)所示的化合物包括，但不限定于通式(iiab)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iiab)所示：r14、r15、r16、r17、r18各自独立地选自氢、c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。根据本发明，优选的通式(ii)所示的化合物包括，但不限定于通式(iib)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iib)所示：其中，r14、r15、r16、r19、r22各自独立地选自氢、c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。根据本发明，优选的通式(ii)所示的化合物包括，但不限定于通式(iic)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iic)所示：其中，r14、r15、r16、r20、r22各自独立地选自氢、c1-6的烃基、c1-6的酰基、c1-6的烷氧酰基、glu、so3h、po3h2；glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。具体来说，通式(i)，(ia)，(iaa)，(iab)，(ib)及(ii)，(iia)，(iiaa)，(iiab)，(iib)，(iic)所示的amurensinh衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：为了完成本发明的目的，本发明技术方案的第二方面是提供了一种含有药物有效剂量的如通式(i)，(ia)，(iaa)，(iab)，(ib)及(ii)，(iia)，(iiaa)，(iiab)，(iib)，(iic)各情况所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗或辅助治疗肝脏相关疾病的药物中的应用。根据本发明，本发明化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95％重量的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。多种原因可引起肝脏损伤。扑热息痛(apap)为常用解热镇痛药，其过量使用是国外急性肝损伤的主要原因。本发明首先采用apap引起、的人肝细胞损伤模型，初步评价amurensinh衍生物肝细胞损伤保护活性。研究结果显示，amurensinh衍生物2，4，7，11和19在10μm浓度时对apap引起的肝细胞损伤有显著保护作用，细胞存活率较模型损伤组分别提高24.9％，23.2％，20.2％，31.7％，16.0％和19.4％。四氯化碳(ccl4)诱导的急性肝损伤模型，发病机制主要为氧化性肝损伤，而氧化损伤几乎为所有肝毒性物质引起肝损伤的共同机制之一。本发明进一步利用ccl4诱导的小鼠急性肝损伤模型评价amurensinh衍生物体内肝损伤保护活性。研究结果显示，0.15％ccl4腹腔注射一次，造成小鼠显著的肝损伤，小鼠血清谷丙转氨酶alt、谷草转氨酶ast及乳酸脱氢酶ldh含量均较正常小鼠显著升高。化合物250mg/kg，750mg/kg及1150mg/kg，分别在ccl4损伤前小鼠连续灌胃给药3次，除了化合物7，化合物2和11对ccl4引起的血清转氨酶升高均有一定的降低作用，表现显著的肝损伤保护活性，其中，化合物2活性相对较佳，升高剂量或有更优活性。本发明的优点在于：(1)本发明衍生物在amurensinh结构基础上进行结构优化合成，具有更好的药效学特征和相对较小的毒副作用；(2)本发明首次发现amurensinh衍生物具有肝脏保护活性，为肝脏相关疾病治疗新药的研发提供了新的化学实体，(3)本发明的amurensinh衍生物具有显著的肝保护活性，对ccl4引起的小鼠急性肝损伤具有显著的保护作用；(4)本品原料易得，制备工艺简单，易于规范化生产。本发明还涉及药物组合物的制备方法。用于此目的时，如果需要，可将活性成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。本发明的组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘泊、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素纳、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢纳与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸纳等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酶、明胶、半合成甘油酶等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酶等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、ph调节剂等。这些辅料是本领域常用的。此外如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。本发明药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的治疗炎症性疾病的目的。通常对体重约75公斤患者，所给提取物的日剂量为0.001mg/kg体重～500mg/kg体重，优选3mg/kg体重～30mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及给药方案。本发明的第三方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法。用于制备本发明化合物的原料，白藜芦醇可通过商业购买获得，异丹叶大黄素可根据文献[j.asiannat.prod.res.,2014,16(5):511-521]的方法制备获得。本发明中的化合物1-8的基本合成路线如下：本发明中的化合物9-19的基本合成路线如下：本发明所述化合物的基本合成方法包括如下步骤：步骤一：白藜芦醇(或异丹叶大黄素)进行二聚反应合成含有苯乙烯双键的苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物。4-苯乙烯取代苯并二氢呋喃型白藜芦醇二聚体的合成：白藜芦醇在甲醇中以fecl3·6h2o为催化剂进行聚合反应，反应产物减压浓缩，所得固体经色谱分离纯化得目标产物4-苯乙烯取代苯并二氢呋喃型白藜芦醇二聚体(如化合物1)。5-苯乙烯取代苯并二氢呋喃型白藜芦醇二聚体的合成：白藜芦醇在无水丙酮中以ag2o(或辣根过氧化物酶)为氧化剂进行氧化偶联反应，反应液过滤、减压浓缩至干所得粗产物经色谱分离纯化得目标产物5-苯乙烯取代苯并二氢呋喃型白藜芦醇二聚体(如化合物9)。5-苯乙烯取代苯并二氢呋喃型异丹叶大黄素二聚体的合成：异丹叶大黄素单体在丙酮和水的混合溶液中以辣根过氧化物酶(hrp)和h2o2为氧化剂(或ag2o为氧化剂)进行氧化偶联反应，反应混合物进一步处理后减压浓缩，所得粗产物经色谱分离纯化得目标产物5-苯乙烯取代苯并二氢呋喃型异丹叶大黄素二聚体(如化合物14)。步骤二：步骤一所得酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物进行甲基化反应合成全甲基化的二苯乙烯二聚体衍生物。酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物的无水丙酮溶液在k2co3存在下，与ch3i(或(ch3)2so4或ch2n2)进行甲基化反应，反应产物经重结晶或色谱分离得酚羟基全甲基化的二苯乙烯二聚体衍生物。