本发明属于中药配方颗粒
技术领域：
，具体涉及一种红花配方颗粒的制备方法。
背景技术：
：红花为菊科植物红花carthamustinctoriusl.的干燥花。味辛，性温；归心、肝经，具有活血痛经、散瘀止痛的功效。红花主要有效成分为羟基红花黄色素、山奈素，也是《中国药典》质量控制的指标化合物。其中羟基红花黄色素、山奈素为受热不稳定成分，随受热温度越高、时间越长，含量降低越明显。中药配方颗粒是以符合炮制规范的传统中药饮片为原料，经现代工业提取、浓缩、干燥、制粒、精制而成的纯中药系列产品，作为新的饮片形式可替代中药饮片供临床辨证论治、随证加减，配方使用。中药配方颗粒在临床使用中实现了用药的“高效安全、稳定可控、方便卫生”。由于中药配方颗粒具有小剂型、疗效好、见效快，服用、携带、贮藏方便等特点，非常适应现代社会包括国际社会对天然药物的需求和快节奏生活的需要。中药配方颗粒作为一种工业化产品，其生产设备、工艺、过程控制与标准汤剂制备过程存在极大差异，如标准汤剂并不需要浓缩、干燥等过程，而中药配方颗粒必须经过浓缩、干燥才能形成可供医疗单位调剂使用的颗粒，不同的设备、工艺与过程控制使这两者的质量产生差异，同时不同的品种因其所含成分的物理、化学性质各异，在生产过程中呈现不同的变化趋向或规律。如何通过装备与技术手段，使工业化的产品取得与传统中药汤剂一致的临床效果，是中药配方颗粒研究最主要的目的。目前红花中药配方颗粒工业化提取主要是采用静态提取的煎煮方法，大部分中药提取物的工业化提取过程都是二煎工艺，花类药材提取过程中药材质轻、易漂浮液面，煎煮不充分，易造成资源的浪费，煎煮后药渣吸水膨胀，抽液量少、抽液出渣困难，导致生产效率低，且存在煎煮温度高、煎煮时间长、耗能成本大、有效成分损失较多等缺陷。红花中主要活性成分羟基红花黄色素、山奈素以水为溶媒提取时存在较强的热不稳定性，在水提煎煮、清膏配料灭菌、湿法制粒烘干过程中受长时间高温的影响发生降解，因而导致转移率低，含量偏离标准汤剂技术要求范围，影响到临床用药的安全、有效。连续动态逆流提取是近些年来的新型提取工艺，它集萃取、重渗漉、动态和逆流技术为一体的具有工艺简单、节省溶剂、能耗低、提取时间短、提取效率高等优点。目前，尚未见采用连续动态逆流提取工艺制备红花配方颗粒的报道。技术实现要素：为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种红花配方颗粒的制备方法，该方法采用连续动态逆流提取，使红花配方颗粒中羟基红花黄色素、山奈素含量能持续稳定地达到较高水平，确保了红花配方颗粒中活性成分的转移率达到红花标准汤剂技术要求范围。本发明是通过以下技术方案实现；一种红花配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将红花药材拣选、去除杂质；b、将拣选、去除杂质后的红花饮片输入连续动态逆流提取机中，逆向加入10-25倍量的热水，优选15-18倍量，进行连续动态逆流提取0.5-3h，优选1-2h，收集提取液，排出红花药渣；c、提取液过滤，滤液减压浓缩成60℃时相对密度为1.03-1.07的清膏；d、取清膏进行喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉干法制粒得红花配方颗粒。本发明利用连续动态逆流提取机进行红花的提取过程，所述的连续逆流提取机为双级式10节管结构的卧式螺旋连续逆流提取机，相比于罐组式逆流提取机组，卧式螺旋连续逆流提取机凝聚了动态逆流提取、连续渣料挤压、连续自动渣液分离和过滤等特点，实现了全程连续化、自动控制、快速低温提取。其提取原理为：在连续动态逆流提取机的进料口输入红花饮片进入提取管，并在提取管内向连续动态逆流提取机的排渣口移动。在连续动态逆流提取机的排渣端加入提取溶剂进入提取管，并在提取管内相对于连续动态逆流提取机的排液口逆向移动。在提取管内，红花与提取溶剂的流动方向相反，使红花与提取溶剂充分接触，浓度梯度可以始终保持在较高水平，从而形成较大的传质推动力，可以极大的提高有效成分的提取率。干的红花饮片质轻、易漂浮液面，且在下料过程中容易出现卡料，经水润湿后的红花饮片更容易下料，从而保证可以连续定量的下料，使红花与提取溶剂充分接触，同时有利于物料中有效成分下料后快速的提取转移，优选的，步骤b中，将拣选、去除杂质后的红花饮片先加入2-3倍量的水润湿后再输入连续动态逆流提取机中。