本发明涉及一种失眠后头痛药及其制备方法。
背景技术：
失眠后头痛药可部分或完全缓解疼痛，常见失眠后头痛药有阿司匹林、去痛片、扑热息痛、保泰松、罗非昔布等；服用失眠后头痛药时应有节制，如果盲目过量或长期服用失眠后头痛片，会产生药物依赖。
中药作为国粹和传统医学的主要组成，越来越受到重视，国外也越来越重视中成药的研究。由于中药饮片基本都来自天然的动植物，因此普遍认为中成药的毒副作用相对较低。失眠后头痛中成药的研究可以减少患者对药物的依赖，而且具有调理人体机能，从根源入手达到既治标又治本的效果。
失眠后头痛是最常见的脑神经疾病，以一侧面部三叉神经分布区内反复发作的阵发性剧烈痛为主要表现，国内统计的发病率52.2/10万，女略多于男，发病率可随年龄而增长。失眠后头痛多发生于中老年人，右侧多于左侧。该病的特点是：在头面部三叉神经分布区域内，发病骤发，骤停、闪电样、刀割样、烧灼样、顽固性、难以忍受的剧烈性疼痛。说话、洗脸、刷牙或微风拂面，甚至走路时都会导致阵发性时的剧烈疼痛。疼痛历时数秒或数分钟，疼痛呈周期性发作，发作间歇期同正常人一样。
目前临床治疗失眠后头痛首选药物为卡马西平，但长期服用卡马西平有嗜睡、眩晕和消化障碍等副作用。而且，现有西药或中药对失眠后头痛的治疗效果都不理想，失眠后头痛效果差、作用时间短。
技术实现要素：
本发明的目的是为了解决现有方法治疗失眠后头痛的药物治疗效果不理想，特别是西药长期服用有嗜睡、眩晕和消化障碍的副作用的技术问题，提供了一种失眠后头痛药及其制备方法。
一种失眠后头痛药包括生地黄15g-25g、当归15g-25g、酸枣仁35g-45g、柏子仁10g-20g、远志10g-20g、石菖蒲10g-20g、川芎10g-20g、白芍25g-35g。
一种失眠后头痛药的制备方法如下：
一、按重量称取生地黄15g-25g、当归15g-25g、酸枣仁35g-45g、柏子仁10g-20g、远志10g-20g、石菖蒲10g-20g、川芎10g-20g、白芍25g-35g；
二、再将川芎、酸枣仁、当归、石菖蒲、柏子仁与水混合，其中水的加入量为川芎、酸枣仁、当归、石菖蒲、柏子仁总质量的8倍，浸泡1h，蒸馏提取6h，得到挥发油，将挥发油与环糊精按照1:8的质量比混合，在包合温度为60℃的条件下，包合1h，即得倍他环糊精包合物；
三、将步骤二中蒸馏后残存的水溶液导出，蒸馏后的药渣与生地黄、白芍、煅牡蛎和远志混合后加入蒸馏后的药渣与生地黄、白芍和远志总质量8倍的水煎煮2次，每次煎煮1小时，合并2次煎煮液过滤，再将步骤二中蒸馏后残存的水溶液与滤液混合，减压浓缩得到相对密度为1.14的清膏，然后静置冷却至室温；
四、向步骤四的产物中加入乙醇，使乙醇在混合物中的质量含量为65％，搅匀、冷藏24h过滤，滤液减压回收乙醇，得到相对密度为1.3～1.4的稠膏，再将稠膏干燥粉碎成细粉，加上倍他环糊精包合物，即得失眠后头痛药。
本发明所用各味中药的药性如下：
生地黄：
性味：
甘苦，凉。
归经：生地黄：入心、肝、肾经。
生地黄：清热生津滋阴，养血
主治：
治阴虚发热，消渴，吐血，衄血，血崩，月经不调，胎动不安，阴伤便秘。。
当归：
性味：甘、辛、温。
归经：归肝、心、脾经。
功能主治：
补血；活血；调经失眠后头痛；润燥滑肠。主血虚诸证；月经不调；经闭；痛经；症瘕结聚；崩漏；虚寒腹痛；痿痹；肌肤麻木；肠燥便难；赤痢后重；痈疽疮疡；跌扑损伤
酸枣仁
性味归经：甘，平。归经：心经；脾经；肝经；胆经。
功能主治：养肝，宁心，安神，敛汗。治虚烦不眠，惊悸怔忡，烦渴，虚汗
柏子仁:
性味：味甘，性平。
归经：归心、肾、大肠经。
功效：养心安神，润肠通便，止汗。