步骤三：步骤一所得酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物进行乙酰基化反应合成全乙酰化的二苯乙烯二聚体衍生物。步骤一所得产物在干燥吡啶中与醋酐进行乙酰化反应，反应液除去吡啶后,减压浓缩得目标产物全乙酰化的二苯乙烯二聚体衍生物。步骤四：全甲基化或全乙酰化的二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物通过ddq氧化合成呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物。步骤二和步骤三所得全甲基化或全乙酰化的二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物在无水二氧六环中以ddq进行氧化脱氢反应，反应产物经重结晶或色谱分离得全甲基化或全乙酰化的呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物。步骤五：含苯乙烯双键的二苯乙烯二聚体衍生物通过氢化还原合成相应的双键氢化衍生物。以上步骤所得含苯乙烯双键的二苯乙烯二聚体衍生物在乙酸乙酯溶剂中，以pd/c(10％)为催化剂，在氢气气氛下进行双键还原反应。反应混合物过滤除去pd/c，滤液减压浓缩得苯乙烯双键氢化的苯并呋喃或苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物。步骤六：全乙酰化的二苯乙烯二聚体衍生物脱除乙酰基合成相应的酚羟基衍生物。以上步骤所得全乙酰化的二苯乙烯二聚体衍生物在二氯甲烷和甲醇的混合溶液中与nh4oac进行反应。反应产物加入水以乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干得相应的酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物。有益技术效果本发明的发明人在对山葡萄中分离得到的天然产物amurensinh的活性研究过程中，发现该化合物在动物模型上具有较强的抗氧化和抗炎活性。在此基础上，以amurensinh为先导化合物，通过合成半合成结合结构修饰的方法，合成了一系列amurensinh衍生物，对所得到的衍生物进行了体内外肝保护活性评价，研究了该类化合物肝保护活性的构效关系。实验结果表明，amurensinh衍生物对apap引起的hepg2细胞损伤有显著的保护作用，对ccl4引起的小鼠急性肝损伤显示良好的保护作用，具有进一步开发的潜在价值。目前，对苯并呋喃或苯并二氢呋喃结构的二苯乙烯二聚体类化合物系统的肝保护活性研究尚未见文献报道。现有文献和技术中未见关于苯并呋喃或苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物或其医学上可接受的盐，及该类化合物用于制备治疗和/或预防肝脏相关疾病的相关报道。发明详述：本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。本发明所提及的术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其可以为直链或支链的烷基，例如提及的“c3-6的环烷基”是指碳原子数为3、4、5、6的取代或未取代的环烷基，可以包括c3-5的环烷基、c3-4的环烷基、c4-6的环烷基、c4-5的环烷基、c5-6的环烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如环丙烷基、环戊烷基以及环己烷基。本发明所提及的术语“c1-6的烃基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烃基，可以包括c1-5的烃基、c1-4的烃基、c2-5的烃基、c2-4的烃基、c2-3的烃基、c3-5的烃基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。本发明所提及的术语“c1-6的烷氧基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧基，包括c1-5的烷氧基、c1-2的烷氧基、c2-4的烷氧基、c2-3的烷氧基、c3-4的烷氧基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等。本发明所提及的术语“c2-6的不饱和烃基”是指碳原子数为2、3、4、5、6的不饱和烃基，可以包括c2-5的不饱和烃基、c2-4的不饱和烃基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如乙烯基、乙炔基、异丙烯基、异丙炔基、异丁烯基、异戊烯基、1,4-二丁烯基。本发明所提及的术语“c1-6的酰基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的酰基，可以包括c1-5的酰基、c1-3的酰基、c2-5的酰基、c2-3的酰基、c3-4的酰基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。本发明所提及的“c1-6的酰氧基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链酰氧基，可以包括c1-5的酰氧基、c1-3的酰氧基、c2-5的酰氧基、c2-3的酰氧基、c3-4的酰氧基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等。本发明所提及的“c1-6的烷氧酰基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧酰基，可以包括c1-5的烷氧酰基、c1-3的烷氧酰基、c2-5的烷氧酰基、c2-3的烷氧酰基、c3-4的烷氧酰基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲氧酰基、乙氧酰基等；本发明所提及的术语“c1-6的烷硫基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷硫基，可以包括c1-5的烷硫基、c1-3的烷硫基、c2-5的烷硫基、c2-3的烷硫基、c3-4的烷硫基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲硫基、乙硫基等。具体实施方式为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明中的化合物1-8的基本合成路线如下(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：本发明中的化合物9-19的基本合成路线如下(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：实施例1：5-[2-(4-羟基苯基)-4-[2-(4-羟基苯基)乙烯基-6-羟基]-2,3-二氢-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚(1)化合物1的合成路线:100g白藜芦醇(438.6mmol)以1000ml无水甲醇溶解，搅拌下滴加fecl3水溶液[116.7gfecl3·6h2o(432.619mmol)溶于67ml水中，加入100ml甲醇稀释]。反应液室温搅拌3d后停止反应。减压蒸去溶剂得黑色浸膏。该浸膏以石油醚:丙酮＝6：3进行硅胶(100-200目)柱层析分离得到灰色固体化合物130.5g(67.181mmol)，收率为10.2％。