一种海藻酸钠/菠萝皮渣纳米纤维素共混药膜及其制备方法与应用与流程

本发明属于天然高分子基复合载药薄膜技术领域，具体涉及一种海藻酸钠/菠萝皮渣纳米纤维素共混药膜及其制备方法与应用。

背景技术：

菠萝是热带和亚热带地区的著名水果，是世界上最重要水果之一，目前全球约有90个国家和地区种植菠萝，主要产区集中在泰国、菲律宾、印尼、巴西和南非等国。我国是菠萝十大主产国之一，主要分布在广东、海南、广西、福建、云南等省。菠萝可以鲜食也可以加工，加工产品主要是菠萝罐头和菠萝汁，但是果皮等的利用度仍不高，而果皮占据了菠萝加工废物的30-42％，所以能充分利用果皮，将是菠萝资源高值化增值的有效方法。研究发现，菠萝皮渣主要由纤维素、半纤维素、木质素和果胶组成，其中纤维素干重含量达到22％，充分利用这些纤维素是菠萝皮渣高值化的重要切入点。

纳米纤维素来源于天然纤维素,是有一维空间尺寸为纳米级别的微晶纤维素。与普通的非纳米纤维素相比,纳米纤维素具有特殊的流体力学特征,可长期稳定分散在溶剂体系形成准交替分散体系,在水中分散形成稳定的胶体，其高纯度、高结晶度、高杨氏模量、高强度等特性,更是在材料合成上展示出了极高的杨氏模量和强度等性能。目前ncc多应用于复合材料,可显著提高材料的热稳定性、力学强度、硬度、刚性和柔韧性，但目前在用于药物缓释方面的研究相对较少。

海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-d-甘露糖醛酸(β-d-mannuronic，m)和α-l-古洛糖醛酸(α-l-guluronic，g)按(1→4)键连接而成。海藻酸钠溶于水后具有很好的成膜特性，且所成的膜柔韧性好、透明度高，在二价金属离子的作用下，m和g发生不可逆交联，形成稳定的三维网络结构，海藻酸钠膜及凝胶作为抑菌剂、固定化酶材料广泛应用于食品、医药等领域。

技术实现要素：

本发明的首要目的在于提供一种海藻酸钠/菠萝皮渣纳米纤维素共混药膜及其制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述海藻酸钠/菠萝皮渣纳米纤维素共混药膜的应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现。

一种海藻酸钠/菠萝皮渣纳米纤维素共混药膜的制备方法，包括如下步骤：

(1)菠萝皮渣纤维素的制备：将新鲜菠萝皮渣清洗后打浆、干燥、粉碎、过筛，得到菠萝皮渣干粉，取菠萝皮渣干粉与水混合，水浴加热后收集滤渣进行漂白处理，然后过滤、洗涤、干燥得到菠萝皮渣纤维素粗品，再经过碱液处理、过滤、洗涤、干燥、筛分，得到菠萝皮渣纤维素；

(2)菠萝皮渣纳米纤维素悬浮液的制备：将菠萝皮渣纤维素加入硫酸溶液中酸水解后水洗、离心，最后得到纳米纤维素悬浮液，透析后得到菠萝皮渣纳米纤维素悬浮液；

(3)海藻酸钠/菠萝皮渣纳米纤维素共混药膜的制备：将海藻酸钠和药物溶于菠萝皮渣纳米纤维素悬浮液中，混合均匀后超声脱泡，倒入模具中自然晾干，用氯化钙交联剂交联后揭药膜并将交联剂洗净，将膜自然晾干，得海藻酸钠/菠萝皮渣纳米纤维素共混药膜。

进一步地，步骤(1)中，所述菠萝皮渣清洗后干燥为50-60℃下干燥24-36h；所述粉碎采用中草药粉碎机，过筛目数为80-100目。

进一步地，步骤(1)中，所述菠萝皮渣干粉与水混合的比例为1:(20-25)g/ml；所述水浴加热的温度为70-80℃，水浴加热的时间为2-3h。

进一步地，步骤(1)中，所述漂白处理是以质量分数为7.5-8.0％的亚氯酸钠溶液为漂白剂，料液比为1:(15-20)g/ml，以盐酸溶液调节ph为3.8-4.0，在70-80℃漂白处理2-4h。