主治：用于阴血不足，虚烦失眠，心悸怔忡，肠燥便秘，阴虚盗汗。
远志：
性味：苦、辛、温。
归经：归心、肾、肺经。
功能主治：安神益智，解郁。治惊悸，健忘，梦遗，失眠，咳嗽多痰，痈疽疮肿。
石菖蒲：
性味：辛、苦，温。
归经：归心、胃经。
功能主治：化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。用于脘痞不饥，噤口下痢，神昏癫痫，健忘耳聋。
川芎：
性味：辛，温。
归经：归肝、胆、心包经。
功能主治：活血行气，祛风失眠后头痛。用于月经不调，经闭痛经，症瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。
白芍：
性味：苦、酸，微寒。
归经：归肝、脾经。
功能主治：平肝失眠后头痛，养血调经，敛阴止汗。用于头痛眩晕，胁痛，腹痛，四肢挛痛，血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗。
本发明具有以下优点：
1、采用现代工艺优化提纯失眠后头痛药有效成分，使口服剂量减少，免去汤剂煎煮费时、费力、口服不便的缺点。环糊精包合挥发油，减少传统煎煮过程中药材挥发性有效成分的散失。
2、失眠后头痛药毒理学研究表明，该药无任何毒副作用，为临床安全用药提供试验依据。
3、本发明失眠后头痛药治疗失眠后头痛有效率为94.30％，明显优于对照组卡马西平，无嗜睡、眩晕、消化障碍等副作用出现，复发率低于26％。
4、本发明失眠后头痛药还可以加入淀粉或其他辅料，制成片剂、丸剂或胶囊。
5、本发明失眠后头痛药祛风活血，通络失眠后头痛。可治疗风邪阻络所致头痛、牙痛等，尤其是血管神经性疼痛、失眠后头痛、眶上神经痛、枕神经痛、牙痛及各种原因引起的神经性疼痛。
6、本发明失眠后头痛药无毒副作用，无毒性、长期服用对人体无害。本发明失眠后头痛药对失眠后头痛引起的疼痛能够明显缓解痛经症状，且止疼作用时间长的优点；具有失眠后头痛和调理双重作用，坚持服用一段时间，疗效显著，患者不易复发。
7、本发明失眠后头痛药对于风冷头痛、项背强痛、牙痛、胸胁疼痛，风湿痹痛、胸痹心痛、乳房胀痛、目赤肿痛、胸肋胀痛、咽喉肿痛等都具有良好的镇痛效果。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式一种失眠后头痛药包括生地黄15g-25g、当归15g-25g、酸枣仁35g-45g、柏子仁10g-20g、远志10g-20g、石菖蒲10g-20g、川芎10g-20g、白芍25g-35g。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是一种失眠后头痛药包括生地黄20g、当归20g、酸枣仁40g、柏子仁15g、远志15g、石菖蒲15g、川芎15g、白芍30g。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：具体实施方式一所述一种失眠后头痛药的制备方法如下：
一、按重量称取生地黄15g-25g、当归15g-25g、酸枣仁35g-45g、柏子仁10g-20g、远志10g-20g、石菖蒲10g-20g、川芎10g-20g、白芍25g-35g；
二、再将川芎、酸枣仁、当归、石菖蒲、柏子仁与水混合，其中水的加入量为川芎、酸枣仁、当归、石菖蒲、柏子仁总质量的8倍，浸泡1h，蒸馏提取6h，得到挥发油，将挥发油与环糊精按照1:8的质量比混合，在包合温度为60℃的条件下，包合1h，即得倍他环糊精包合物；