化合物1,1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:8.41(oh),8.38(oh),8.33(oh),8.17(2h,2×oh),7.20(2h,d,j＝9.0hz,h-2a,6a),7.16(2h,d,j＝8.5h,h-2b,6b),6.90(1h,d,j＝16.0hz,h-7b),6.82(2h,d,j＝9.0hz,h-3a,5a),6.73(2h,d,j＝8.5hz,h-3b,5b),6.72(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),6.70(1h,d,j＝16.0hz,h-8b),6.32(1h,d,jj＝2.0hz,h-12b),6.23(2h,brs,h-12a,14b),5.41(1h,d,j＝5.5hz,h-7a),4.47(1h,d,j＝5.5hz,h-8a)。[α]2d00(c＝1.103,meoh)；esi-msm/z:455.2[m+h]+,477.1[m+na]+.实施例2：2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-甲氧基-2,3-二氢-苯并呋喃(2)化合物2的合成路线:500mg化合物1(1.10mmol)以10ml无水丙酮溶解，搅拌下分批加入1522mgk2co3固体(11.013mmol)，室温搅拌30min后滴入3907mgch3i(27.525mmol)，继续搅拌反应48h。反应液以水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相合并，依次以饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得黄白色固体化合物2(489mg,0.933mmol),收率为84.7％，m.p.58-59℃。化合物2:1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.31(2h,d,j＝9.0hz,h-2a,6a),7.26(2h,d,j＝8.5hz,h-2b,6b),7.03(1h,d,j＝16.5hz,h-7a),6.93(2h,d,j＝8.5hz,h-3b,5b),6.82(2h,d,j＝9.0hz,h-3a,5a),6.81(1h,brs,h-14b),6.78(1h,d,j＝16.5hz,h-8a),6.47(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),6.45(1h,d,j＝1.5hz,h-12b),6.38(1h,t,j＝2.0hz,h-12a),5.56(1h,d,j＝6.0hz,h-7a),4.66(1h,d,j＝6.0hz,h-8a),3.84(3h,s,och3),3.79(3h,s,och3),3.76(3h,s,och3),3.71(6h,s,och3)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:162.3(4×c),160.58,160.51,147.2,136.2,134.7,130.9,130.2,128.6(2×c),127.8(2×c),123.9,121.0,114.83(2×c),114.77(2×c),106.6(2×c),102.9,99.3,95.7,93.6,57.2,55.8(och3),55.5(4×och3),36.4,35.9；esi-msm/z:547.3[m+na]+.实施例3：5-[2-(4-乙酰氧基苯基)-4-[(1e)-2-(4-乙酰氧基苯基)乙烯基]-6-乙酰氧基-2,3-二氢-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚二乙酸酯(3)化合物2的合成路线:10g化合物1(22.026mmol)以150ml干燥吡啶溶解，搅拌下缓慢加入醋酐56.2g(550.980mmol)，室温搅拌过夜。反应完后，冰浴下缓慢滴入60ml水，反应液转移至1000ml分液漏斗中，以300ml水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次以饱和cuso4溶液洗、饱和食盐水、水洗涤后，减压蒸干得黄白色固体3(12.3g,18.524mmol)，收率为84.1％，m.p.147-149℃。化合物3:1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.43(2h,d,j＝8.5hz,h-2a,6a),7.36(2h,d,j＝8.5hz,h-2b,6b),7.15(2h,d,j＝8.5hz,h-3a,5a),7.09(1h,d,j＝16.5hz,h-7b),7.07(1h,d,j＝2.0hz,h-12b),7.02(2h,d,j＝8.5hz,h-3b,5b),7.01(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),6.91(1h,t,j＝2.0hz,h-12a),6.81(1h,d,j＝16.5hz,h-8b),6.70(1h,d,j＝2.0hz,h-14b),5.71(1h,d,j＝6.0hz,h-7a),4.93(1h,d,j＝6.0hz,h-8a),2.29(3h,s,ococh3),2.28(3h,s,ococh3),2.24(15h,s,ococh3)；esi-msm/z:687.3[m+na]+,703.2[m+k]+.实施例4：2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-甲氧基-苯并呋喃(4)化合物4的合成路线:350mg化合物2(0.668mmol)以15ml二氧六环溶解，加入227mgddq(1.00mmol)，加热回流48h后停止反应，反应液减压浓缩，残余物以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶(200-300目)柱层析分离得浅黄色固体4(277.5mg,0.532mmol)，收率为79.6％，m.p.61-62℃。化合物4：1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.54(2h,d,j＝8.5hz,h-2a,6a),7.18(1h,d,j＝2.0hz,h-14b),7.08(1h,d,j＝2.0hz,h-12b),7.06(2h,d,j＝8.5hz,h-3a,5a),7.05(1h,d,j＝16.0hz,h-7b),6.89(2h,d,j＝9.0hz,h-2b,6b),6.87(1h,d,j＝16.0hz,h-8b),6.84(2h,d,j＝9.0hz,h-3b,5b),6.75(1h,t,j＝2.0hz,h-12a),6.67(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),3.91(3h,s,och3),3.80(6h,s,och3),3.794(3h,s,och3),3.789(3h,s,och3)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:162.8(2×c),160.5,160.4,159.3,155.8,150.3,137.8,132.9,131.0,129.4,128.4(2×c),128.2(2×c),124.1,123.2,122.6,117.3,114.8(4×c),109.5(2×c),107.3,100.7,95.6,56.1(och3),55.9(2×och3),55.6(2×och3)；m/z:545.3[m+na]+.实施例5：5-[2-(4-乙酰氧基苯基)-4-[(1e)-2-(4-乙酰氧基苯基)乙烯基]-6-乙酰氧基-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚二乙酸酯(5)化合物5的合成路线:7.8g化合物3(11.76mmol)溶解于300ml干燥的二氯甲烷中，加入4.0gddq固体(17.621mmol)，搅拌下加热回流48h。