本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法。
背景技术：
目前，糖尿病已成为全球前五大致死疾病。尤其在亚洲地区，糖尿病患者人数和复合增速将快速上升。虽然目前市场上糖尿病药物品种众多，但专家指出，随着2型糖尿病患者病情的进展，胰岛β细胞功能逐渐衰退甚至衰竭。传统治疗，不论是胰岛素促泌剂还是增敏剂的降糖疗效均依赖于胰岛β细胞功能的存在。
因此，越来越多的患者，尤其是中、晚期患者的血糖水平越来越难以控制。对于这类患者，不依赖于胰岛素的降糖药物可能会提供更加有效的治疗选择。但是药物的治疗手段伴随着各种风险，用药量的多少和药物的毒副作用成正相关系，因此有必要提供一种即可以有显著治疗效果，又可以减少用药量和降低毒副作用的治疗药物。
技术实现要素：
本发明提供一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，以提高糖尿病的治疗效果、有效减少用药量和减小药物的毒副作用。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，琥珀酸曲格列汀原料的制备，包括以下步骤：
步骤一：中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的制备：
向20l反应釜中依次加入10.8kg乙酸乙酯、2.4kg2-溴甲基-4-氟苯腈、1.74kg6-氯-3-甲基尿嘧啶、2.27kg三乙胺；开启搅拌和加热装置，加热至内温60-70℃；控制反应釜中温度范围60-70℃，反应时间1.5-2.5小时。
反应终点控制方法：利用薄层层析法，展开剂比例选择石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(pe∶ea＝3∶1)，在紫外灯下显色，至原料斑点消失，视为反应完成；
反应完成后，降温至30-35℃，反应釜外温降至30-35℃，然后减压浓缩除去乙酸乙酯；将浓缩后的反应液加入20l反应釜中，加入9.75kg乙醇，升温至回流状态；维持温度回流状态，打浆2-3小时，2-3小时内温度降至0-10℃，维持温度在0-10℃，搅拌析晶2-3小时；将析出的晶体过滤，并且用4.0kg纯化水分2次洗涤、1.5kg乙醇分2次洗涤；40-45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得类白色至浅灰色固体2.87kg，收率87.3％，得到中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈；
步骤二：中间体2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的制备：
向20l反应釜中依次加入8.55kg异丙醇、3.45kg纯化水、2.85kg2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈、1.85kg(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐和3.36kg碳酸钾；开启搅拌和加热装置，加热升温至60-70℃，反应8-9小时；
反应终点控制方法：通过高效液相色谱法检测2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈含量低于5％，视为反应完成；
降温至30-35℃，减压浓缩蒸出异丙醇，7.5kg二氯甲烷夹带1次；蒸馏完毕后，转移至50l反应釜中，待温度降至20-25℃，加入11.25kg纯化水、22.5kg二氯甲烷；剧烈搅拌，静置分液；用11.25kg纯化水分3次洗涤；
向二氯甲烷相中加入15.0kg乙醇，常压状态下蒸馏至蒸汽温度75-77℃；降低温度至20-25℃，搅拌析晶2-3小时，过滤得到的滤饼用0.75kg乙醇洗涤，然后抽干，得到湿品；
将湿品加入11.25kg乙醇中，加热至回流状态，打浆2-3小时；降低温度至20-25℃，搅拌析晶2-3小时，过滤得到的滤饼用1.5kg乙醇分2次洗涤，然后抽干；40-45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得白色至类白色粉末固体，产量2.75kg，收率79.1％，得到中间体2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈；
