D-甘露糖在制备抗抑郁药物中的应用的制作方法

本发明涉及抑郁症防治领域，具体涉及d-甘露糖在抑郁症防治领域的应用。

背景技术：

重度抑郁症(majordepressivedisordermdd)作为一种心理和神经免疫紊乱性疾病是目前危害人类身心健康最主要的疾病之一，每年全球大约有3.5亿人深受其害并且其发病率仍在逐年攀升。据联合国卫生组织预测，2020年抑郁症将成为导致人类残疾和死亡的仅次于心血管疾病的第二大类疾病。其发病机制复杂，与遗传、人格和社会环境多种因素有关。尽管抑郁症的确切发病机制尚不清楚,但目前发现不同原因引起的抑郁症均与脑内的五羟色胺(5-ht)、去甲肾上腺素(ne)和多巴胺(da)三种单胺类神经递质功能不足或低下有关。其中“五羟色胺功能低下”被公认为是多数抑郁症发生的主要原因，并成为药物研发的主要靶点。目前临床上抗抑郁药物多是通过改善五羟色胺功能，如，选择性五羟色胺再摄取抑制剂(ssris)-盐酸氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等和特定五羟色胺再摄取抑制剂米氮平等，尽管这些抗抑郁症药物在抑郁症治疗中起到重要作用，但副作用较大，常引发头痛头昏、感觉异常、恶心腹泻、性功能障碍及血压体重异常等副作用，且治疗费用高，限制其在一些特殊人群特别是产后抑郁症哺乳期妇女中的应用，更不能用于敏感人群抑郁症的预防。因此，寻找副作用小、造价低且适合预防敏感人群抑郁症发生的制品并揭示其作用机制，对抑郁症的预防和辅助治疗具有重要理论和应用价值。

甘露糖(d-mannose)是一种单糖，也是一种六碳糖。在糖类代谢过程中，会因为己糖激酶的作用，而磷酸化形成甘露糖-6-磷酸。甘露糖在人体内不能很好的代谢，副作用小。所以，口服后甘露糖进入糖类代谢过程并不明显，即使从外部进入的d-甘露糖，都会被身体内的组织发觉。哺乳动物内使用放射性标记物发现，摄入的甘露糖90％都会在30-60分钟内原封不动地通过尿道排出体外；残余部分中99％含量会在未来8小时内排出。这个过程中，血糖浓度不会显著升高。

d-甘露糖是目前唯一用于在临床上的糖质营养素，广泛分布于体液和组织中，尤其是在神经、皮肤、睾丸、视网膜、肝和肠。其直接被利用合成糖蛋白，参与免疫调节。许多疾病正是由于缺乏甘露糖糖化作用中的酵素而导致的。其在人体内生理效应如下：

1)调节免疫系统

2)巨噬细胞表面有4种接受器可以捕捉抗原，都有甘露糖成分

3)增加伤口愈合

4)抗发炎效果

5)抑制肿瘤生长与转移，增加癌症存活率

6)可以避免某些细菌感染，如泌尿道感染

2017年，陈万军研究员在国际上首次发现d-甘露糖对treg的调控作用。d-甘露糖天然存在于许多水果中，比如因为“保健”效果被炒得火热的蔓越莓。d-甘露糖在我们血液中的水平还不到葡萄糖的1/5，也没有葡萄糖那么受到重视。不过，来自中美两国的研究人员通力合作，首次揭示出了d-甘露糖对t细胞的调节作用，以及通过饮水补充居然还可以抑制i型糖尿病等自身免疫性疾病的发生和发展。

