本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种地佐辛口服制剂，以及该制剂的制备方法，和治疗疼痛的用途。
背景技术：
地佐辛(dezocine)，其化学名称为：13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-亚甲基苯并环癸烯-3-醇。cas:53648-55-8。
结构式如下：
地佐辛是一种强效阿片类镇痛药，该类药物兼有激动剂和拮抗剂的作用，通过对受体亚型亲和力与其他阿片类药物不同而显示了不同的特点，其镇痛作用强于喷他佐辛，成瘾性较小，临床上主要用于治疗手术后中至重度疼痛及慢性疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间及最大镇痛效果与吗啡相当，比杜冷丁强5-9倍，副作用轻微，耐受性好，目前国内外仅上市了地佐辛注射剂型。
中国专利cn104257615a介绍了一种地佐辛冻干药物组合物及其制备方法，使用地佐辛、助溶剂、赋形剂、稳定剂、和酸碱调节剂配制成溶液，经冻干后，得到的冻干组合物。
中国专利cn104224734a介绍了一种地佐辛冻干药物组合物及其制备方法由：地佐辛，冻干赋形剂，抗氧剂、酸碱ph调节剂等组成。
以上专利均只介绍了注射用冻干制剂的制备方法；相对注射给药，口服是最常用也是最便利最经济的手段，给药方便，没有痛苦，药物稳定性高，可以准确的计算药量。但是口服制剂吸收的不稳定，地佐辛注射给药，主要在肝脏发生葡萄糖醛酸化，主要以葡糖糖醛酸的共轭物形式排泄。肝首过效应均对药物吸收和作用产生较大的影响，另一方面，目前还没地佐辛口服不良反应的报告，通过口服地佐辛可能存在与注射剂不同的不良反应，这些不良反应需要通过合适剂量和处方，以避免不良反应的发生。因此依据现有技术开发一种地佐辛的口服制剂是非常困难的。
技术实现要素：
本发明人经大量的研究发现了一种地佐辛口服制剂，在一定剂量下实现了口服给药并达到了治疗效果。
本发明的目的在于提供了一种地佐辛的口服制剂。
本发明的第二目的是提供上述地佐辛口服制剂的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述地佐辛口服制剂的用途。
具体的说，本发明提供一种地佐辛的口服制剂，所述地佐辛口服制剂的每单位制剂包括5mg～150mg的地佐辛和任选的药学上可接受的口服制剂的辅料。所谓的单位制剂指片剂中的每片，口服溶液的每支，颗粒剂的每袋，或者胶囊剂的每粒胶囊。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂，其单位剂型为每日口服三次，而且，所述地佐辛口服制剂包括5～50mg地佐辛和任选的药学上可接受的口服制剂的辅料。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂，其单位剂型为每日口服一次，而且，所述地佐辛口服制剂包括10～100mg地佐辛和任选的药学上可接受的口服制剂的辅料。
在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂，选自片剂、胶囊、颗粒剂、或口服溶液等可以通过口服给药的药物剂型。这里，所述的片剂包括普通片剂、缓释片、控释片、或分散片等可以口服给药的片剂；所述的胶囊包括普通的胶囊剂和缓释、控释等各种胶囊剂；所述颗粒剂为含糖或者不含糖的颗粒剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂优选地为片剂，更优选地为缓释片。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂为地佐辛片剂，其中所述的药学上可接受的口服制剂的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂为地佐辛缓释片剂，其中所述的药学上可接受的口服制剂的辅料包括填充剂、缓释材料、粘合剂和润滑剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂，其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选微晶纤维素。
在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂，其中，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。
在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂，其中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、干淀粉中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂，其中，所述粘合剂羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮或交联聚维酮中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛口服制剂，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、富马酸硬脂酸钠中的一种或几种。