步骤三：琥珀酸曲格列汀的制备：
琥珀酸四氢呋喃溶液配制：将0.93kg琥珀酸、12.0kg四氢呋喃加入20l反应釜中，在15-25℃温度下搅拌1-1.5小时至溶液澄清，备用；将50l反应釜外温升至70-72℃，备用；
将2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈、2.63kg异丙醇、9.0kg四氢呋喃加入20l反应瓶中，开启加热，升温至内温60-70℃，保持回流状态搅拌至溶液呈澄清状态；
将澄清状态的2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈溶液经过滤器打入50l反应釜内，保持内温在60℃以上；然后向2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈溶液内滴加经过过滤的琥珀酸四氢呋喃溶液；滴加过程控制内温在60℃以上，滴加时间在60-70分钟；
滴加完毕后，保持回流状态，搅拌8-9小时，然后在3-4小时内降温至内温0-5℃；
维持内温0-5℃，搅拌析晶2-2.5小时，过滤得到的滤饼用0-5℃的1.8kg四氢呋喃和0.53kg异丙醇混合溶液分2次洗涤，抽干；然后保持内温40-45℃减压干燥至恒重；取样全检，称重，内包；产物白色粉末固体3.13kg，收率87.1％，得到琥珀酸曲格列汀原料；
步骤四：复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备，将步骤三得到的琥珀酸曲格列汀原料、同罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠复合处理制备复合琥珀酸曲格列汀片剂，具体步骤如下：
步骤(1)原辅料预处理：
将琥珀酸曲格列汀原料50g-230g、罗布麻膏粉300g-1380g、甘露醇30g-86g、微晶纤维素2g-58g、交联羧甲基纤维素钠1.8g-37g以及硬脂富马酸钠3.2g-54g分别过60目筛网，其中：琥珀酸曲格列汀原料与罗布麻膏粉按1∶(5-7)加入，备用；
步骤(2)粘合剂溶液配制：
配制50mg-1050mg的3％(w/w)浓度的羟丙纤维素溶液备用；
步骤(3)制粒：
按照配比称取过筛后的琥珀酸曲格列汀、罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素以及内加量交联羧甲基纤维素钠放置到三维运动混合机中预混合，其中：三维运动混合机的预混参数为：转速45hz，预混时间20min；预混结束后，将物料转移至湿法混合制粒机中加入处方量粘合剂溶液制粒，其中：混合制粒机的制粒参数：搅拌300rpm，剪切2500rpm，制粒时间2min；制粒结束后湿颗粒过24目筛整粒，将湿颗粒转移至流化床中干燥；
步骤(4)干燥与整粒：
设置流化床中的进风温度60℃，风机频率20-25hz，出风温度45-55℃，干燥至颗粒水份2.0％以下，然后过24目筛整粒，得到干颗粒；
步骤(5)总混：
称取外加交联羧甲基纤维素钠及硬脂富马酸钠加入干颗粒中，放置在三维运动混合机中混合，其中：三维运动混合机总混参数：转速45hz，时间5min，得到总混颗粒中间体；
步骤(6)总混颗粒中间体检测：
总混结束后取样，按照中间体颗粒质量标准检测混颗粒中间体质量；
步骤(7)压片：
根据总混颗粒中间体含量检测结果，计算理论片重；采用8.2mm×4.2mm键形50mg规格的冲模或者11mm×5.5mm椭圆形100mg规格的冲模压片；100mg规格调节片硬度至70-100n、50mg规格调节片硬度至40-70n压片；片重差异控制在±7.5％，得到素片；
步骤(8)包衣：
在搅拌状态下，取素片重量4％的薄膜包衣粉缓缓加入纯化水中，搅拌45min混合均匀，使用过程中持续搅拌防止沉积；将素片置包衣机中进行包衣，其中：包衣机的主机转速：5-10rpm；进风温度：60℃；物料温度：35-45℃；雾化压力：0.1-0.3mpa；喷液速度：1.0-3.0rpm，得到复合琥珀酸曲格列汀片剂；
步骤(9)将上述得到的复合琥珀酸曲格列汀片剂进行包装、全检和入库。