本发明以热水为提取溶媒，水温过低，则提取过程中溶媒热运动慢不利于溶质向溶媒水中传递，如果水的温度过高，红花饮片中的热敏性成分容易损失，为进一步说明水温高低对提取效果的影响，本发明对水温进行了优化，具体结果如下：水温25℃50℃75℃85℃90℃100℃羟基红花黄色素转移率（%）40.7662.3871.6273.4668.7457.56山奈素转移率（%）43.6965.5976.5778.3375.7666.92由上述结果可以看出，如果水的温度较低，可能导致有效成分提取不完全，如果水的温度过高，羟基红花黄色素、山奈素等热敏性成分在水溶液中容易发生化学降解，优选的，步骤b中，所述热水的温度为50-90℃，优选为75-85℃。溶媒量也直接影响到活性成分的提取和降解，本发明进一步对溶媒量进行了优化，具体结果如下：溶媒量6倍量10倍量15倍量18倍量25倍量羟基红花黄色素转移率（%）42.5958.7671.6274.2167.79山奈素转移率（%）41.7362.3474.5677.8672.58由上述结果可以看出，如果溶媒量过少，活性成分在各个浸提管段均不能达到较高的浓度差，物理转移不完全，当溶媒量达到18倍量时，羟基红花黄色素、山奈素转移率达到最高峰值，如果溶媒量过多，不仅耗能提高，而且提取液在浓缩时间也相应延长，使成分在浓缩段发生降解，从而会降低羟基红花黄色素、山奈素转移率。因此，所述热水的加入量为10-25倍量，优选为15-18倍量。物料在浸提管中的提取时间也与活性成分的物理转移率和化学降解相关，本发明进一步对提取时间进行了优化，具体结果如下：提取时间0.5h1h2h3h4h羟基红花黄色素转移率（%）64.8672.3575.4268.5358.79山奈素转移率（%）66.9774.5073.4769.3261.21由上述结果可以看出，如果提取时间短，活性成分物理转移不完全，如果提取时间过长，羟基红花黄色素、山奈素化学降解率高，同时降低生产效率。优选的，步骤b中，红花饮片在连续动态逆流提取中提取时间为0.5-3h，优选为1-2h。优选的，步骤b中，所述红花饮片的输入速度为200-250kg/h，逆向加入热水的流速为2400-4000kg/h。本发明通过连续定量加料，使红花饮片与提取溶剂充分接触，设备的提取容易以一定的流速加入，不断更新，从而使红花饮片在整个提取过程中一直处于较大的浓度梯度差，有利于有效成分的充分溶出，进而可以大大提高红花饮片中有效成分的转移率。为进一步提高有效成分的提取率，优选的，步骤b中，将红花药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并，从而可以进一步提高红花提取液的回收率，增加有效成分的转移率。红花饮片中含有热敏性成分，为了避免热敏性成分分解，进一步提高提取率，本发明先将步骤c中的提取液降温后再过滤，本发明进一步对降温温度进行了优化，具体结果如下：降温温度30℃45℃55℃75℃85℃羟基红花黄色素转移率（%）73.6971.7672.5968.4664.65山奈素转移率（%）77.2578.3276.5772.2771.22由上述结果可以看出，提取液降温后可有效避免羟基红花黄色素、山奈素的热降解，有利于其含量保留并提高转移率。当降温至30～55℃温度范围时，羟基红花黄色素、山奈素的热降解较少且趋于稳定，同时结合降温后提取液进行浓缩的温度在55～65℃温度范围，为减少提取液浓缩时的升温能耗，优选步骤c中，先将提取液降温至45-55℃后再过滤。本发明采用连续逆流提取，提取温度较低，产品微生物超标风险大，需要进一步对提取液进行高温灭菌，为防止羟基红花黄色素、山奈素在灭菌过程中发生化学降解，优选的，步骤c中，所述高温灭菌是将滤液在超高温瞬时灭菌器中100～150℃下灭菌2～30秒。为避免热敏性成分的分解，优选的，步骤c中，所述减压浓缩的温度为55-65℃。热敏性成分物料湿法制粒烘干过程中成分发生降解，宜适用于干法制粒，为改善物料粘性、流动性以适应干法制粒，同时满足颗粒剂溶化性要求，在清膏喷干配料时即加入相关辅料，并在干法制粒前进一步加入适宜辅料调整其流动性、可压性。优选的，步骤d中，所述辅料为麦芽糊精、糊精、淀粉、乳糖或β-环糊精中的一种或几种；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃~185℃，出风温度85℃~95℃；所述制剂辅料为麦芽糊精、二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或几种的混合，用量为干浸膏粉重量的0.01～0.5%。本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：本发明红花配方颗粒采用连续逆流提取工艺，利用连续逆流能长时间保持溶质与溶媒之间高浓度差，并能以在较低温度下提取的特点，提高羟基红花黄色素、山奈素在提取过程中的物理溶出转移率，同时可以以较低温度进行温浸连续提取，降低其化学降解，从而使红花配方颗粒羟基红花黄色素、山奈素含量能持续稳定地达到较高水平，确保了红花配方颗粒中活性成分转移率与红花标准汤剂达到一致，提高了红花配方颗粒的产品质量。