反应液减压蒸干，剩余混合物以二氯甲烷为溶剂进行硅胶柱层析(200-300目)分离得黄色粗产物。粗产物以丙酮重结晶得淡黄色晶体5(5.9g,8.912mmol)，收率75.8％。化合物5：m.p.107-109℃；1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.61(2h,d,j＝9.0hz,h-2a,6a),7.42(1h,d,j＝2.0hz,h-14b),7.36(1h,d,j＝2.0hz,h-12b),7.27(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),7.26(1h,t,j＝2.0hz,h-12a),7.23(2h,d,j＝9.0hz,h-2b,6b),7.12(2h,d,j＝9.0hz,h-3a,5a),7.15(1h,d,j＝17.0hz,h-7b),7.02(2h,d,j＝9.0hz,h-3b,5b),6.98(1h,d,j＝17.0hz,h-8b),2.32(3h,s,ococh3),2.25(6h,s,ococh3),2.24(6h,s,ococh3)；esi-msm/z:685.3[m+na]+,701.4[m+k]+.实施例6：5-[2-(4-羟基苯基)-4-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2,3-二氢-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚(6)化合物6的合成路线:100mg化合物1(0.220mmol)溶于7ml乙酸乙酯中，加入8.8mgpd/c(10％)。在氢气气氛下，常压室温搅拌4h，过滤除去pd/c，滤液减压浓缩得黄色固体6(98.0mg,0.215mmol),收率为97.7％，m.p.107-109℃。化合物6:uvλmax(meoh,logε):227(4.67),282.8(4.25),351(3.90)nm；1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:8.15(5h,brs,oh),7.08(2h,d,j＝9.0hz,h-2a,6a),6.78(2h,d,j＝8.5hz,h-2b,6b),6.76(2h,d,j＝9.0hz,h-3a,5a),6.60(2h,d,j＝8.5hz,h-3b,5b),6.23(2h,d,j＝2.0hz,h-14b),6.21(1h,t,j＝1.5hz,h-12a),6.20(1h,d,j＝1.5hz,h-12b),6.13(2h,d,j＝1.5hz,h-10a,12a),5.28(1h,d,j＝6.0hz,h-7a),4.13(1h,d,j＝6.0hz,h-8a),2.46-2.50(1h,m,h-7b×1),2.35-2.39(3h,m,h-7b×1,8b×2)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:162.0,159.8(2×c),159.5,158.1,156.3,147.4,141.0,133.8,133.4,130.2(2×c),128.1(2×c),120.2,116.1(2×c),115.7(2×c),109.2,107.0(2×c),102.0,95.5,94.0,57.1,36.5,36.1；esi-msm/z:457.3[m+h]+,479.2[m+na]+,485.5[m+k]+；hr-esi-msm/z:457.1653[m+h]+(calcd.forc28h25o6,457.1646).实施例7：2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃(7)化合物7的合成路线:100mg化合物2(0.191mmol)溶于6ml乙酸乙酯中，加入7.6mgpd/c(10％)固体，在氢气气氛下，中压室温搅拌1h，过滤除去pd/c，滤液减压浓缩，得98.1mg(0.187mmol)浅黄色黏稠状化合物7，收率97.6％。化合物7:1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.20(2h,d,j＝9.0hz,h-2a,6a),6.90(2h,d,j＝9.0hz,h-3a,5a),6.85(2h,d,j＝8.5hz,h-2b,6b),6.72(2h,d,j＝8.5hz,h-3b,5b),6.42(1h,brt,j＝1.5hz,h-12a),6.36(4h,brs,h-10a,13a,12b,14b),5.43(1h,d,j＝6.0hz,h-7a),4.25(1h,d,j＝6.0hz,h-8a),3.79(3h,s,och3),3.74(6h,s,och3),3.71(6h,s,och3),2.58-2.61(1h,m,h-7b×1),2.43-2.48(3h,m,h-7b×1,8b×2)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:162.3(2×c),162.2,162.0,160.5,158.9,147.0,140.8,134.6,134.4,130.2(2×c),127.5(2×c)121.2,114.7(2×c),114.3(2×c),108.2,106.9(2×c),99.3,94.3,93.7,57.3,55.6(3×och3),55.4(2×och3),36.4,35.9；esi-msm/z:527.3[m+h]+,549.3[m+na]+,565.2[m+k]+.实施例8：5-[2-(4-乙酰氧基苯基)-4-[2-(4-乙酰氧基苯基)乙基]-6-乙酰氧基-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚二乙酸酯(8)化合物8的合成路线:210mg化合物3(0.316mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，加入12.7mgpd/c(10％)固体。在氢气气氛下，中压室温搅拌2h，过滤除去pd/c，滤液减压浓缩，得浅白色固体8(207mg,0.206mmol)，收率98.2％，m.p.82-83℃。化合物8:uvλmax(meoh,logε):279(4.22),348.8(4.02)nm；1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.33(2h,d,j＝8.5hz,h-2a,6a),7.13(2h,d,j＝8.5hz,h-3a,5a),6.96(2h,d,j＝8.5hz,h-2b,6b),6.95(1h,brs,h-12a),6.92(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),6.89(2h,d,j＝8.5hz,h-3b,5b),6.63(1h,d,j＝1.5hz,h-14b),6.61(1h,brs,h-12b),5.58(1h,d,j＝6.0hz,h-7a),4.48(1h,d,j＝6.0hz,h-8a),2.62-2.65(1h,m,h-7b×1),2.51-2.56(3h,m,h-7b×1,8b×2)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:169.62(ococh3),169.59(ococh3),169.5(ococh3),169.5(2×c,ococh3),161.3,153.2,152.7(2×c),151.9,150.1,146.0,140.0,139.6,139.1,130.2(2×c),127.6(2×c),125.6,122.9(2×c),122.3(2×c),119.5(2×c),116.1,115.7,102.5,93.3,56.5,36.4,35.4,21.0(ococh3),20.94(2×c,ococh3),20.90(2×c,ococh3)；esi-msm/z:689.3[m+na]+,705.2[m+k]+；hr-esi-msm/z:689.2004[m+na]+(calcd.forc38h34nao11,689.1993).