进一步地，步骤(1)中，所述洗涤是指先用蒸馏水洗涤至中性，然后再用体积分数为95％的乙醇溶液洗涤3-5次；所述干燥为室温风干2-3h后，再于50-60℃下干燥18-20h。

进一步地，步骤(1)中，所述碱液处理是以质量分数为10-12％的氢氧化钠溶液为碱液，料液比为1:(15-20)g/ml，常温下搅拌10-12h。

进一步地，步骤(1)中所述碱液处理后的洗涤、干燥条件与漂白处理后的一致，过筛目数为80-100目。

进一步地，步骤(2)中，所述酸水解所用硫酸溶液的质量浓度为60％-65％，料液比为1:(15-20)g/ml，在45-50℃下酸解1.5-2h，搅拌速率为200-300rpm。

进一步地，步骤(2)中，所述离心的速度是5000-6000r/min，离心的次数是4-6次。

进一步地，步骤(2)中所述透析时间为4-5d。

进一步地，步骤(3)中，所述菠萝皮渣纳米纤维素与海藻酸钠的质量比是(0.1-0.3)：1；所述药物在菠萝皮渣纳米纤维素悬浮液中的添加量为2-3mg/ml。

进一步地，步骤(3)中，所述交联剂氯化钙溶液的浓度是1-2wt％，交联时间是60-90min。

由以上所述的制备方法制得的一种海藻酸钠/菠萝皮渣纳米纤维素共混药膜。

以上所述的一种海藻酸钠/菠萝皮渣纳米纤维素共混药膜在药物缓释中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明制备共混药膜的纳米纤维素来源于农业生产废弃物菠萝皮渣，材料丰富易得，而采用海藻酸钠、纳米纤维素和药物直接混合制膜，反应条件温和，生态环保，符合绿色化学的特征。

(2)本发明在对菠萝皮渣纤维素进行纳米纤维素提取的过程，工艺操作简单，设备要求低，与海藻酸钠混合制膜，可以使得药膜在模拟胃肠液中有较好的药物缓释功能。

附图说明

图1为实施例2中的共混药膜与菠萝皮渣纳米纤维素的xrd谱图。

图2是实施例1、2、3中的共混药膜与未添加纳米纤维素的药膜在模拟肠液及模拟胃液中的溶胀度曲线图。

图3a、图3b、图3c、图3d分别是未添加纳米纤维素的药膜与实施例1、2、3中的共混药膜的sem图。

图4是实施例1、2、3中的共混药膜与未添加纳米纤维素的药膜的拉伸强度与断裂伸长率曲线图。

图5a是实施例1、2、3中的共混药膜与未添加纳米纤维素的药膜在模拟胃液中的药物释放曲线图。

图5b是实施例1、2、3中的共混药膜与未添加纳米纤维素的药膜在模拟肠液中的药物释放曲线图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明作进一步说明和描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

(1)将菠萝皮渣洗净至水为透明并把菠萝皮渣打碎，用滤布将菠萝皮渣与汁液分开，再将菠萝皮渣洗净至透明后置于60℃烘干待用。将清洗后的菠萝皮渣50g加1l水混合，75℃水浴2h，用滤布过滤皮渣，并清洗干净，加入ph3.8的7.5wt％的亚氯酸钠溶液在75℃水浴下漂白2h，之后用清水清洗皮渣至白色，再用95wt％乙醇清洗后烘干。最后将烘干的样品加入到10wt％naoh溶液中碱化10h，洗净烘干，粉碎过目得到菠萝皮渣纤维素(ppc)。

(2)将菠萝皮渣纤维素与64％(w/w)的硫酸溶液按照料液比1：15(g/ml)混合，在45℃水浴下搅拌1.5h，之后用10倍体积的蒸馏水加入到反应体系中终止反应，将混合物在5000rpm下离心20min，通过加入蒸馏水连续洗涤级分并离心，经过4次离心直至上清液变浑浊，即得到纳米纤维素晶体悬浮液，蒸馏水中在4℃条件下透析4d后得到菠萝皮渣纳米纤维素晶体悬浮液，4℃贮藏备用。