通过实施以上技术方案，具有以下技术效果：通过该方式来完成复合琥珀酸曲格列汀片剂的制取，制取出来的复合琥珀酸曲格列汀片剂起到有效治疗高血糖，且用量较其他药物少，毒副作用小。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面详细描述本发明提供的实施例。
实施例1
一种复合复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，琥珀酸曲格列汀原料的制备，包括以下步骤：
步骤一：中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的制备：
向20l反应釜中依次加入10.8kg乙酸乙酯、2.4kg2-溴甲基-4-氟苯腈、1.74kg6-氯-3-甲基尿嘧啶、2.27kg三乙胺；开启搅拌和加热装置，加热至内温60-70℃；控制反应釜中温度范围60-70℃，反应时间1.5-2.5小时。
反应终点控制方法：利用薄层层析法，展开剂比例选择石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(pe∶ea＝3∶1)，在紫外灯下显色，至原料斑点消失，视为反应完成；
反应完成后，降温至30-35℃，反应釜外温降至30-35℃，然后减压浓缩除去乙酸乙酯；将浓缩后的反应液加入20l反应釜中，加入9.75kg乙醇，升温至回流状态；维持温度回流状态，打浆2-3小时，2-3小时内温度降至0-10℃，维持温度在0-10℃，搅拌析晶2-3小时；将析出的晶体过滤，并且用4.0kg纯化水分2次洗涤、1.5kg乙醇分2次洗涤；40-45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得类白色至浅灰色固体2.87kg，收率87.3％，得到中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈；
步骤二：中间体2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的制备：
向20l反应釜中依次加入8.55kg异丙醇、3.45kg纯化水、2.85kg2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈、1.85kg(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐和3.36kg碳酸钾；开启搅拌和加热装置，加热升温至60-70℃，反应8-9小时；
反应终点控制方法：通过高效液相色谱法检测2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈含量低于5％，视为反应完成；
降温至30-35℃，减压浓缩蒸出异丙醇，7.5kg二氯甲烷夹带1次；蒸馏完毕后，转移至50l反应釜中，待温度降至20-25℃，加入11.25kg纯化水、22.5kg二氯甲烷；剧烈搅拌，静置分液；用11.25kg纯化水分3次洗涤；
向二氯甲烷相中加入15.0kg乙醇，常压状态下蒸馏至蒸汽温度75-77℃；降低温度至20-25℃，搅拌析晶2-3小时，过滤得到的滤饼用0.75kg乙醇洗涤，然后抽干，得到湿品；
将湿品加入11.25kg乙醇中，加热至回流状态，打浆2-3小时；降低温度至20-25℃，搅拌析晶2-3小时，过滤得到的滤饼用1.5kg乙醇分2次洗涤，然后抽干；40-45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得白色至类白色粉末固体，产量2.75kg，收率79.1％，得到中间体2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈；
步骤三：琥珀酸曲格列汀的制备：
琥珀酸四氢呋喃溶液配制：将0.93kg琥珀酸、12.0kg四氢呋喃加入20l反应釜中，在15-25℃温度下搅拌1-1.5小时至溶液澄清，备用；将50l反应釜外温升至70-72℃，备用；
将2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈、2.63kg异丙醇、9.0kg四氢呋喃加入20l反应瓶中，开启加热，升温至内温60-70℃，保持回流状态搅拌至溶液呈澄清状态；