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。实施例1：一种红花配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将红花药材挑选、振筛去除杂质；b、将拣选、去除杂质后的红花饮片用3倍量水润湿，输入螺旋式（双级式10节管结构）的连续动态逆流提取机中，逆向加入13倍量的80℃热水连续逆流提取1h，收集提取液，将红花药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述红花饮片的输入速度为220kg/h，逆向加入热水的流速为2860kg/h；c、合并后的提取液降温至55℃后离心过滤，离心的转速为2500r/min，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中105℃下灭菌20秒，后在60℃下减压浓缩成60℃时相对密度为1.05的清膏；d、取清膏加入β环糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉干法制粒得红花配方颗粒；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃~185℃，出风温度85℃~95℃。实施例2：一种红花配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将红花药材挑选、振筛去除杂质；b、将拣选、去除杂质后的红花饮片用3倍量水润湿，输入螺旋式（双级式10节管结构）的连续动态逆流提取机中，逆向加入13倍量的80℃热水连续逆流提取1h，收集提取液，将红花药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述红花饮片的输入速度为220kg/h，逆向加入热水的流速为2860kg/h；c、合并后的提取液离心过滤，离心的转速为2500r/min，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中105℃下灭菌20秒，后在60℃下减压浓缩成60℃时相对密度为1.05的清膏；d、取清膏加入β环糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉干法制粒得红花配方颗粒；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃~185℃，出风温度85℃~95℃。实施例3：一种红花配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将红花药材挑选、振筛去除杂质；b、将拣选、去除杂质后的红花饮片，输入螺旋式（双级式10节管结构）的连续动态逆流提取机中，逆向加入16倍量的80℃热水连续逆流提取1h，收集提取液，排出红花药渣；所述红花饮片的输入速度为220kg/h，逆向加入热水的流速为3520kg/h；c、提取液降温至55℃后离心过滤，离心的转速为2500r/min，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中105℃下灭菌20秒，后在60℃下减压浓缩成成60℃时相对密度为1.05的清膏；d、取清膏加入β环糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉干法制粒得红花配方颗粒；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃~185℃，出风温度85℃~95℃。实施例4：一种红花配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将红花药材挑选、振筛去除杂质；b、将拣选、去除杂质后的红花饮片用3倍量水润湿，输入螺旋式（双级式10节管结构）的连续动态逆流提取机中，逆向加入12倍量的75℃热水连续逆流提取2h，收集提取液，将红花药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述红花饮片的输入速度为250kg/h，逆向加入热水的流速为3000kg/h；c、合并后的提取液降温至50℃后离心过滤，离心的转速为2650r/min，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中105℃下灭菌20秒，后在55℃下减压浓缩成60℃时相对密度为1.06的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉加入麦芽糊精和硬脂酸镁，混合均匀，干法制粒得红花配方颗粒；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃~185℃，出风温度85℃~95℃。