实施例9：5-[2-[4-羟基苯基]-3-[3,5-二羟基苯基]-2,3-二氢-5-苯并呋喃基]乙烯基-1,3-苯二酚(9)化合物9的合成路线:60g白藜芦醇(263.158mmol)以1500ml无水丙酮溶解，加入67.8gag2o，加热回流3d，反应液以硅藻土过滤，滤液蒸干得反应混合物。该混合物以石油醚:丙酮＝3:2进行硅胶(200-300目)柱层析分离，得黄色固体为化合物9(6.7g,14.758mmol)，收率11.2％，m.p.154-156℃。化合物9:1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:8.42(1h,s,oh),8.18(2h,s,oh),8.14(2h,s,oh),7.42(1h,brd,j＝8.5hz,h-6b),7.26(1h,brs,h-2b),7.23(2h,d,j＝8.0hz,h-2a,6a),7.05(1h,d,j＝16.0hz,h-7b),6.90(1h,d,j＝16.0hz,h-8b),6.86(1h,d,8.5hz,h-5b),6.84(2h,d,j＝8.0hz,h-3a,5a),6.53(2h,d,j＝2.0hz,h-10b,14b),6.27(1h,t,j＝2.0hz,h-12b),6.25(1h,t,j＝2.0hz,h-12a),6.18(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),5.44(1h,d,j＝8.0hz,h-7a),4.46(1h,d,j＝8.0hz,h-8a)；esi-msm/z:455.1[m+h]+,477.2[m+na]+,493.1[m+k]+；[α]2d00(c＝1.018,meoh).实施例10：5-[2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3,5-二乙酰氧基苯基)-5-[(1e)-2-(4-乙酰氧基苯基)乙烯基]-2,3-二氢-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚二乙酸酯(10)化合物10的合成路线:4g化合物9(8.810mmol)以57.2ml干燥吡啶溶解，加入22.5g醋酐(220.564mmol)，室温搅拌过夜，tlc检测反应完全。反应液在冰浴下缓慢滴入冰水，继续加入3倍体积水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，依次以饱和cuso4溶液、饱和食盐水、水洗涤后，减压蒸干得粗产物，该粗产物以石油醚:丙酮＝3:1进行硅胶(200-300目)柱层析分离得白色固体为化合物10(5.6g,8.434mmol)，收率95.7％，m.p.182-183℃。化合物10：1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.53(1h,brd,j＝8.0hz,h-6b),7.43(2h,d,j＝8.5hz,h-2a,6a),7.32(1h,brs,h-2b),7.25(1h,d,j＝16.5hz,h-7b),7.19(2h,d,j＝1.5hz,h-10b,14b),7.15(2h,d,j＝8.5hz,h-3a,5a),7.05(1h,d,j＝16.5h,h-8b),6.97(1h,d,j＝8.0hz,h-5b),6.94(1h,t,j＝1.5hz,h-12b),6.93(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),6.73(1h,t,j＝2.0hz,h-12a),5.67(1h,d,j＝8.0hz,h-7a),4.72(1h,d,j＝8.0hz,h-8a),2.252(6h,s,ococh3),2.248(6h,s,ococh3),2.23(3h,s,ococh3)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:169.6(ococh3),169.35(2×c,ococh3),169.30(2×c,ococh3),160.7,152.60(2×c),152.56(2×c),152.0,144.9,140.9,138.6,131.8,131.4,131.1,129.4,127.9(2×c),125.5,124.3,122.9(2×c),119.6(2×c),117.5(2×c),115.8.115.2,110.6,92.9,57.4,20.9(5×c,ococh3)；esi-msm/z:687.1[m-h]-,703.1[m+na]+.实施例11：2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(1e)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙烯基]-苯并呋喃(11)化合物11的合成路线:250mg化合物9(0.551mmol)溶于6ml无水丙酮中，分批加入761mgk2co3(5.507mmol)，搅拌30min后滴入1955mgch3i(13.775mmol)，反应液室温搅拌52h，tlc检测反应完毕。反应液过滤，滤液以乙酸乙酯稀释，饱和食盐水、水洗涤，有机相减压蒸干得浅黄色固体231.9mg。取所得化合物150mg溶于8ml干燥的二氧六环中，加入97.3mgddq(0.429mmol)，加热回流48h后停止反应。减压蒸除反应液，所得浸膏以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶(200-300目)柱层析分离得浅白色固体为化合物11(122.9mg,0.235mmol)，收率82.3％，m.p.104-106℃。化合物11：1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:6.65(1h,dd,j＝9.0hz,1.5hz,h-6b),7.63(2h,d,j＝8.5hz,h-2a,6a),7.62(1h,brs,h-2b),7.57(1h,d,j＝9.0hz,h-5b),7.38(1h,d,j＝17.0hz,h-7b),7.15(1h,d,j＝17.0hz,h-8b),6.96(2h,d,j＝8.5h,h-3a,5a),6.79(2h,d,j＝2.5hz,h-10b,14b),6.66(2h,d,2.5hz,h-10a,14a),6.60(1h,t,j＝2.5hz,h-12b),6.39(1h,t,j＝2.5hz,h-12a)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:162.5(2×c),162.1(2×c),161.1,154.3,152.2,140.6,135.5,133.9,131.6,130.1,129.2(2×c),128.5,123.9,123.6,118.9,116.9,114.9(2×c),111.9,108.4(2×c),105.2(2×c),100.6,100.5,55.7(och3),55.65(2×och3),55.58(2×och3)；esi-msm/z:523.2[m+h]+,545.1[m+na]+.实施例12：5-[2-(4-乙酰氧基苯基)-5-[(1e)-2-(3,5-二乙酰氧基苯基)乙烯基]-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚二乙酸酯(12)化合物12的合成路线:200mg化合物10(0.301mmol)溶于8ml干燥的二氧六环中，加入102.5mgddq(0.452mmol)，反应液加热回流48h后停止反应，减压蒸除溶剂，以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶(200-300目)柱层析分离得浅白色固体为化合物12(161.4mg,0.244mmol)，收率81.1％，m.p.173-174℃。