本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种含nmn的组合物及其制备方法及应用。
背景技术
睡眠是人生中最重要的一部分内容，人大约有30％的时间是在睡眠中度过。失眠是一种睡眠障碍的疾病，是多种躯体、神精和行为疾病所常见临床表现，严重影响着人们身心健康、生活质量和工作效率。新近多种流行病学调查资料表明，国外约有35.2％的人有不同程度的失眠；国家卫生部一项统计资料显示，目前国内失眠者已达到120～140万人，失眠率高达10～20％。据世界卫生组织(who)统计，我国睡眠障碍患病率高达42.7％，约有5.2亿人，其中有高达15％的患者因睡不着导致严重的抑郁症！在长期失眠的痛苦折磨下，3600万患者选择通过自杀的方式来解决失眠问题！目前，世界卫生组织已将失眠、癌症及艾滋病并列为21世纪的三大疾病及卫生教育预防重点工作。失眠的发生范围也很广，研究表明全世界约有18％的青少年因为学业压力的问题会出现不同程度的失眠。而在中国随着老龄化趋势的增加，睡眠障碍几乎不可避免地出现在老年人身上且呈现不断加重的趋势，这都严重地影响了老年人的生活质量和身体健康，如内分泌、心血管和一些精神疾病等。而越来越多的青少年也呈现不同程度的亚健康状况，如理解力和记忆力减退、注意力无法集中、食欲减退等等，影响了其学习的质量和工作的精神状态。
据有关资料显示，全国目前已有50％以上的人有难以入睡和失眠现象，由于长期失眠，许多人患上了诸多的相关疾病。睡眠障碍已成为人类的一大杀手，给人们的生活、工作、学习带来了巨大隐患。目前，市面流行的各类改善睡眠产品主要为镇静安眠药和褪黑素类中药组合物。目前临床上常用的安眠药有苯二氮卓类、巴比妥类和其他非巴比妥类，其治疗失眠的效果比较明显，但对其肝、肾影响较大，服用者容易产生对药品的依赖性，通常不断加大药用剂量才能保持效果，而且还会产生很大的毒副作用，因此并不是适合长期服用的药物。褪黑素改善睡眠功效尚不明确，长期或高剂量服用褪黑素可能对人体产生危害，如明显抑制人体生殖系统功能。中老年(因褪黑素分泌减少)人群若褪黑素白天残留较大，会有头晕和走路不稳等副作用，可能会给年纪大、身体较弱者带来危险。
综上所述，改善睡眠和增强免疫力已成为日益关注的焦点，研究开发出一种具有可明显改善睡眠、增强免疫力作用，又无毒副作用的组合物具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：得到具有较佳改善睡眠且无副作用的组合物。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种含nmn的组合物，包括必选组分：3-7重量份的nmn(烟酰胺单核苷酸)、3-7重量份葡萄籽提取物、3-7重量份的人参皂苷ppd、3-7重量份的人参皂苷rh2、3-7重量份的硫酸软骨素、3-7重量份的燕窝酸、3-7重量份的s-腺苷蛋氨酸、3-7重量份的γ-氨基丁酸、3-7重量份的蛋白低聚肽、3-7重量份的大豆卵磷脂、3-7重量份的苦瓜子提取物。
进一步的，还包括可选组分：2-5重量份的维生素b6、2-5重量份的三七、2-5重量份的志远、2-5重量份的荆芥、2-5重量份的甘草、2-5重量份的黄精、2-5重量份的皂刺、2-5重量份的霍山石斛、2-5重量份的五加、2-5重量份的夜交藤中的至少四种。
进一步的，还包括辅助组分：2-3重量份的尼泊金复合酯、2-3重量份的富马酸、2-3重量份的磷酸盐、2-3重量份的木糖醇、2-3重量份的微晶纤维素、2-3重量份的失水山梨醇脂肪酸酯、2-3重量份的硬脂酸镁、2-3重量份的交联羧甲基纤维素钠、2-3重量份的氢氧化镁、2-3重量份的预胶化淀、2-3重量份的硫酸钙、2-3重量份的气相二氧化硅、2-3重量份的乳糖中的至少三种。
此外，还公开了一种所述含nmn的组合物的制备方法，包括如下步骤：
a1、将所述组分干燥、粉碎、过筛，得均匀原料颗粒；
a2、按所述重量份配比进行各原料称取；
a3、将各原料混合加热搅拌即得所述组合物。
进一步的，所述a3步骤中，先于25-40℃下加水搅拌均匀，然后再升温至45-55℃搅拌1h，得所述组合物。
此外，还公开了另一种所述含nmn的组合物的制备方法，包括如下步骤：
b1、将所述各原料组分分别干燥、粉碎并过筛，得均匀的原料颗粒；
b2、将所述原料颗粒按所述配比分别称重；
b3、将称重好的各原料颗粒混合并搅拌均匀得组合物；
b4、将所得组合物于制粒机中进行制粒、整粒；
b5、将整粒后的组合物于压片机中压片，得片状组合物；
b6、将片状组合物进行薄膜包衣、检验和包装。
此外，还公开了又一种所述含nmn的组合物的制备方法，包括如下步骤：
c1、配制内容物，将各原料分别干燥、粉碎、过筛，按照所述配比分别称重并混合均匀；
c2、制备软胶囊体，于溶胶罐中先加入甘油和水，再加入明胶，搅拌，真空脱气，制得软胶囊体；