而d-甘露糖对神经系统疾病的影响，如抑郁症，目前还未见报道。

技术实现要素：

本发明的目的是针对上述问题，提供一种副作用低、药效显著的新型抗抑郁药物组合物、一种抗抑郁药物以及一种抗抑郁保健品。为达到上述目的，本发明采用下列技术方案：

本发明所研究的化合物结构如下：

可以从天然药物中分离制备获得，也可以通过化学合成制备获得。

本发明通过行为学和药理实验发现了d-甘露糖具有抗抑郁活性，因此，本发明目的之一在于提供d-甘露糖在制备抗抑郁药物和保健品中的应用。

上述应用的特征在于，抗抑郁药物和保健品的活性成分为d-甘露糖及其他具有抗抑郁活性的药物成分，优选的，成分为d-甘露糖。

本发明还提供一种具有抗抑郁效果的药物组合物，其活性成分包含d-甘露糖，优选的，成分为d-甘露糖及其他具有抗抑郁活性的成分，另一方式是，成分为d-甘露糖。

本发明还提供一种抗抑郁药物，以及一种抗抑郁保健品，其特征在于，所述抗抑郁药物和抗抑郁保健品包含上述具有抗抑郁效果的药物组合物。

本发明的药物和保健品可以是任何可药用的剂型，包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂和控释制剂等。

口服液体制剂的形式可以是水性或油性溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂或酏剂，其可含有常规的添加剂，包括溶剂例如水、乙醇等，悬浮剂例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素等，乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、阿拉伯胶等，防腐剂例如对羟基苯甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸等。

口服固体制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括硬脂酸镁。适宜的湿润剂包括十二烷基硫酸钠等。

本发明的有益效果

本发明验证了d-甘露糖对抗抑郁的积极效果，为抗抑郁药物和保健品的开发提供了新的研发思路。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。

图1小鼠行为学检测结果图；

a,b,c结果显示矿场实验结果(naive-非束缚应激；crs-束缚应激；control-喂食水；d-man-喂食d-甘露糖)；d,e为高价十字实验结果；f为悬尾实验结果；g为强迫游泳实验结果；h为蔗糖水偏好实验结果。

图2小鼠海马组织中神经递质含量检测结果图；

a,b,c,d结果显示小鼠慢性束缚应激与非束缚应激(naive-非束缚应激；crs-束缚应激；control-喂食水；d-man-喂食d-甘露糖)的正常饮水与喂食d-甘露糖的大脑海马组织神经递质的含量变化。

图3小鼠下丘脑中神经递质含量检测结果图

a,b,c,d结果显示小鼠慢性束缚应激与非束缚应激(naive-非束缚应激；crs-束缚应激；control-喂食水；d-man-喂食d-甘露糖)的正常饮水与喂食d-甘露糖的大脑下丘脑神经递质的含量变化。

图4小鼠大脑前额叶神经递质的含量变化

a,b,c,d结果显示小鼠慢性束缚应激与非束缚应激(naive-非束缚应激；crs-束缚应激；control-喂食水；d-man-喂食d-甘露糖)的正常饮水与喂食d-甘露糖的大脑前额叶神经递质的含量变化。

具体实施方式

为了更好的解释本发明可用于制备抗抑郁药物和保健品的实质内容，以下通过具体实验实施例来作进一步的阐释。以下实施例均为说明性的，并不对本发明做任何限定。

实施例1：构建小鼠抑郁模型

经过浓度优化，将野生型c57bl/6(北京维通利华实验动物技术有限公司)小鼠喂食正常饮水和d-甘露糖后，分为非应激组和应激组，其中正常饮水组作为对照：非应激组小鼠，每天适应性抚摸2分钟，禁食禁水2小时(9：00～11：00)后放回原鼠笼饲养；应激组将小鼠放置于小鼠固定器内使小鼠不能活动，每个固定器可以调节，限制小鼠头和四肢的运动。固定器为透明的树脂玻璃，侧壁有许多小孔可以保证小鼠呼吸，但不能进食和饮水。每天束缚2小时(9：00～11：00)，束缚结束后小鼠放回原鼠笼，连续束缚14天。

实施例2：小鼠行为学检测

行为学测试均在慢性束缚应激两周后即第15天进行检测，测试时间为9：00～15：00。将小鼠分为两大组：非应激小鼠组和应激小鼠组。实验均在光线良好的安静房间内进行且实验前两小时将小鼠放入测试房间适应环境。