化合物12：uvλmax(meoh,logε):237.2(3.90),300.6(4.27)nm1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.74(2h,d,j＝9.0hz,h-2a,6a),7.70(1h,dd,j＝9.0hz,1.5hz,h-6b),7.61(1h,d,j＝9.0hz,h-5b),7.41(1h,d,j＝16.5hz,h-7b),7.26(2h,d,j＝2.0hz,h-10b,14b),7.24(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),7.19(2h,d,j＝16.5hz,h-8b),7.18(2h,d,j＝9.0hz,h-3a,5a),7.08(1h,t,j＝2.0hz,h-12b),6.84(1h,t,j＝2.0hz,h-12a),2.27(15h,s,ococh3)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:169.43(ococh3),169.41(2×c,ococh3),169.38(2×c,ococh3),154.7,152.9(2×c),152.6(2×c),152.4,151.7,140.7,134.8,133.8,131.4,131.0,128.8(2×c),128.1,127.2,125.1,123.1(2×c),121.3(2×c),119.0,117.7,116.8(2×c),116.3,115.5,112.3,20.92-20.95(5×c,ococh3)；esi-msm/z:685.1[m+na]+,701.1[m+k]+；hr-esi-msm/z:685.1684[m+na]+(calcd.forc38h3nao11,685.1680).实施例13：2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-5-[(1e)-2-(3,5-二羟基苯基)乙烯基]-苯并呋喃(13)化合物13的合成路线:100mg化合物12(0.151mmol)以3ml二氯甲烷溶解后加入3ml甲醇，再加入1861mgnh4oac(24.169mmol)，室温搅拌4d，tlc检测反应完毕。反应液以水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相合并，减压蒸干后得粗产物。粗产物以氯仿:甲醇＝15:1进行硅胶(200-300目)柱层析分离得黄色固体为化合物13(57.1mg,0.126mmol)，收率83.7％，m.p.97-99℃。化合物13：uvλmax(meoh,logε):300.0(4.55)nm；1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:8.28(5h,brs,h-oh),7.63(1h,brs,h-2b),7.58(1h,dd,j＝8.5hz,h-6b),7.57(2h,d,j＝9.0hz,h-2a,6a),7.52(1h,d,j＝8.5hz,h-5b),7.22(1h,d,j＝16.0hz,h-7b),7.05(1h,d,j＝16.0hz,h-8b),6.86(2h,d,j＝9.0hz,h-3a,5a),6.60(2h,d,j＝2.0hz,h-10b,14b),6.51(2h,d,j＝2.0hz,h-10b,14b).6.44(1h,t,j＝2.0hz,h-12b),6.29(1h,t,j＝2.0hz,h-12a)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:160.06(2×c),159.96(2×c),158.9,154.3,152.3,140.6,135.4,131.8,131.6,129.51,129.46(2×c),128.7,123.9,122.8,118.5,116.5,116.28(2×c),111.8,108.9(2×c),105.9(2×c),103.0,102.9；esi-msm/z:453.2[m+h]+；hr-esi-msm/z:453.1333[m+h]+(calcd.forc28h21o6,453.1333).实施例14：5-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-7-甲氧基-2,3-二氢-5-苯并呋喃基]乙烯基-1,3-苯二酚(14)化合物14的合成路线:在900mg异丹叶大黄素粉末(3.48mmol)与9.0mghrp的混合物中加入54ml丙酮与18ml水的混合溶剂，搅拌下分批滴入22.5ml3％h2o2水溶液，室温搅拌1h，反应液以乙酸乙酯萃取，有机相合并后以饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得浸膏以氯仿:丙酮＝3:1为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，得到纯品灰色粉末为化合物14(490mg,0.953mmol)，收率54.6％，m.p.161-163℃。化合物14：1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.16(1h,brs,h-2b),7.04(1h,brs,h-2a),7.03(1h,d,j＝16.0hz,h-8b),6.92(1h,d,j＝16.0hz,h-7b),6.84(1h,brd,j＝9.5hz,h-6a),6.82(1h,brs,h-6b),6.81(1h,d,j＝8.0hz,h-5a),6.52(2h,d,j＝1.5hz,h-10b,14b),6.27(1h,t,j＝1.5hz,h-12b),6.25(1h,t,j＝1.5hz,h-12a),6.19(2h,d,j＝1.5hz,h-10a,14a),5.44(1h,d,j＝8.5hz,h-7a),4.51(1h,d,j＝8.5hz,h-8a),3.96(3h,s,och3),3.92(3h,s,och3)；esi-msm/z:515.2[m+h]+,537.2[m+na]+,553.2[m+k]+；0(c＝0.980,meoh).实施例15：2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢-苯并呋喃(15)化合物15的合成路线:130mg化合物14(0.246mmol)以2.6ml无水丙酮溶解，分批加入340.2mgk2co3固体(2.462mmol)，搅拌30min后滴入873mgch3i(6.150mmol)，室温搅拌48h。反应液以乙酸乙酯稀释，依次以饱和食盐水、水洗涤，有机相减压浓缩得浅黄色固体15(139mg,0.238mmol),收率96.7％，m.p.105-107℃。