一种舌下用药物组合物的制作方法

本发明属于医药技术领域，涉及一种舌下用药物组合物及其制备方法。

背景技术：

依达拉奉（化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）是已上市脑神经保护剂（yakugakuzasshi.2004,124(3):99-111）。研究表明，依达拉奉具有抗氧化活性，能够显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化。

依达拉奉

（分子式c10h10n2o，分子量174.20）

(+)-2-莰醇是一味常用中药天然冰片的主要成分，冰片具有“回苏开窍”、“芳香走帘”、“引药上行”之功，常作“引药”，以增加其他药物的治疗效果；《本草衍义》指出冰片“独行则势弱，佐使则有功”。动物实验及离体实验表明：冰片具有促进药物透过血脑屏障的作用。

莰醇

（分子式c10h18o；分子量154.25）

名称为“一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用”的发明专利（cn101848711a），公开了依达拉奉和(+)-2-莰醇注射液特定比例组合物在制备治疗脑血管病，特别是缺血性脑血管病药物中的应用。

一些急性疾病需迅速解除病症，一般来说肌肉注射或静脉给药是急救的首选方法，但肌肉注射或静脉注射可以引起注射部位疼痛及剌激，需要有医护人员操作，还需注射用品等，应用上受到一定的医疗限制，不适于院外发病的患者。舌下用制剂是由舌下粘膜直接吸收，舌下粘膜表面积大，渗透能力强，且粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，经上腔静脉直接进入血液循环，给药后药物迅速吸收，起效快、定量准确、使用方便，避免了口服药物的首过效应。相较于注射剂，舌下片剂极大的提高了用药的方便性和临床病人的依从性。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种舌下用药物组合物，包括依达拉奉或其盐及(+)-2-莰醇。舌下片的药物必须能快速释放，达到一定的血药浓度，才能发挥治疗效果。本发明提供了一种舌下用药物组合物，主要药物在舌下能快速释放并被吸收。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种含有依达拉奉与(+)-2-莰醇的组合物的舌下片，其特征在于含有活性成分依达拉奉或其盐与(+)-2-莰醇，以及药学上可接受的辅料，所述的药学上的辅料包括赋形剂，所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、半胱氨酸、甘氨酸、环糊精中的一种或几种，优选的赋形剂是甘露醇。

上述舌下给药组合物中，以游离碱计的依达拉奉和(+)-2-莰醇的重量比为4:1到1:1，优选的，以游离碱计的依达拉奉和(+)-2-莰醇的重量比为2:1到1:1，再优选的，以游离碱计的依达拉奉和(+)-2-莰醇的重量比为4:1。

上述舌下给药组合物中，所述的填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、磷酸二氢钙等。

上述舌下给药组合物中，所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉、乙基纤维素、甲基纤维素等。

上述舌下给药组合物中，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉等。

上述舌下给药组合物的制备方法含有如下步骤：将依达拉奉与(+)-2-莰醇、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀，压片。

上述舌下给药组合物的制备方法含有如下步骤：将依达拉奉与(+)-2-莰醇、赋形剂、填充剂、粘合剂混合制粒，加入崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀，压片。

上述舌下给药组合物，可用于治疗脑血管病。

附图说明

附图1实施例1至5溶出曲线。

具体实施方式

本发明公开了依达拉奉及(+)-2-莰醇的舌下给药制剂，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药剂学原理，适当改进工艺参数或处方配比来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用己经通过较好的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

实施例中提及的依达拉奉是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。

以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。

实施例1

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例2

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例3

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例4

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、倍他环糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例5

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、倍他环糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合制粒后，加入羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例6

稳定性试验结果：取实施例1-5样品适量，模拟上市包装，在温度40℃和60℃条件下放置10天、30天取样，对其性状、含量、有关物质进行了测定，结果见下表：

实施例7

溶出度测定试验方法：取供试品，照溶出度与释放度测定法《中国药典》2015版（第四部0931，第二法），以900ml水为溶出介质（其中实施例3、4采用250ml水为溶出介质），转速50rpm，依法操作，于不同的时间点分别取样，经0.8µm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液；取依达拉奉对照品适量，加20mmol/l醋酸铵/乙腈（80:20）溶解并稀释至约0.02mg/ml，备用。于254nm条件下测定供试液紫外吸收度，计算样品溶出度。