(1)焦虑相关行为学检测

a.旷场实验：旷场实验检测小鼠的自主运动能力和焦虑样行为。旷场装置40厘米*40厘米，高35厘米的不锈钢立方体，底面为银白色，四个侧壁为黑色。测试时，小鼠被放于旷场的中央进行自由活动30分钟，应用smart软件分析小鼠此30分钟内的活动轨迹。以小鼠30分钟在旷场装置中的运动距离评价小鼠的自主运动能力，以前10分钟小鼠在中央区(20厘米×20厘米)的活动时间评价小鼠的焦虑状态，在中央区时间越少，其焦虑程度越高。

b.高架十字迷宫实验：高架十字迷宫装置由四个黑色的30厘米*5厘米不锈钢臂组成：两个闭臂，侧壁高30厘米；两个开臂，有0.5厘米高的边沿。四个臂组成十字形，由中央区(5厘米×5厘米)连接，十字迷宫距离地面50厘米。测试时小鼠面向开臂放置于中央区，自由活动5分钟，应用smart软件分析小鼠此5分钟内的活动轨迹。此实验评价焦虑状态的原理是开臂与闭臂相比更危险，因此以小鼠进入开臂的时间和次数评价小鼠的焦虑状态，小鼠进入开臂的时间和次数越少，其焦虑程度越高。

实验结果如附图1-a,b,c,d,e所示，在未接受慢性束缚刺激组和接受了慢性束缚刺激的小鼠中，服用了d-甘露糖的小鼠整体表现出焦虑水平较低的表现，并具有统计意义。

(2)抑郁样相关行为检测

a.强迫游泳实验：将小鼠放入一盛水的高25cm，直径10厘米的玻璃烧杯内，水深8厘米，水温22℃，测试6分钟，观察小鼠在水中的不动时间。小鼠只保持头部漂浮在水面的轻微动作，认为不动；相反游泳则是指小鼠努力逃离水面的运动或剧烈的活动。

b.悬尾实验：悬尾实验是评价动物习得性无助的经典行为学实验模型。实验采用尺寸大小为100厘米*53厘米*85厘米的悬尾实验装置，将小鼠头向下悬挂于装置上，使用摄像机记录小鼠6分钟的状态，再使用视频分析系统分析小鼠在6分钟内“不动状态”时间总和，不动状态指小鼠放弃主动挣扎，完全处于不动的状态。

c.蔗糖水偏好实验：蔗糖水偏好实验是评价动物快感缺乏的一种常用实验模型。连续三天先给予小鼠1％蔗糖水饮用，第4天进行测试：同时给予每只小鼠事先定量好的两瓶水：一瓶1％蔗糖水，一瓶自来水分别称重。60分钟后，取走两瓶并称重。计算小鼠总液体消耗、糖水消耗、自来水消耗、糖水偏好指数(糖水偏好指数＝糖水消耗重量/小鼠体重×100％)，以糖水偏好来评价小鼠快感缺乏行为。第5天，为了避免饮水瓶位置对糖水偏好指数的影响，蔗糖水与自来水水瓶位置互换，进行测试。最终结果为第4天和第5天两天糖水偏好指数。

实验结果如附图1-f,g,h所示，在未接受慢性束缚刺激组和接受了慢性束缚刺激的小鼠中，服用了d-甘露糖的小鼠整体活动性较强，对蔗糖水偏好更强，整体表现出较低的抑郁水平，并具有统计意义。

实施例3：体外检测结果

将各实验组小鼠处死后取脑，脑组织研磨后处理样品待测，检测各实验组小鼠脑部海马回、下丘脑和前额叶中多种神经递质的水平，检测结果如附图2，3，4所示，在未接受慢性束缚刺激组和接受了慢性束缚刺激的小鼠中，服用了d-甘露糖的小鼠脑组织中的神经递质变化水平表现出较低的抑郁水平。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。