化合物15：uvλmax(meoh,logε):235.6(3.75),285(sh,3.35),334.2(3.79)nm；1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.20(1h,brs,h-2b),7.18(1h,d,16.0hz,h-8b),7.05(1h,d,j＝1.5hz,h-2a),7.00(1h,d,j＝16.0hz,h-7b),6.90-6.92(2h,m,h-5a,6a),6.81(1h,brs,h-6b),6.71(1h,d,j＝2.0hz,h-10b,14b),6.43(3h,brs,h-12b,10a,14a),6.35(1h,t,h-12a),5.59(1h,d,j＝8.5hz,h-7a),4.62(1h,d,j＝8.5hz,h-8a),3.94(3h,s,och3),3.80(3h,s,och3),3.78(9h,s,och3),3.74(6h,s,och3).13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:162.2(2×c),162.0(2×c),150.54,150.47,149.2,145.5,144.7,140.8,133.6,133.0,132.6,130.0,127.2,119.8,116.6,112.5,111.5,111.0,107.3(2×c),105.0(2×c),100.3,99.5,94.1,58.4,56.4(och3),56.10(och3),56.06(2×och3),55.6(2×och3),55.5(och3)；esi-msm/z:607.1[m+na]+,623.2[m+k]+；hr-esi-msm/z:607.2309[m+na]+(calcd.forc35h36nao8,607.2302).实施例16：5-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基)苯基-5-[2-(3,5-二乙酰氧基苯基)乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚二乙酸酯(16)化合物16的合成路线:200mg化合物14(0.389mmol)以5ml干燥的吡啶溶解，搅拌下逐滴滴入0.9ml(9.7mmol)醋酐，室温搅拌过夜。反应完后，冰浴下缓慢滴入3ml水，待多余醋酐反应完毕后转移至50ml分液漏斗中，以15ml水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相合并，依次以饱和cuso4水溶液、饱和食盐水、水洗涤，减压蒸干得浅白色固体16(250mg,0.345mmol)，收率88.9％，m.p.111-112℃。化合物16：1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.26(1h,brs,h-2b),7.23(1h,d,j＝16.0hz,h-8b),7.19(2h,d,j＝2.0hz,h-10b,14b),7.15(1h,d,j＝2.0hz,h-2a),7.08(1h,d,j＝16.0hz,h-7b),7.05(1h,d,j＝8.0hz,h-5a),6.96(1h,dd,j＝8.0hz,2.0hz,h-6a),6.95(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),6.94(1h,t,j＝2.0hz,h-12b),6.88(1h,brs,h-6b),6.80(1h,t,j＝2.0hz,h-12a),5.65(1h,d,j＝8.0hz,h-7a),4.76(1h,d,j＝8.0hz,h-8a),3.95(3h,s,och3),3.79(3h,s,och3),2.25(3h,s,ococh3),2.23(12h,s,ococh3)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:169.3(4×c,ococh3),168.9(ococh3),152.6(4×c),152.4,149.4,145.7,144.8,140.9(2×c),139.8,132.6,132.2,131.4,125.7,123.8,119.7(2×c),118.9,117.5(2×c),,116.9,115.8,115.1,112.1,111.2,93.5,57.8,56.5(och3),56.2(och3),20.9(4×c,ococh3),20.6(ococh3)；esi-msm/z:747.3[m+na]+,763.2[m+k]+.实施例17：2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙烯基]苯并呋喃(17)化合物17的合成路线:80mg化合物15(0.137mmol)以6ml干燥的二氧六环溶解，加入46.6mgddq(0.206mmol)，加热回流8h后停止反应，减压蒸除溶剂，以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶(200-300目)柱层析分离得粗产物，粗产物以丙酮重结晶，得白色针状结晶(50mg,0.086mmol)，收率62％，m.p.144-146℃。化合物17：uvλmax(meoh,logε):222.4(4.38),278.8(3.69),312.4(3.84)nm；1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.35(1h,d,j＝16.5hz,h-7b),7.30(1h,dd,j＝9.0hz,1.5hz,h-6a),7.29(1h,brs,h-2b),7.20(1h,d,j＝1.5hz,h-2a),7.19(1h,brs,h-6b),7.17(1h,d,j＝16.5hz,h-8b),6.98(1h,d,j＝9.0hz,h-5a),6.78(2h,d,j＝2.0hz,h-10b,14b,),6.67(2h,d,j＝2.5hz,h-10a,14a),6.60(1h,t,j＝2.0hz,h-12b),6.38(1h,t,j＝2.5hz,h-12a),4.11(3h,s,och3),3.83(3h,s,och3),3.81(6h,s,och3),3.80(6h,s,och3),3.65(3h,s,och3)；162.5(2×c),162.1(2×c),152.0,151.0,150.0,146.4,143.6,140.6,135.1,134.9,133.0,130.5,128.5,123.7,120.6,117.5,112.5,111.9,111.3,108.6(2×c),105.8,105.2(2×c),100.6(2×c),56.5(och3),56.0(och3),55.8(3×och3),55.6(2×och3)；esi-msm/z:605.3[m+na]+,520.9[m+k]+；hr-esi-msm/z:605.2163[m+na]+(calcd.forc35h34nao8,605.2146).实施例18：5-[2-(3-甲氧基-4-乙酰氧基)苯基-5-[2-(3,5-二乙酰氧基苯基)乙烯基]-7-甲氧基-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚二乙酸酯(18)化合物18的合成路线:100mg化合物15(0.138mmol)以5ml干燥的二氧六环溶解，加入47.6mgddq(0.207mmol)，加热回流32h后停止反应，减压蒸除溶剂，以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶(200-300目)柱层析分离得浅白色固体18(83.3mg,0.115mmol)，收率83.5％，m.p.223-224℃。化合物18：1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.38(1h,d,j＝17.0hz,h-7a),7.37(1h,dd,j＝8.5hz,1.5hz,h-6a),7.35(1h,brs,h-2b),7.25(1h,d,j＝17.0hz,h-8a),7.25(3h,d,j＝1.5hz,h-2a,10b,14b),7.22(2h,d,j＝2.0hz,h-10a,14a),7.19(1h,brs,h-6b),7.12(1h,d,j＝8.5hz,h-5a),7.08(1h,t,j＝2.0hz,h-12a),6.83(1h,t,j＝2.0hz,h-12b),4.11(3h,s,och3),3.65(3h,s,och3),2.272(6h,s,ococh3),2.266(6h,s,ococh3),2.24(3h,s,ococh3)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:169.5(2×c,ococh3),169.4(2×c,ococh3),168.8(ococh3),153.0(2×c),152.6(2×c),152.3,151.6,146.5,144.0,141.4,140.7,135.2,134.8,132.5,131.7,129.2,127.2,124.2,121.5(2×c),119.8,117.7(2×c),117.3,116.6,115.4,111.8,111.6,106.8,56.6(och3),56.0(och3),20.9(4×c,ococh3),20.5(ococh3)；esi-msm/z:745.2[m+na]+,761.2[m+k]+.