三、将步骤二中蒸馏后残存的水溶液导出，蒸馏后的药渣与生地黄、白芍、煅牡蛎和远志混合后加入蒸馏后的药渣与生地黄、白芍和远志总质量8倍的水煎煮2次，每次煎煮1小时，合并2次煎煮液过滤，再将步骤二中蒸馏后残存的水溶液与滤液混合，减压浓缩得到相对密度为1.14的清膏，然后静置冷却至室温；
四、向步骤四的产物中加入乙醇，使乙醇在混合物中的质量含量为65％，搅匀、冷藏24h过滤，滤液减压回收乙醇，得到相对密度为1.3～1.4的稠膏，再将稠膏干燥粉碎成细粉，加上倍他环糊精包合物，即得失眠后头痛药。
具体实施方式四：本具体实施方式与具体实施方式三不同的是步骤一中按重量称取生地黄20g、当归20g、酸枣仁40g、柏子仁15g、远志15g、石菖蒲15g、川芎15g、白芍30g。其它与具体实施方式三相同。
采用下述试验验证本发明效果：
试验一：
挥发油提取方法：
根据本发明方中部分药主要有效成分包括挥发油，故采用现代中药提取工艺，先进行挥发油提取，进行环糊精包合。
影响挥发油提取工艺的主要因素有加水倍数a，浸泡时间b和提取时间c，以此建立正交试验，以挥发油出油量为考察指标，优化筛选最佳挥发油提取工艺。结果见表1、2、3。
表1挥发油正交试验因素水平表
表2挥发油正交试验结果
表3挥发油提取方差分析表
注：f0.05(2,2)＝19；f0.01(2,2)＝99
由表1-表3可知，影响挥发油提取的因素主次为c>a>b，根据方差分析，提取时间c有显著性意义，而a，b无显著性影响，不同水平影响次序a2＞a1＞a3，b1＞b2＞b3，c2＞c3＞c1，故提取的最佳工艺为a2b1c2：加8倍水；浸泡1h；提取6h。
试验二：
环糊精包合工艺：
选择饱和水溶液包合法。影响β-环糊精包合好坏的影响因素有挥发油与环糊精比例(a)，包合温度(b)和包合时间(c)。通过采用正交试验，以挥发油包合率(0.7)和包合物收得率(0.3)为评价指标。见表4：
表4环糊精包合工艺因素水平表
2.1包合物制备方法
根据正交试验表设计，按比例称取相应量的β－环糊精制成饱和水溶液，70℃下水浴溶解，放入磁力搅拌器，温度降至包合温度。精密量取定量的挥发油，加入等量的无水乙醇使之溶解，在保温搅拌下滴加至上述β－cd水饱和溶液中，在不同的温度下搅拌包合不同的时间，取出，冷却至室温，并冷藏(4℃)24h，减压过滤，滤得物先用少量蒸馏水洗涤，置烘箱中40℃干燥3h，称定，即得。
2.2.计算公式
表5环糊精包合工艺正交试验结果
表6环糊精包合工艺方差分析结果表
f0.01(2，2)＝99f0.05(2.2)＝19
结论:由表5、表6看出影响包合工艺的因素主次a>b>c，a因素有非常显著性意义，b、c有显著性意义，最佳工艺a2b3c1，即：挥发油与环糊精比例1:8，包合温度60℃，包合时间1h。
试验三：
水提工艺试验
根据试验设计采用水煎煮的方法提取，将梓醇转移率和干浸膏得率作为评价指标。按比例取混合药材3份，每份200g，分别加8倍量的水，提取1h，分别提取1，2，3次，合并药液，过滤，减压浓缩考察不同次数对指标的影响。
表7水提工艺不同提取次数影响结果
从表中可以看出，提取2次和3次，梓醇转移率和干膏得率相差并不大，考虑到节省时间和成本，提取2次为最优选择。
3.1加水倍数考察
按比例取混合药材3份，每份200g，分别加6，8，10倍水，提取1h，提取2次，考察不同水量对指标的影响。
表8水提工艺加水倍数考察结果
由表中可以看出，从6倍量到8倍量水，梓醇转移率和干膏得率明显增加，而8倍量到10倍量，指标变化不大，加水量过多，在后续浓缩会耗工耗时，从节约生产成本出发，选用加8倍量水为最优选择。
3.2提取时间考察