将澄清状态的2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈溶液经过滤器打入50l反应釜内，保持内温在60℃以上；然后向2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈溶液内滴加经过过滤的琥珀酸四氢呋喃溶液；滴加过程控制内温在60℃以上，滴加时间在60-70分钟；
滴加完毕后，保持回流状态，搅拌8-9小时，然后在3-4小时内降温至内温0-5℃；
维持内温0-5℃，搅拌析晶2-2.5小时，过滤得到的滤饼用0-5℃的1.8kg四氢呋喃和0.53kg异丙醇混合溶液分2次洗涤，抽干；然后保持内温40-45℃减压干燥至恒重；取样全检，称重，内包；产物白色粉末固体3.13kg，收率87.1％，得到琥珀酸曲格列汀原料；
步骤四：复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备，将步骤三得到的琥珀酸曲格列汀原料、同罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠复合处理制备复合琥珀酸曲格列汀片剂，具体步骤如下：
步骤(1)原辅料预处理：
将琥珀酸曲格列汀原料50g、罗布麻膏粉300g、甘露醇30g、微晶纤维素2g、交联羧甲基纤维素钠1.8g以及硬脂富马酸钠3.2g分别过60目筛网，其中：琥珀酸曲格列汀原料与罗布麻膏粉按1∶6加入，备用；
步骤(2)粘合剂溶液配制：
配制50mg的3％(w/w)浓度的羟丙纤维素溶液备用；
步骤(3)制粒：
按照配比称取过筛后的琥珀酸曲格列汀、罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素以及内加量交联羧甲基纤维素钠放置到三维运动混合机中预混合，其中：三维运动混合机的预混参数为：转速45hz，预混时间20min；预混结束后，将物料转移至湿法混合制粒机中加入处方量粘合剂溶液制粒，其中：混合制粒机的制粒参数：搅拌300rpm，剪切2500rpm，制粒时间2min；制粒结束后湿颗粒过24目筛整粒，将湿颗粒转移至流化床中干燥；
步骤(4)干燥与整粒：
设置流化床中的进风温度60℃，风机频率20-25hz，出风温度45-55℃，干燥至颗粒水份2.0％以下，然后过24目筛整粒，得到干颗粒；
步骤(5)总混：
称取外加交联羧甲基纤维素钠及硬脂富马酸钠加入干颗粒中，放置在三维运动混合机中混合，其中：三维运动混合机总混参数：转速45hz，时间5min，得到总混颗粒中间体；
步骤(6)总混颗粒中间体检测：
总混结束后取样，按照中间体颗粒质量标准检测混颗粒中间体质量；
步骤(7)压片：
根据总混颗粒中间体含量检测结果，计算理论片重；采用8.2mm×4.2mm键形50mg规格的冲模或者11mm×5.5mm椭圆形100mg规格的冲模压片；100mg规格调节片硬度至70-100n、50mg规格调节片硬度至40-70n压片；片重差异控制在±7.5％，得到素片；
步骤(8)包衣：
在搅拌状态下，取素片重量4％的薄膜包衣粉缓缓加入纯化水中，搅拌45min混合均匀，使用过程中持续搅拌防止沉积；将素片置包衣机中进行包衣，其中：包衣机的主机转速：5-10rpm；进风温度：60℃；物料温度：35-45℃；雾化压力：0.1-0.3mpa；喷液速度：1.0-3.0rpm，得到复合琥珀酸曲格列汀片剂；
步骤(9)将上述得到的复合琥珀酸曲格列汀片剂进行包装、全检和入库。
实施例2
一种复合复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，琥珀酸曲格列汀原料的制备，包括以下步骤：
步骤一：中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的制备：
向20l反应釜中依次加入9.6kg乙酸乙酯、1.9kg2-溴甲基-4-氟苯腈、1.24kg6-氯-3-甲基尿嘧啶、1.87kg三乙胺；开启搅拌和加热装置，加热至内温60-70℃；控制反应釜中温度范围60-70℃，反应时间1.5-2.5小时。
反应终点控制方法：利用薄层层析法，展开剂比例选择石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(pe∶ea＝3∶1)，在紫外灯下显色，至原料斑点消失，视为反应完成；