(3)将0.1g海藻酸钠和0.03g牛血清蛋白溶于含0.005g菠萝皮渣纳米纤维素的悬浮液中，混合均匀后超声脱泡，最后倒入模具中自然晾干，用50ml浓度为1wt％氯化钙水溶液交联60min，揭药膜并水洗交联剂，将膜晾干后干燥保存。

实施例2

(1)将菠萝皮渣洗净至水为透明并把菠萝皮渣打碎，用滤布将菠萝皮渣与汁液分开，再将菠萝皮渣洗净至透明后置于60℃烘干待用。将清洗后的菠萝皮渣50g加750ml水混合，70℃水浴3h，用滤布过滤皮渣，并清洗干净，加入ph3.9的8wt％的亚氯酸钠溶液在80℃水浴下漂白4h，之后用清水清洗皮渣至白色，再用95％乙醇清洗后烘干。最后将烘干的样品加入到12wt％naoh溶液中碱化10h，洗净烘干，粉碎过目得到菠萝皮渣纤维素(ppc)。

(2)将菠萝皮渣纤维素与64％(w/w)的硫酸溶液按照料液比1：17.5(g/ml)混合，在47.5℃水浴下搅拌1.75h，之后用10倍体积的蒸馏水加入到反应体系中终止反应，将混合物在5500rpm下离心17min，通过加入蒸馏水连续洗涤级分并离心，经过5次离心直至上清液变浑浊，即得到纳米纤维素晶体悬浮液，蒸馏水中在4℃条件下透析5d后得到菠萝皮渣纳米纤维素晶体悬浮液，4℃贮藏备用。

(3)将0.1g海藻酸钠和0.03g牛血清蛋白溶于含0.01g菠萝皮渣纳米纤维素的悬浮液中，混合均匀后超声脱泡，最后到入模具中自然晾干，用50ml浓度为1.5wt％氯化钙水溶液交联60min，揭药膜并水洗交联剂，将膜晾干后干燥保存。

图1为实施例2中的共混药膜与菠萝皮渣纳米纤维素的xrd谱图。菠萝皮渣纳米纤维素在21.2°有一强衍射峰，在12.1°、14.9°和34.5°处衍射峰的强度较弱，这是菠萝皮渣纳米纤维素自身结晶所形成的。而在共混药膜中，菠萝皮渣纳米纤维素中原有的衍射峰的强度均变弱，14.9°和34.5°处的衍射峰几乎消失，未出现衍射峰，显示存在纤维素的结构，说明纳米纤维素成功的与海藻酸钠结合成膜，但结晶度由原来的66.9％下降到41.9％，这些都表明菠萝皮渣纳米纤维素在制备过程中，原有的晶体结构被破坏。

实施例3

(1)将菠萝皮渣洗净至水为透明并把菠萝皮渣打碎，用滤布将菠萝皮渣与汁液分开，再将菠萝皮渣洗净至透明后置于60℃烘干待用。将清洗后的菠萝皮渣50g加1100ml水混合，80℃水浴2.5h，用滤布过滤皮渣，并清洗干净，加入ph4.0的7.75wt％的亚氯酸钠溶液在70℃水浴下漂白3h，之后用清水清洗皮渣至白色，再用95wt％乙醇清洗后烘干。最后将烘干的样品加入到11wt％naoh溶液中碱化10h，洗净烘干，粉碎过目得到菠萝皮渣纤维素(ppc)。

(2)将菠萝皮渣纤维素与64％(w/w)的硫酸溶液按照料液比1：20(g/ml)混合，在50℃水浴下搅拌2h，之后用10倍体积的蒸馏水加入到反应体系中终止反应，将混合物在6000rpm下离心15min，通过加入蒸馏水连续洗涤级分并离心，经过6次离心直至上清液变浑浊，即得到纳米纤维素晶体悬浮液，蒸馏水中在4℃条件下透析4d后得到菠萝皮渣纳米纤维素晶体悬浮液，4℃贮藏备用。