第二方面，本发明提供了上述地佐辛口服制剂的制备方法，该方法包括将5mg～150mg的地佐辛与任选的药学上可接受的口服制剂的辅料混合，并且配制成可口服给药的剂型。
第三方面，本发明提供了将上述地佐辛口服制剂在制备治疗在手术后中至重度疼痛及慢性疼痛病人的药物中应用。
本发明提供的地佐辛口服制剂含有特定量的地佐辛，通过一日三次服用或一日一次服用可以有效治疗手术后中至重度疼痛及慢性疼痛，不仅实现了治疗效果，同时无毒性不良作用。相比于现有技术的地佐辛注射液用于慢性疼痛，需要时每隔3～6小时给药一次；本发明的口服地佐辛口服制剂通过口服实现了注射给药的效果，而且，采用地佐辛的缓释剂型每日一次服用用于慢性疼痛。
附图说明
图1：健康成年受试者单次口服不同规格地佐辛缓释片的药时曲线(n＝5)。
图2：健康成年受试者口服地佐辛普通片或缓释片(10mg)的药时曲线比较(n＝5)。
图3：健康成年受试者口服地佐辛普通片或缓释片(15mg)的药时曲线比较(n＝5)。
图4：健康成年受试者口服地佐辛普通片或缓释片(20mg)的药时曲线比较(n＝5)。
图5：健康成年受试者口服地佐辛普通片或缓释片(25mg)的药时曲线比较(n＝5)。
图6：健康成年受试者口服地佐辛普通片或缓释片(30mg)的药时曲线比较(n＝5)。
图7：健康成年受试者中地佐辛(15mg)不同给药的方式药时曲线(n＝15)。
具体实施方式
通过以下具体的实施例，可以帮助阅读者更好的理解本发明，但以下例子不能理解为用于限定本发明。
实施例1：地佐辛口服溶液制备
地佐辛口服溶液
制法：称取粉碎、过筛后的地佐辛原料，加入上述处方量的纯化水，乳酸，溶解后调节ph值到3.8，过滤灭菌。
实施例2：地佐辛片制备
地佐辛片处方：
制法：称取粉碎、过筛后的地佐辛原料，与上述处方量的乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合，加入10％羟丙甲纤维素溶液适量混合均匀，制成合适的软材，过16目筛，制成颗粒，60℃烘干，干颗粒过20目整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例3：地佐辛缓释片制备
地佐辛缓释片处方：
制法：称取粉碎、过筛后的地佐辛原料，与上述处方量的微晶纤维素、聚维酮k30混合均匀，再加入5％pvp80％乙醇溶液混合，制成合适的软材，过16目筛，制成颗粒，60℃烘干，干颗粒过18目整粒，加入羟丙甲纤维素(k4m)、硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣即得。
实施例4:地佐辛片制备
1、地佐辛片
处方：
制法：称取粉碎、过筛后的地佐辛原料，与上述处方量的乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合，加入10％羟丙甲纤维素溶液适量混合均匀，制成合适的软材，过16目筛，制成颗粒，60℃烘干，干颗粒过20目整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例5：地佐辛缓释片制备
地佐辛缓释片
处方：
制法：称取粉碎、过筛后的地佐辛原料，与上述处方量的微晶纤维素、聚维酮k30混合均匀，再加入5％pvp80％乙醇溶液混合，制成合适的软材，过16目筛，制成颗粒，60℃烘干，干颗粒过18目整粒，加入羟丙甲纤维素(k4m)、硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣即得。
效果例1：药效学研究
地佐辛国内外上市的只有注射剂，没有相关口服疗效的报告，因此采用小鼠和大鼠对比使用地佐辛和吗啡后对热辐射和热板致痛影响作为判断地佐辛口服是否有效的依据。
受试药物：如实施例1的所述的地佐辛口服溶液
阳性药：盐酸吗啡注射液
给药方式：分别采用生理盐水稀释地佐辛口服溶液和盐酸吗啡注射液，灌胃给药。给药体积：10ml/kg。
地佐辛对小鼠热辐射致痛的影响
方法：雌性icr小鼠，灌胃给药地佐辛5、10、20、40mg/kg，吗啡40mg/kg，对照给予同体积生理盐水。20分钟后用光热致痛仪测定小鼠致痛潜伏期。
表1：小鼠灌胃地佐辛后对光热致痛潜伏期的影响
表中数据为平均值±sd，n＝10。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001
结果：小鼠灌胃给予地佐辛10、20和40mg/kg时，能明显延长光热引起的小鼠尾痛潜伏期。ed50为5.9mg/kg，ed95为9.9mg/kg。在该实验条件下40mg/kg吗啡也具有很好的延长甩尾潜伏期的作用。
地佐辛对小鼠热板致痛的影响
方法：雄性icr小鼠，放于55℃热板上，计首次舔后足时间即痛阈。选痛阈为20-35秒的小鼠,5小时后灌胃给药地佐辛(10、40、100mg/kg)，或吗啡(100mg/kg)，对照给予同体积生理盐水。20分钟后放于55℃热板上，计首次舔后足时间。