反应完成后，降温至30-35℃，反应釜外温降至30-35℃，然后减压浓缩除去乙酸乙酯；将浓缩后的反应液加入20l反应釜中，加入8.55kg乙醇，升温至回流状态；维持温度回流状态，打浆2-3小时，2-3小时内温度降至0-10℃，维持温度在0-10℃，搅拌析晶2-3小时；将析出的晶体过滤，并且用3.5kg纯化水分2次洗涤、1.2kg乙醇分2次洗涤；40-45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得类白色至浅灰色固体2.37kg，收率89.7％，得到中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈；
步骤二：中间体2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的制备：
向20l反应釜中依次加入7.35kg异丙醇、2.95kg纯化水、2.35kg2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈、1.35kg(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐和2.86kg碳酸钾；开启搅拌和加热装置，加热升温至60-70℃，反应8-9小时；
反应终点控制方法：通过高效液相色谱法检测2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈含量低于5％，视为反应完成；
降温至30-35℃，减压浓缩蒸出异丙醇，7.0kg二氯甲烷夹带1次；蒸馏完毕后，转移至50l反应釜中，待温度降至20-25℃，加入10.75kg纯化水、22.2kg二氯甲烷；剧烈搅拌，静置分液；用10.75kg纯化水分3次洗涤；
向二氯甲烷相中加入14.5kg乙醇，常压状态下蒸馏至蒸汽温度75-77℃；降低温度至20-25℃，搅拌析晶2-3小时，过滤得到的滤饼用0.55kg乙醇洗涤，然后抽干，得到湿品；
将湿品加入10.75kg乙醇中，加热至回流状态，打浆2-3小时；降低温度至20-25℃，搅拌析晶2-3小时，过滤得到的滤饼用1.3kg乙醇分2次洗涤，然后抽干；40-45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得白色至类白色粉末固体，产量2.55kg，收率79.8％，得到中间体2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈；
步骤三：琥珀酸曲格列汀的制备：
琥珀酸四氢呋喃溶液配制：将0.63kg琥珀酸、10.5kg四氢呋喃加入20l反应釜中，在15-25℃温度下搅拌1-1.5小时至溶液澄清，备用；将50l反应釜外温升至70-72℃，备用；
将2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈、2.33kg异丙醇、8.7kg四氢呋喃加入20l反应瓶中，开启加热，升温至内温60-70℃，保持回流状态搅拌至溶液呈澄清状态；
将澄清状态的2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈溶液经过滤器打入50l反应釜内，保持内温在60℃以上；然后向2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈溶液内滴加经过过滤的琥珀酸四氢呋喃溶液；滴加过程控制内温在60℃以上，滴加时间在60-70分钟；
滴加完毕后，保持回流状态，搅拌8-9小时，然后在3-4小时内降温至内温0-5℃；
维持内温0-5℃，搅拌析晶2-2.5小时，过滤得到的滤饼用0-5℃的1.75kg四氢呋喃和0.48kg异丙醇混合溶液分2次洗涤，抽干；然后保持内温40-45℃减压干燥至恒重；取样全检，称重，内包；产物白色粉末固体3.06kg，收率88.4％，得到琥珀酸曲格列汀原料；
步骤四：复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备，将步骤三得到的琥珀酸曲格列汀原料、同罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠复合处理制备复合琥珀酸曲格列汀片剂，具体步骤如下：
步骤(1)原辅料预处理：