实施例8

舌下片给药对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用

1材料和方法

1.1实验动物

sprague-dawley（sd）大鼠，雄性，清洁级，体重260-280g

1.2受试药品

按实施例1处方比例制备舌下片剂，共三个规格，分别含依达拉奉0.64mg和莰醇0.16mg（3mg/kg剂量组用药）；依达拉奉1.92mg和莰醇0.48mg（9mg/kg剂量组用药）；依达拉奉5.76mg和莰醇1.44mg（27mg/kg剂量组用药）。

复方依达拉奉注射液，规格：5ml:12.5mg，南京先声东元制药有限公司生产。

实验方法

1.3.1局灶性脑缺血再灌模型的制备

采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞（middlecerebralarteryocclusion,mcao）脑缺血再灌注模型。动物用7％水合三氯乙醛（6ml/kg）麻醉后，俯卧位固定于手术台上，消毒皮肤，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉，循颈内动脉向前，结扎翼腭动脉。夹闭颈总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入外径为0.285mm的尼龙线，进过颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止（自分叉处约20mm），阻断大脑中动脉的所有血供，右侧脑缺血2.0h后，轻轻拔出尼龙线，恢复血供进行再灌注，缝合皮肤，消毒

1.3.2动物分组与给药

实验动物分为组合物舌下片3个剂量组（3mg/kg、9mg/kg、27mg/kg）、阳性药复方依达拉奉组（3mg/kg）及模型组，共5组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。组合物组动物于再灌注即时舌下给于相应规格舌下片，每鼠1片，固定鼠嘴，防止片剂掉出或滑入胃肠道，待药片完全被吸收为止；阳性药组动物于再灌注后立即尾静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。

神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定

采用改良bederson5分制法进行神经缺陷症状评价。采用单盲法评价脑缺血后大鼠的神经缺陷症状，即由试验设计者将动物按组标记，对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动物的分组情况，评分结束后，评分者将各种标记的评分结果呈交设计者，由设计者揭盲，获得各试验组每只动物的评分。

附表：神经缺陷症状评分bederson5分制法

0：提尾悬空时，动物的两前肢均伸向地板方向，且无其他行为缺陷

1：提尾悬空时，动物的手术对（左）侧前肢表现为腕肘屈曲、肩内旋、肘外展、紧贴胸壁

2：将动物置于光滑平板上，推手术侧肩向对侧移动时阻力降低

3：动物自由行走时，向手术对侧环行或转圈

4：肢体软瘫，肢体无自发活动

脑梗死程度的测定，动物处死后，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于－20℃放置20min，取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2mm切一片，将脑片置于2％ttc染液中孵育(37℃90min)，正常脑组织染成深红色，缺血脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水迹，拍照。

照片用图像分析软件处理，根据公式计算左脑相应的体积以及梗死灶体积，求出梗死灶百分比。

梗死体积计算法：

v=t(a1+a2+a3+………+an)

t为切片厚度，a为梗死面积。

×(vc-vl)/vc

%i为梗死体积百分比，vc为对照侧（左脑半球）脑体积，vl为梗死侧（右脑半球）非梗死区域体积。

实验结果

2.1对神经缺陷症状的影响

各组动物神经缺陷症状的程度见表1，与模型组相比，组合物舌下3个剂量（3、9、27mg/kg）及阳性药复方依达拉奉（3mg/kg）均能显著改善神经缺陷症状（p=0.022，0.004，0.005、0.013）。

表1.依达拉奉与(+)-2-莰醇复方舌下用药对神经缺陷症状的影响

x±sd。与模型组相比，*p<0.05

2.2对脑梗塞面积的影响

对脑梗塞面积的影响见表2，与模型组相比，组合物舌下3个剂量（3、9、27mg/kg）及阳性药复方依达拉奉均能显著减小动物缺血再灌后脑梗塞面积（p=0.015，0.011，0.008，0.022）。

表2依达拉奉与(+)-2-莰醇复方舌下用药对脑梗面积的影响

x±sd，与模型组相比，*p<0.05，**p<0.01

实验数据表明，本发明的舌下片能达到与注射剂相当的药效。