实施例19：5-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-7-甲氧基-2,3-二氢-5-苯并呋喃基]乙烯基-1,3-苯二酚(19)化合物19的合成路线:46mg化合物18(0.064mmol)以1.5ml二氯甲烷溶解，加入1.5ml甲醇稀释，再加入786mgnh4oac(6.116mmol)，室温搅拌52h,停上反应。向反应液中加入4倍量的水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，减压浓缩。产物经硅胶(200-300目)柱层析,以氯仿:甲醇＝20:1洗脱得淡黄绿色固体19(24mg,0.047mmol)，收率74.1％，m.p.164-166℃。化合物19：1hnmr(cd3cocd3,500mhz)δ:7.25-7.26(2h,m,h-2a,6a),7.24(1h,brs,h-2b),7.21(1h,brs,h-6b),7.19(1h,d,j＝16.5hz,h-7b),7.06(1h,d,j＝16.5hz,h-8b),6.86(1h,d,j＝8.5hz,h-5a),6.59(2h,d,j＝1.5hz,h-10b,14b),6.52(1h,d,j＝1.5hz,h-10a,14a),6.43(1h,brs,h-12a),6.28(1h,brs,h-12b),4.10(3h,s,3b-och3),3.71(3h,s,3a-och3)；13cnmr(cd3cocd3,125mhz)δ:162.4(2×c),159.5(2×c),152.1,148.2,148.1,146.3,143.6,140.6,135.5,134.8,132.9,129.8,128.8,122.9,121.2,117.1,116.0,111.6,111.3,108.9(2×c),106.0,105.8(2×c),102.9,102.8,56.5(och3),56.0(och3)；esi-msm/z:513.2[m+h]+,535.2[m+na]+,551.1[m+k]+,511.6[m-h]-.药理实验本发明提供了一类amurensinh衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与肝脏相关疾病药物中的应用，下面列举实验例进一步对本发明予以说明，但不以任何方式限制本发明。本发明化合物的肝保护活性药理试验方法与结果如下(药理实验部分的化合物代号对应于实验例中的化合物代号)：实验例1：amurensinh衍生物对扑热息痛(apap)引起体外肝细胞损伤保护作用评价1.实验方法：1)化合物对hepg2细胞的细胞毒性采用mtt方法。hepg2细胞接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入不同浓度的待测化合物，同时设溶剂对照组，每个药物浓度设3个平行孔。药物作用细胞48h后，弃去培养液，每孔加入mtt(0.5mg/ml)液100μl，继续培养4h，弃去mtt液，每孔加入dmso150μl，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值。细胞存活率(％)＝(给药细胞od平均值/溶剂对照细胞od平均值)×100％。2)化合物对扑热息痛(apap)引起体外肝细胞损伤的保护作用采用mtt方法。hepg2细胞接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入无毒浓度的待测化合物及扑热息痛(apap，终浓度8mm)，同时设阳性药物对照组(双环醇，bicyclol)、溶剂空白对照组及模型组。继续作用细胞48h。弃去培养液，每孔加入mtt(0.5mg/ml)液100μl，继续培养4h，弃去mtt液，每孔加入dmso150μl，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值。细胞存活率(％)＝100×给药组od平均值/空白对照组od平均值，细胞存活提高百分率(％)＝100×(给药组细胞存活率-模型组细胞存活率)/模型组细胞存活率。2.实验结果：1)细胞毒性：送检的amureninh衍生物在10μm浓度作用hepg2细胞48h，在该浓度下对hepg2细胞均无明显毒性，细胞存活率大于90％(数据未显示)。选择待测化合物10μm浓度用于后续实验。2)对apap引起肝细胞损伤的保护作用：结果见表1，apap8mm作用hepg2细胞48h，对hepg2细胞产生显著损伤，细胞存活率为43.84％。在目前实验方案下，amurensinh衍生物2，4，6，7，11和19在10μm浓度与apap合用，对后者引起的hepg2细胞损伤有显著保护作用，细胞存活率较模型损伤组分别提高24.9％，23.2％，19.5％，20.2％，31.7％，16.0％和19.4％，与模型组比较有统计学差异。阳性对照药双环醇(bicyclol)10μm浓度对apap引起的肝细胞损伤亦有显著保护作用。table1.amurensinh衍生物对apap引起hepg2细胞损伤的保护作用.****p＜0.001，与空白对照组比较；#p＜0.05，##p＜0.01，与apap模型组比较；浓度10μm。实验例2：amurensinh衍生物对四氯化碳(ccl4)引起的小鼠急性中毒性肝损伤的影响1.实验方法spf级雄性icr小鼠(20～22g)，适应环境后随机分为6组，空白对照组，0.15％ccl4模型组，双环醇200mg/kg组，化合物250mg/kg组，化合物750mg/kg组及化合物1150mg/kg组。各化合物剂量组及双环醇200mg/kg组于造模前一天的下午，当天的上、下午各灌胃给药一次，空白对照组及模型组动物给予同等剂量的生理盐水。末次给药2h后，除空白对照组，各组小鼠腹腔注射0.15％ccl410ml/kg一次，空白对照组腹腔注射同等剂量花生油。小鼠禁食不禁水16h后，处死小鼠，取血制备血清，全自动生化分析仪检测检测alt、ast、ldh含量。2.实验结果分组及动物的初始体重、终末体重见table2，各给药组连续给药3次，动物体重与模型组和空白组比较无明显降低，提示无明显毒性。化合物对ccl4引起小鼠急性肝损伤保护作用的结果见table3。0.15％ccl4能引起小鼠显著急性肝损伤，模型组血清alt、ast、ldh含量较空白对照组显著升高。除化合物7，其余两个化合物对ccl4引起的小鼠急性肝损伤均表现一定的抑制活性，其中，化合物250mg/kg对ccl4引起的肝损伤表现良好的保护作用。化合物11在50mg/kg表现一定的肝损伤保护活性，但活性不及化合物2。阳性对照药双环醇对ccl4引起的血清alt升高有显著降低作用。table2.分组及动物初始体重、终末体重(n＝9-12)table3.化合物对0.15％ccl4引起肝损伤后小鼠血清中alt、ast、ldh含量变化(n＝9-12)*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组比较；#p＜0.05，##p＜0.01与模型组比较；给药方式：ig.。当前第1页12当前第1页12