表2：小鼠灌胃地佐辛对热板致舔足潜伏期的影响
表中数据为平均值±sd，***p<0.001
结果：小鼠灌胃给予地佐辛10、40和100mg/kg时，能明显延长小鼠舔足潜伏期。ed50为9.4mg/kg，ed95为23.0mg/kg。在该实验条件下100mg/kg吗啡也具有很好的延长潜伏期的作用。
地佐辛对大鼠热辐射致痛的影响
方法：雄性wistar大鼠，禁食12小时，灌胃给药地佐辛(1.25、2.5、5.0、10.0、20.0、40.0mg/kg)，或吗啡(5.0、10.0mg/kg)，对照给予同体积生理盐水。20分钟后用光热致痛仪测定大鼠致痛潜伏期。
表3：大鼠灌胃地佐辛后对光热致痛潜伏期的影响
表中潜伏期数据为平均值±sd，**p<0.01，***p<0.001
结果：详见表3。大鼠灌胃给予地佐辛大于2.5mg/kg剂量时，能明显延长光热引起的大鼠尾痛潜伏期。ed50为1.5mg/kg，ed95为1.9mg/kg。大鼠给予10mg/kg吗啡也具有很好的延长潜伏期的作用。
结论：实验结果显示，在小鼠热辐射致痛、小鼠热板致痛和大鼠热辐射致痛模型中，口服地佐辛的ed50值分别为5.9、9.4和1.5mg/kg。同等剂量下地佐辛的阵痛效果更强。
效果例2：健康受试者单次口服地佐辛普通片耐受性研究
试验设计：
30位健康成年受试者，按照体重随机分为6组，每组5人，给予实施例2、4所述的地佐辛普通片剂，剂量分别为5、10、15、20、25、30mg。晨起空腹温开水送服，一次给药。
按照剂量由低到高的原则进行，出于安全性考虑，每天进行1组研究，在确认前一组服用药物安全后，才可进行下一组研究。如果前一剂量组发生1例严重不良事件或者发生中度及以上不良事件的例数≥50％则试验终止，不再进行下一剂量试验。
结果：
健康成年受试者口服不同剂量地佐辛普通片的主要药代动力学参数见表1。受试者口服5-30mg地佐辛，地佐辛吸收十分迅速，tmax为1.0-1.2h，在体内消除却比较缓慢t1/2为3.7-4.1h。随着给药量的增加，cmax呈线性增加，见图1。在5-30mg范围内，受试者均安全且能耐受，试验过程中发生的不良事件均为轻中度。不良事件随着给药剂量增加，发生频率和程度也相应增加。主要不良事件为：恶心、呕吐、头晕、出汗等。
表4：健康成年受试者口服不同剂量地佐辛普通片的主要药代动力学参数(n＝5)
效果例3：健康受试者单次：口服地佐辛缓释片耐受性研究
试验设计：
25位健康成年受试者，按照体重随机分为5组，每组5人，分别给予本申请实施例3和5的地佐辛缓释片，剂量分别为10、15、20、25mg、30mg，晨起空腹温开水送服，一次给药。
按照剂量由低到高的原则进行，出于安全性考虑，每天进行1组研究，在确认前一组服用药物安全后，才可进行下一组研究。如果前一剂量组发生1例严重不良事件或者发生中度及以上不良事件的例数≥50％则试验终止，不再进行下一剂量试验。
结果：
健康成年受试者口服不同剂量地佐辛缓释片主要药代动力学参数见表2。受试者口服10-30mg地佐辛缓释片，与普通片相比吸收明显放缓，tmax为2.6-2.8h，体内消除也显著放缓，t1/2为5.7-5.9h。随着给药量的增加，cmax呈线性增加。在10-30mg范围内，受试者均安全且能耐受，试验过程中发生的不良事件均为轻中度。不良事件随着给药剂量增加，发生频率和程度也增加。主要不良事件为：恶心、呕吐、头晕、出汗等。
与同剂量的普通片剂相比，地佐辛缓释片t1/2和tmax显著延长，cmax虽稍微降低，但是变化不大，表现出明显的缓释特性，见图2～6。
表5：健康成年受试者口服不同剂量地佐辛缓释片的主要药代动力学参数(n＝5)
效果例4：健康受试者中地佐辛(15mg)不同给药方式的药代动力学比较
试验设计：
15位成年健康受试者，随机分为3组，采用3制剂3周期二重3×3拉丁方试验设计。一组按注射地佐辛15mg、口服普通片剂(15mg)和口服缓释片(15mg)的顺序服药；二组按口服缓释片(15mg)、注射地佐辛15mg和口服普通片剂(15mg)的顺序服药；三组按口服普通片剂(15mg)、口服缓释片(15mg)和注射地佐辛15mg的顺序服药；清洗期为一周。
结果
健康成年受试者中地佐辛(15mg)不同给药方式的主要药代动力学参数见表3。口服15mg地佐辛普通片和缓释片的cmax分别为15.8±3.2和13.9±2.9ng/ml；口服15mg地佐辛普通片和缓释片的tmax分别为1.1±0.3和2.7±0.7h；注射15mg地佐辛以及口服15mg地佐辛普通片或缓释片的t1/2分别为2.7±0.8、3.8±1.4和5.7±2.1h；注射15mg地佐辛以及口服15mg地佐辛普通片或缓释片的auc0-16h分别为85.6±9.4、54.1±6.1和54.1±6.1ug·h/l，地佐辛普通片和缓释片的绝对生物利用度分别为63.20％和65.40％，见图7。不良事件：注射给药发生的不良事件为恶心(2/15)、呕吐(1/15)、头晕(1/15)；口服普通片剂发生的不良事件为头晕(1/15)；口服缓释片无不良事件发生。相比注射给药，口服地佐辛未产生胃肠道不良反应，其他不良反应也比注射剂小。
表6：健康成年受试者中地佐辛(15mg)不同给药方式的主要药代动力学参数(n＝15)