按比例取混合药材3份，每份200g，加8倍量水，分别提取时间0.5h，1h，2h，提取2次，考察不同提取时间对指标的影响。
表9水提工艺提取时间考察结果
由表可知，0.5h与1h指标变化大，而提取1h和提取2h，梓醇转移率基本不变，而提取2h，干膏率增加，表明，过长的提取时间，会增加药材中杂质的煎出，综合考虑，宜选择提取1h作为最优选择。
综合所有因素考察结果，确定最佳水提工艺为：生地黄、白芍、远志4味药与挥发油提取后的药渣合煎，加8倍水量，煎煮2次，每次1h。
试验四：
醇沉工艺试验：
中药提取液中常含有大量淀粉、蛋白质、鞣质等无效成分，而制剂的质量很大程度上依赖于中药提取分离效果。在制备工艺中应最大限度除去水提液中无效成分，尽可能多的保留有效成分，降低服药量。本方采取最常用的醇沉法，以干浸膏减少率和阿魏酸含量为指标，筛选最佳醇沉工艺。而影响醇沉效果主要因素有醇沉浓度，醇沉时间。
干浸膏减少率(％)＝(醇沉前干膏重量—醇沉后干膏重量)/醇沉后干膏重量x100％
4.1醇浓度单因素考察
为减少乙醇的使用量，根据相关文献，将之前药液减压浓缩至密度1.14左右，分三份。分别就醇浓度50％，65％，80％，醇沉24h，进行单因素考察。
表10醇沉工艺不同醇浓度考察结果
由表可知，醇浓度过低，易形成絮状物无法形成沉淀，浓度过高，会导致有效成分也随杂质沉淀下来，故选用65％作为最优醇沉浓度。
4.2醇沉时间考察
将清膏醇沉至含醇量65％，分别静置12h，24h，48h.就参考指标进行考察。
表11醇沉工艺不同醇沉时间考察结果
由表中可知，静止时间过短，沉淀不完全。24h和48h两项指标变化均不明显，就节省时间角度，选用静置24h为最优选择。
综上所述，最佳醇沉工艺：水提液，减压浓缩，加乙醇使醇沉浓度为65％，静置24h。过滤，减压浓缩回收乙醇，干燥粉粹。
试验五：
失眠后头痛药急性毒性试验：
一种失眠后头痛药的制备方法如下：
一、按重量称取生地黄20g、当归20g、酸枣仁40g、柏子仁15g、远志15g、石菖蒲15g、川芎15g、白芍30g；
二、再将川芎、酸枣仁、当归、石菖蒲、柏子仁、柴胡和香附与水混合，其中水的加入量为川芎、酸枣仁、当归、石菖蒲、柏子仁总质量的8倍，浸泡1h，蒸馏提取6h，得到挥发油，将挥发油与环糊精按照1:8的质量比混合，在包合温度为60℃的条件下，包合1h，即得倍他环糊精包合物；
三、将步骤二中蒸馏后残存的水溶液导出，蒸馏后的药渣与生地黄、白芍、煅牡蛎和远志混合后加入蒸馏后的药渣与生地黄、白芍和远志总质量8倍的水煎煮2次，每次煎煮1小时，合并2次煎煮液过滤，再将步骤二中蒸馏后残存的水溶液与滤液混合，减压浓缩得到相对密度为1.14的清膏，然后静置冷却至室温；
四、向步骤四的产物中加入乙醇，使乙醇在混合物中的质量含量为65％，搅匀、冷藏24h过滤，滤液减压回收乙醇，得到相对密度为1.3的稠膏，再将稠膏干燥粉碎成细粉，加上倍他环糊精包合物，即得失眠后头痛药。
观察小鼠一次给予失眠后头痛药后所产生的毒性反应及死亡情况，从而对失眠后头痛药的急性毒性做出客观评价。为临床的安全用药提供试验依据。
1、实验材料
1.1受试物：本试验制备的失眠后头痛药，由黑龙江省中药研究院制剂室制备提供，批号：010501，成人(60kg)临床日剂量为0.06g/kg。
1.2实验动物：健康昆明小鼠，体重20-22g，雌雄各半，由黑龙江省药品检验所实验动物中心供给，合格证号：黑动字第00101001号
1.3饲料：哈尔滨兽医研究所实验动物中心供给。合格证：黑动字第p00301003号。
1.4受试药物样品制备:称取一定量失眠后头痛药，加入生理盐水溶解，制成100ml，浓度为30％的混悬液。
2、实验方法与结果