将琥珀酸曲格列汀原料60g、罗布麻膏粉300g、甘露醇34g、微晶纤维素25g、交联羧甲基纤维素钠13g以及硬脂富马酸钠25g分别过60目筛网，其中：琥珀酸曲格列汀与罗布麻膏粉按1：5加入，备用；
步骤(2)粘合剂溶液配制：
配制80mg的3％(w/w)浓度的羟丙纤维素溶液备用；
步骤(3)制粒：
按照配比称取过筛后的琥珀酸曲格列汀、罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素以及内加量交联羧甲基纤维素钠放置到三维运动混合机中预混合，其中：三维运动混合机的预混参数为：转速45hz，预混时间20min；预混结束后，将物料转移至湿法混合制粒机中加入处方量粘合剂溶液制粒，其中：混合制粒机的制粒参数：搅拌300rpm，剪切2500rpm，制粒时间2min；制粒结束后湿颗粒过24目筛整粒，将湿颗粒转移至流化床中干燥；
步骤(4)干燥与整粒：
设置流化床中的进风温度60℃，风机频率20-25hz，出风温度45-55℃，干燥至颗粒水份2.0％以下，然后过24目筛整粒，得到干颗粒；
步骤(5)总混：
称取外加交联羧甲基纤维素钠及硬脂富马酸钠加入干颗粒中，放置在三维运动混合机中混合，其中：三维运动混合机总混参数：转速45hz，时间5min，得到总混颗粒中间体；
步骤(6)总混颗粒中间体检测：
总混结束后取样，按照中间体颗粒质量标准检测混颗粒中间体质量；
步骤(7)压片：
根据总混颗粒中间体含量检测结果，计算理论片重；采用8.2mm×4.2mm键形50mg规格的冲模或者11mm×5.5mm椭圆形100mg规格的冲模压片；100mg规格调节片硬度至70-100n、50mg规格调节片硬度至40-70n压片；片重差异控制在±7.5％，得到素片；
步骤(8)包衣：
在搅拌状态下，取素片重量4％的薄膜包衣粉缓缓加入纯化水中，搅拌45min混合均匀，使用过程中持续搅拌防止沉积；将素片置包衣机中进行包衣，其中：包衣机的主机转速：5-10rpm；进风温度：60℃；物料温度：35-45℃；雾化压力：0.1-0.3mpa；喷液速度：1.0-3.0rpm，得到复合琥珀酸曲格列汀片剂；
步骤(9)将上述得到的复合琥珀酸曲格列汀片剂进行包装、全检和入库。
实施例3
一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，琥珀酸曲格列汀原料的制备，包括以下步骤：
步骤一：中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的制备：
向20l反应釜中依次加入11.3kg乙酸乙酯、2.9kg2-溴甲基-4-氟苯腈、2.24kg6-氯-3-甲基尿嘧啶、2.57kg三乙胺；开启搅拌和加热装置，加热至内温60-70℃；控制反应釜中温度范围60-70℃，反应时间1.5-2.5小时。
反应终点控制方法：利用薄层层析法，展开剂比例选择石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(pe∶ea＝3∶1)，在紫外灯下显色，至原料斑点消失，视为反应完成；
反应完成后，降温至30-35℃，反应釜外温降至30-35℃，然后减压浓缩除去乙酸乙酯；将浓缩后的反应液加入20l反应釜中，加入10.25kg乙醇，升温至回流状态；维持温度回流状态，打浆2-3小时，2-3小时内温度降至0-10℃，维持温度在0-10℃，搅拌析晶2-3小时；将析出的晶体过滤，并且用4.5kg纯化水分2次洗涤、1.8kg乙醇分2次洗涤；40-45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得类白色至浅灰色固体3.27kg，收率86.7％，得到中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈；
步骤二：中间体2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的制备：
向20l反应釜中依次加入9.05kg异丙醇、3.75kg纯化水、3.25kg2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈、2.25kg(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐和3.79kg碳酸钾；开启搅拌和加热装置，加热升温至60-70℃，反应8-9小时；