(3)将0.1g海藻酸钠和0.03g牛血清蛋白溶于含0.02g菠萝皮渣纳米纤维素的悬浮液中，混合均匀后超声脱泡，最后到入模具中自然晾干，用50ml浓度为2wt％氯化钙水溶液交联60min，揭药膜并水洗交联剂，将膜晾干后干燥保存，同上述步骤，不加纳米纤维素得到未添加纳米纤维素的药膜。

图2是实施例1、2、3中的共混药膜与未添加纳米纤维素的药膜在模拟肠液及模拟胃液中的溶胀度曲线图，由图中可以看出纳米纤维素的添加，一定程度上增加了药膜在模拟肠液的溶胀度，但降低了在模拟胃液的溶胀度，这也与缓释曲线的结果相一致，证明药膜在模拟胃液中延缓释放，在模拟肠液中加速释放。

实施例4

选取未添加纳米纤维素的药膜与实施例1、2、3中的共混药膜，将干燥的药膜样品，用导电胶固定于铜盘上进行喷金处理，然后用扫描电镜在10k加速电压下观察药膜的表面形貌，放大倍数为2000倍，结构表征如图3a-图3d所示。图3a、图3b、图3c、图3d分别是纳米纤维素含量为0％、0.05％、0.1％和0.2％的药膜，分析不同实施例中药膜样品sem照片发现，未添加纳米纤维素的药膜表面十分光滑，而实施例1、2、3要样品的表面都有部分的皱褶结构，说明纳米纤维素成功的与海藻酸钠结合在一起，同时随着纳米纤维素添加含量的增加，膜的表面也相对的更加疏松。同时，交联剂、交联时间等因素的改变也会对膜结构的大小以及密集程度产生影响。

实施例5

选取实施例1、2、3中的共混药膜与未添加纳米纤维素的药膜，将其裁成长条(10mm×30mm)，两头用美工胶固定好，再垂直平整的固定在质构仪上，设置参数:返回距离为7.5mm，速度为2mm/s，有效拉伸距离为25mm，触发力为5n。取试样条中间断裂的实验为有效实验，记录最大拉力以及位移量，每个试样做3个平行组，取其算术平均值。拉伸强度按下列公式计算：

式中，σ为拉伸强度，mpa；p为最大载荷，kg；b为试样宽度，mm；d为试样厚度，mm。根据测定拉伸强度时最大拉力对应的位移量l，计算公式为:

式中，e－断裂伸长率，％；l－膜断裂时最大拉力对应的位移量，mm；l0－质构仪的夹头相对距离，即返回距离，mm。

由图4可以看出，添加纳米纤维素后，药膜的拉伸强度有所增加，其中，当纳米纤维素质量分数为0.05％时，药膜的拉伸强度最大，断裂伸长率的变化不明显，这可能是由于少量纳米纤维素的加入,纳米纤维素可以均匀的分散在海藻酸钠中,使得各自间的作用力增强,从而改善了复合材料的力学性能。随着纳米纤维素含量的增加就形成了高含量的聚集尺寸,限制了对复合材料的增强效果。

实施例6

选取实施例1、2、3中的共混药膜与未添加纳米纤维素的药膜，将干燥的0.3g药膜样品分别加入15ml模拟肠液和15ml模拟胃液中，常温下搅拌，定时取3ml模拟胃液或模拟肠液测定吸光度，测定后倒回原样品中，在模拟胃液中缓释14h，在模拟肠液中缓释24h，由图5a、图5b可以看到在模拟胃液中，反应了12h，药物最大累积释放量达到了60％，释放比较缓慢，而在模拟肠液中，反应了24h，药物最大累积释放量才接近60％，在前10h内释放速率比较快，表明共混膜有一定的ph响应性，在模拟胃液中膜收缩，阻止药物的快速释放，在模拟肠液中则溶胀，促进释放，有一定的选择释放的功能，可以用于靶向药物的应用。同时，加入纳米纤维素可以调节药物释放速度和累积释放量，随着纳米纤维素含量的增加，膜的空隙也会增加，所以在模拟胃液中，药物就更加容易释放，但在模拟肠液中，因为纳米纤维素含量的提高，整个膜的溶胀性能降低，所以就不易于药物的释放，从而可以调控释放速度。