2.1半数致死量ld50的测定
预实验：其目的是通过预实验初步找出0％和100％动物死亡的剂量范围，或100％死亡剂量，然后进行正式试验。
预实验小白鼠21±1g，12只，雌雄各半，按体重性别随机分成4组，每组3只，给药剂量按等比级数安排，一次灌胃给药，其结果未能找出100％小鼠死亡的剂量或0％、100％小鼠死亡的剂量范围。因给药浓度(30％)及给药体积(0.8ml/20g)已至最大，无法测出ld50，因此进行一日内最大耐受量测定。
2.2一日内最大耐受量测定：受试药毒性较低，无法测出ld50，因此做一日内最大给药量测定。
方法：
2.2.1取健康昆明种小白鼠20只，体重20-22g雌雄各半。常规饲养观察5天后进行试验，实验前动物禁食12小时，不禁水。实验室温度20±1℃。
2.2.2在24小时内采用与临床一致的给药途径，以动物能耐受的最大浓度(30％)，灌胃给予30％的药物混悬液0.8ml/20g/次(剂量10g/kg)，连续3次，中间间隔5小时，其每次给药浓度及体积均为最大，给药后即刻及连续观察七天。
3、观察结果：
3.1药后即刻，动物自发活动稍有减少，对外界反应稍冷漠。20分钟内陆续恢复。
3.2以后七日内动物在自发活动，外观，对外界反应，肤色，分泌物，眼，呼吸，食欲，肌肉运动等方面，均未观察到异常变化，七日内无小鼠死亡。
3.324小时内累计给药量达30g/kg，推算相当于临床人日用剂量的倍数：500倍。
4、小结
4.1经预实验，因给药浓度和给药体积已至最大，未测出引起动物100％死亡的剂量，因而本实验未能测出灌胃失眠后头痛药混悬液的ld50。
4.2以动物能耐受的最大浓度(30％)，最大容积(0.8ml/20g)24小时内连续灌胃给药3次，中间间隔5小时，即刻及连续观察7日，无一只小鼠死亡，亦未见明显毒性反应。
4.3经计算一日内总给予药量为30g/kg(10g/kg×3)相当于成人临床日用药剂量的500倍。
4.4小鼠灌胃给予失眠后头痛药的一日最大耐受量在30g/kg以上，表明在上述实验剂量内，小鼠口服该药是安全的。
试验六：
失眠后头痛药的长期毒性试验：
本试验采用的失眠后头痛药为试验五制备的失眠后头痛药。
观察动物因连续用药而产生的毒性反应及严重程度，确定毒性反应的靶器官及可逆性，以及停药后的发展及恢复情况，从而对该发明失眠后头痛药的长期毒性做出客观评价，为临床安全用药提供实验依据。
1、试验周期：本药疗程为10天，故试验周期为1个月，恢复期为停药后两周。
2、试验材料
2.1受试药物：失眠后头痛药，由黑龙江省中医研究院制剂室制备提供，批号：010501，成人(60kg体重)临床日剂量为0.06g/kg。
2.2受试动物：健康wister大鼠，雌雄各半，体重120±10g，由黑龙江省药品检验所实验动物中心提供，合格证号：黑动字第00102001号。
3、实验方法
3.1动物分组：选择健康wister大鼠80只，体重120±10g，雌雄各半，经饲养观察5天后，随机分为四组，每组20只，雌雄各10只，即正常组、失眠后头痛药高、中、低剂量组。
3.2剂量及给药途径
分组后各组动物观察饲养1天，开始按如下剂量灌胃途径给药。
失眠后头痛药高剂量组：给药剂量为4.2g/kg，浓度为21％的药物混悬液。
中剂量组：给药剂量为2.1g/kg，浓度为10.5％的药物混悬液。
低剂量组：给药剂量为1.05g/kg，浓度为5.25％的药物混悬液。
正常组：不给药，给予等容积的生理盐水。大鼠给药按2ml/200g的容积灌胃给药，每日1次，连续给药1个月。每组处死10只大鼠，雌雄各半，剩下的不给药，继续喂养2周。最后处死。