反应终点控制方法：通过高效液相色谱法检测2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈含量低于5％，视为反应完成；
降温至30-35℃，减压浓缩蒸出异丙醇，5.25kg二氯甲烷夹带1次；蒸馏完毕后，转移至50l反应釜中，待温度降至20-25℃，加入12.35kg纯化水、23.35kg二氯甲烷；剧烈搅拌，静置分液；用12.35kg纯化水分3次洗涤；
向二氯甲烷相中加入16.25kg乙醇，常压状态下蒸馏至蒸汽温度75-77℃；降低温度至20-25℃，搅拌析晶2-3小时，过滤得到的滤饼用0.86kg乙醇洗涤，然后抽干，得到湿品；
将湿品加入12.35kg乙醇中，加热至回流状态，打浆2-3小时；降低温度至20-25℃，搅拌析晶2-3小时，过滤得到的滤饼用1.65kg乙醇分2次洗涤，然后抽干；40-45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得白色至类白色粉末固体，产量2.84kg，收率77.1％，得到中间体2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈；
步骤三：琥珀酸曲格列汀的制备：
琥珀酸四氢呋喃溶液配制：将1.03kg琥珀酸、13.2kg四氢呋喃加入20l反应釜中，在15-25℃温度下搅拌1-1.5小时至溶液澄清，备用；将50l反应釜外温升至70-72℃，备用；
将2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈、2.74kg异丙醇、9.56kg四氢呋喃加入20l反应瓶中，开启加热，升温至内温60-70℃，保持回流状态搅拌至溶液呈澄清状态；
将澄清状态的2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈溶液经过滤器打入50l反应釜内，保持内温在60℃以上；然后向2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈溶液内滴加经过过滤的琥珀酸四氢呋喃溶液；滴加过程控制内温在60℃以上，滴加时间在60-70分钟；
滴加完毕后，保持回流状态，搅拌8-9小时，然后在3-4小时内降温至内温0-5℃；
维持内温0-5℃，搅拌析晶2-2.5小时，过滤得到的滤饼用0-5℃的1.92kg四氢呋喃和0.65kg异丙醇混合溶液分2次洗涤，抽干；然后保持内温40-45℃减压干燥至恒重；取样全检，称重，内包；产物白色粉末固体3.27kg，收率86.2％，得到琥珀酸曲格列汀原料；
步骤四：复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备，将步骤三得到的琥珀酸曲格列汀原料、同罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠复合处理制备复合琥珀酸曲格列汀片剂，具体步骤如下：
步骤(1)原辅料预处理：
将琥珀酸曲格列汀原料80g、罗布麻膏粉560g、甘露醇56g、微晶纤维素48g、交联羧甲基纤维素钠27g以及硬脂富马酸钠34g分别过60目筛网，其中：琥珀酸曲格列汀与罗布麻膏粉按1∶7加入，备用；
步骤(2)粘合剂溶液配制：
配制540mg的3％(w/w)浓度的羟丙纤维素溶液备用；
步骤(3)制粒：
按照配比称取过筛后的琥珀酸曲格列汀、罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素以及内加量交联羧甲基纤维素钠放置到三维运动混合机中预混合，其中：三维运动混合机的预混参数为：转速45hz，预混时间20min；预混结束后，将物料转移至湿法混合制粒机中加入处方量粘合剂溶液制粒，其中：混合制粒机的制粒参数：搅拌300rpm，剪切2500rpm，制粒时间2min；制粒结束后湿颗粒过24目筛整粒，将湿颗粒转移至流化床中干燥；
步骤(4)干燥与整粒：
设置流化床中的进风温度60℃，风机频率20-25hz，出风温度45-55℃，干燥至颗粒水份2.0％以下，然后过24目筛整粒，得到干颗粒；
步骤(5)总混：
称取外加交联羧甲基纤维素钠及硬脂富马酸钠加入干颗粒中，放置在三维运动混合机中混合，其中：三维运动混合机总混参数：转速45hz，时间5min，得到总混颗粒中间体；
步骤(6)总混颗粒中间体检测：