实施例5：一种红花配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将红花药材挑选、振筛去除杂质；b、将拣选、去除杂质后的红花饮片用2.5倍量水润湿，输入螺旋式（双级式10节管结构）的连续动态逆流提取机中，逆向加入15.5倍量的60℃热水连续逆流提取2.5h，收集提取液，将红花药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述红花饮片的输入速度为250kg/h，逆向加入热水的流速为3875kg/h；c、合并后的提取液降温至45℃后离心过滤，离心的转速为2650r/min，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中125℃下灭菌8秒，后在55℃下减压浓缩成60℃时相对密度为1.06的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉加入麦芽糊精和硬脂酸镁，混合均匀，干法制粒得红花配方颗粒；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃~185℃，出风温度85℃~95℃。对比例1：采用中药提取罐一种红花配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将红花药材挑选、振筛去除杂质；b、将拣选、去除杂质后的红花饮片加入中药提取罐中，用水煎煮提取2次，第一次加16倍水提取0.55h，第二次加12倍水提取0.45h，合并滤液，滤过；c、滤液60℃下在减压浓缩成60℃时相对密度为1.05的清膏；d、取清膏加入β环糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉干法制粒得红花配方颗粒；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃~185℃，出风温度85℃~95℃。对比例2：采用罐组式逆流提取机一种红花配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将红花药材挑选、振筛去除杂质；b、将拣选、去除杂质后的红花饮片按下列投料排列方式投入以5个首尾相连的提取罐组成的串联提取罐组中，在最末罐以料水比1:16比例加入新鲜溶媒，以各罐提取温度80℃、提取时间1h进行提取：5个罐中的物料依次是新饮片、经1次提取后的药渣，经2次提取的药渣、经3次提取的药渣、经4次提取的药渣，将新鲜的溶媒加入到最末的（装有第4次提取后药渣的）罐中，其它各罐依次装有从下一级罐中转移过来的提取液进行提取，最终提取液从最前面的罐中排出，最后的提取罐排出药渣并装入新饮片，变成最前的提取罐，如此循环逆向提取，收集提取液滤过合并；c、合并后的提取液降温至55℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中105℃下灭菌20秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.05的清膏；d、取清膏加入β环糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉加入麦芽糊精和硬脂酸镁，混合均匀，干法制粒得红花配方颗粒；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃~185℃，出风温度85℃~95℃；将实施例和对比例制备得到的红花配方颗粒，测试其出膏率、羟基红花黄色素、红花山奈素的含量和转移率，结果如表1所示：表1实施例与对比例提取工艺比较由表1结果可以看出，本发明采用连续动态逆流提取工艺，较常规罐提取工艺，不仅溶剂的消耗量少，而且出膏率、羟基红花黄色素、山奈素的转移率明显提高。与罐组式逆流提取机相比，本发明的卧式螺旋连续逆流提取机凝聚了动态逆流提取、连续渣料挤压、连续自动渣液分离和过滤等特点，实现了全程连续化、自动控制、快速低温提取，而且羟基红花黄色素、山奈素转移率及含量也明显提高。另外，由实施例1和实施例2比较可以看出，将提取液降温处理，可以避免热敏性成分分解，进一步提高了羟基红花黄色素、山奈素的转移率。当前第1页12