4、指标及方法
4.1一般状况的观察：一般体征、外观、行为、进食量、排泄物变化等。
4.2体重变化：每周称体重一次。
4.3血液学指标的测定：给药1个月后经眶静脉取血分别对各组大鼠血液学指标进行常规测定。
4.4生化十项：给药1个月后取血分别对各组大鼠生化十项进行常规测定。
4.5脏器系数：给药1个月后，处死动物，取动物的心、肝、脾、肺、肾、大肠、小肠、胃、胸腺、甲状腺、脑、胰、肾上腺、子宫、卵巢(雌)、睾丸、前列腺(雄)主要脏器进行称重量，计算各动物脏器系数。
4.6病理组织学检查：将取出的动物脏器，用10％的福尔马林固定，常规制片染色，进行病理组织学检查。
5、试验结果
5.1一般状况：在整个给药过程中，各组动物无1只死亡，各组大鼠外观正常，皮毛光滑，运动自如，饮食及排泄物均正常，未见其他异常。高、中、低剂量组与空白对照组比较无显著性差异。表明该药物对动物的生长发育、行为活动、饮食、排泄等均无明显影响。
5.2体重变化：各组动物不同时期体重均有所增加，结果见表12
表12大鼠体重增长变化表(x±s)n＝20恢复期n＝10(g)
以上数据表明失眠后头痛药对大鼠体重增加无影响，各给药组不同时期体重与空白对照组比较均无显著性差异(p＞0.05)。
5.3血液学指标检测结果见表13、14
表13失眠后头痛药对大白鼠长期毒性试验血液学指标的影响(x±sn＝20)
表14失眠后头痛药对大白鼠长期毒性试验血液学指标的影响(x±sn＝20)
以上结果经统计学处理，各给药组与空白对照组比较无显著性差异(p＞0.05)，表明失眠后头痛药对大白鼠血液学指标无影响。
5.4血液生化指标检测
5.4.1失眠后头痛药对大鼠血清中g、ch、bun、cr的影响结果见表15
表15对大鼠血清中g、ch、bun、cr的影响(x±s)
5.4.2失眠后头痛药对大鼠血清中ast、alt、tp、bil、alb、alp的影响见表16、表17
表16对大鼠血清中ast、alt、tp、bil、alb、alp活性的影响(x±s)n＝20
表17对大鼠血清中ast、alt、tp、bil、alb、alp活性的影响(x±s)n＝20
以上试验结果经统计学处理分析，各给药组与空白对照组比较无显著性差异(p＞0.05)，即表明该失眠后头痛药对大鼠血中g、ch、bun、cr、ast、alt、tp、bil、alb、alp无影响。5.5对大白鼠主要脏器系数的影响见表18
表18脏器系数变化数据表(x±s)
6、病理组织形态学观察结果
用药1个月后，各组的心、肝、脾、肺、肾、大肠、小肠、胃、胸腺、甲状腺、脑、胰、肾上腺、子宫、卵巢(雌)、睾丸、前列腺(雄)无论是肉眼还是病理形态学观察均未见毒性病理改变。
7、结论
该失眠后头痛药的长期毒性试验经一个月连续大鼠给药观察及两周恢复期的观察，结果表明各组动物一般状况、生长发育、血液学、生化等指标均未见异常改变，肉眼尸检亦未见病理变化，说明该发明失眠后头痛药在本试验条件下采用此剂量灌胃给药对大鼠各项指标及病理组织学检查是安全的，未发现任何毒副作用。
试验七：
失眠后头痛药治疗头痛有效率试验：
本试验采用的失眠后头痛药为试验五制备的失眠后头痛药。
将60名头痛病人平均分成2组，一组采用口服失眠后头痛药，一日内总给予药量为0.06g/kg(0.02g/kg×3)，治疗一个星期，本发明失眠后头痛药治疗失眠后头痛有效率为94.30％，无嗜睡、眩晕、消化障碍等副作用出现，复发率低于26％；
另外一组口服卡马西平，一日内总给予药量为0.06g/kg(0.02g/kg×3)，治疗一个星期，治疗失眠后头痛有效率为70％，有嗜睡、眩晕、消化障碍等副作用出现，复发率为30％。