总混结束后取样，按照中间体颗粒质量标准检测混颗粒中间体质量；
步骤(7)压片：
根据总混颗粒中间体含量检测结果，计算理论片重；采用8.2mm×4.2mm键形50mg规格的冲模或者11mm×5.5mm椭圆形100mg规格的冲模压片；100mg规格调节片硬度至70-100n、50mg规格调节片硬度至40-70n压片；片重差异控制在±7.5％，得到素片；
步骤(8)包衣：
在搅拌状态下，取素片重量4％的薄膜包衣粉缓缓加入纯化水中，搅拌45min混合均匀，使用过程中持续搅拌防止沉积；将素片置包衣机中进行包衣，其中：包衣机的主机转速：5-10rpm；进风温度：60℃；物料温度：35-45℃；雾化压力：0.1-0.3mpa；喷液速度：1.0-3.0rpm，得到复合琥珀酸曲格列汀片剂；
步骤(9)将上述得到的复合琥珀酸曲格列汀片剂进行包装、全检和入库。
临床资料：
本发明实施例1、实施例2、和实施例3治疗组中的复合琥珀酸曲格列汀片剂与对照组中的市场现有的普通的琥珀酸曲格列汀片剂在医院使用期间，共收治高血压患者120例，均符合型高血压诊断标准：收缩压不小于140mmhg，舒张压不小于90mmhg。其中男70例，女50例，年龄36-75岁，平均(48.5±6.3)岁，病程2-10年，平均(5.8±1.6)。其中30例服用实施例1治疗组中复合琥珀酸曲格列汀片剂、30例服用实施例2治疗组中复合琥珀酸曲格列汀片剂、30例服用实施例3治疗组中复合琥珀酸曲格列汀片剂、剩余30例服用对照组所制取的普通的琥珀酸曲格列汀片剂。
服用方法：实施例1治疗组用量为，每周一次，每次两粒，每粒5mg，每周三早晨空腹或进食后给药，治疗周期3个月；
实施例2治疗组用量为，每周一次，每次两粒，每粒5mg，每周三早晨空腹或进食后给药，治疗周期3个月；
实施例1治疗组用量为，每周一次，每次两粒，每粒5mg，每周三早晨空腹或进食后给药，治疗周期3个月；
对照组用量为，每周一次，每次三粒，每粒5mg，每周三早晨空腹或进食后给药，治疗周期3个月。
观察指标：血糖：检测时间为早上餐后2小时，采用测指血的方式测量血糖。
疗效标准为3个月治疗期的血糖下降幅度：
显著：下降幅度显著，且3个月治疗期后血糖水平趋于正常状态。
有效：下降幅度较为显著，且3个月治疗期后血糖水平逐步趋于正常状态。
无效：未达到上述疗效者。
有效率：(显著+有效)/总治疗例
治疗效果如下：
由此可见，本发明提供的复合琥珀酸曲格列汀片剂的用量较普通琥珀酸曲格列汀片剂少，但治疗效果较普通琥珀酸曲格列汀片剂显著。
下面结合典型病例来说明本发明实施例1、实施例2、和实施例3治疗组中的复合琥珀酸曲格列汀片剂与对照组中的普通的琥珀酸曲格列汀片剂的毒副作用。
典型病例1：李某，男，41岁。高血糖病史2两年，口服对照组1中的普通的琥珀酸曲格列汀片剂三个月，症状时有好转，但常复发。并且时有脱水、低血压、血酮体水平升高、甚至出现尿路感染和肾功能受损毒副作用。服用本发明实施例1中的复合琥珀酸曲格列汀片剂15天后，大小便通常，脱水症状消失，血酮体水平恢复正常，测血压7.5mmol/l，继续服用30天后，症状消失，肾功能无继续受损，测血压7.3mmol/l，继续随访至今，血糖稳定，无复发。
典型病例2：赵某，女，48岁。高血糖病史5年，来诊时测血糖13.2mmol/l，服用本发明实施例2中复合琥珀酸曲格列汀片剂3个月，血糖恢复正常，测血压为7.9mmol/l，无脱水，低血压和血酮体水平升高等毒副作用，随访至今血糖稳定，无复发。
典型病例3：钱某，男，65岁。高血糖病史8两年，口服对照组1中的普通的琥珀酸曲格列汀片剂三个月，症状无好转。并且出现脱水、血酮体水平升高、尿路感染和肾功能受损毒副作用。服用本发明实施例3中的复合琥珀酸曲格列汀片剂30天后，大小便通常，脱水症状消失，血酮体水平恢复正常，测血糖7.7mmol/l，继续服用45天后，症状消失，肾功能无继续受损，测血糖7.3mmol/l，继续随访至今，血糖稳定，无复发。
由此可见，相比普通的琥珀酸曲格列汀片剂的毒副作用，本发明提供的复合琥珀酸曲格列汀片剂的毒副作用低，治疗效果显著。
以上对本发明实施例所提供的一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法进行了详细介绍，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。