c3、制备软胶囊，将上述配制好的内容物和软胶囊体经过压丸、定型干燥、洗丸、晾丸、捡丸和包装步骤，制得软胶囊。
此外，还公开了再一种含nmn组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
d1、按所述配比取可选组分并粉碎，加入乙醇并加热回流提取，过滤，回收乙醇并减压浓缩至60℃下形成相对密度为1.35～1.40的稠膏，备用；
d2、向d1所得的稠膏中加水，加热回流提取挥发油，分取分层的挥发油备用，药渣和药液粗滤得滤液，滤液离心分离得上清液和药渣并保存备用；
d3、按所述配比取必选组分并与d2步骤所得药渣合并，加水煎煮提取，粗滤，滤液再离心分离得上清液，将上清液与d2步骤得到的上清液合并，减压浓缩至60℃下形成相对密度为1.35～1.40的稠膏，备用；
d4、取糊精、微粉硅胶，混匀，加入到上述d3步骤得到的水提浓缩稠膏中，搅拌均匀，铺层，真空干燥，粉碎，再次加入糊精，喷入d2步骤得到的挥发油，过筛，混匀，装入胶囊。
进一步的，所述d1步骤中，对可选组分先加5倍量70％乙醇并加热回流提取2h，过滤，过滤所得药渣再加3倍量70％乙醇加热回流提取1h，过滤；
所述d2步骤中，所得的稠膏中加7倍量的水，加热回流提取挥发油4h；
所述d3步骤中，加水煎煮提取两次，第一次加18倍量水提取2h，第二次加12倍量水提取1h。
最后，还公开了一所述含nmn的组合物的应用，将所述含nmn的组合物用于改善睡眠的药物制备中。
本发明的优点和效果在于各个组分采用适宜的配伍比例，协同发挥作用，提供一个能够全方位针对多个环节的改善多种睡眠问题的组合物。
(1)本发明将不同作用原理的成分进行组合，通过相互间的协同效应，增强效果；本发明所述组分的各物质间协同作用，经合理配伍制成。具有ppd和rh2抗抑郁、镇静心神、调节脑内神经传达物质的变化、提高学习能力和记忆力、以及抗疲劳的作用；利用了γ-氨基丁酸具有的镇静、催眠、抗惊厥、降血压的生理作用；利用了nmn具有增强各组分在代谢过程中关键酶活力以及nmn本身就能增加细胞能力的作用；利用了葡萄籽提取物具有的镇静、抗惊厥和降低血压作用等等。通过所述所有组分的协同作用，达到改善睡眠的目的，有明显的治疗效果，临床观察，其治疗效果达96％。
(2)本发明所述组合物中的葡萄籽提取物、ppd、rh2等组分，它们在人体体内发挥生理作用的酶代谢途径往往需要nmn，组合物中的nmn能增强各组分的生理功能。
(3)发明人在传统配方的基础上，首次提出加用nmn和ppd、人参皂苷rh2等明确的有效成分的理论，并以该理论为指导思想，通过大量药理实验，中西医理论相呼应，各类特定的辅料的引入能够进一步显著提高方中其它药材对改善睡眠问题具有促进效果，以上几个组分发生了协同增效作用。
(4)本发明克服了该领域的空缺，特别是可以替代药物的改善睡眠的保健品的空缺。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
实施例1
制备含nmn的组合物
a1、首先将干燥好的原辅料分别过30-80目筛，使颗粒度分布均匀，流动性更好，原辅料保持干燥；
a2、然后将筛选好的原料进行配比称重,即包括必选组分：3-7重量份的nmn、3-7重量份葡萄籽提取物、3-7重量份的人参皂苷ppd、3-7重量份的人参皂苷rh2、3-7重量份的硫酸软骨素、3-7重量份的燕窝酸、3-7重量份的s-腺苷蛋氨酸、3-7重量份的γ-氨基丁酸、3-7重量份的蛋白低聚肽、3-7重量份的大豆卵磷脂、3-7重量份的苦瓜子提取物，包括可选组分：2-5重量份的维生素b6、2-5重量份的三七、2-5重量份的志远、2-5重量份的荆芥、2-5重量份的甘草、2-5重量份的黄精、2-5重量份的皂刺、2-5重量份的霍山石斛、2-5重量份的五加、2-5重量份的夜交藤中的至少四种，还包括辅助组分：2-3重量份的尼泊金复合酯、2-3重量份的富马酸、2-3重量份的磷酸盐、2-3重量份的木糖醇、2-3重量份的微晶纤维素、2-3重量份的失水山梨醇脂肪酸酯、2-3重量份的硬脂酸镁、2-3重量份的交联羧甲基纤维素钠、2-3重量份的氢氧化镁、2-3重量份的预胶化淀、2-3重量份的硫酸钙、2-3重量份的气相二氧化硅、2-3重量份的乳糖中的至少三种；
a3、加水在25-40℃下充分搅拌混匀后升温至50℃搅拌1小时后，得到组合物。
实施例2
制备含nmn的组合物
b1、首先将干燥好的原辅料分别过60目筛，使颗粒度分布均匀，流动性更好，原辅料保持干燥；
b2、然后将筛选好的原辅料进行配比称重，即包括必选组分：3-7重量份的nmn、3-7重量份葡萄籽提取物、3-7重量份的人参皂苷ppd、3-7重量份的人参皂苷rh2、3-7重量份的硫酸软骨素、3-7重量份的燕窝酸、3-7重量份的s-腺苷蛋氨酸、3-7重量份的γ-氨基丁酸、3-7重量份的蛋白低聚肽、3-7重量份的大豆卵磷脂、3-7重量份的苦瓜子提取物，包括可选组分：2-5重量份的维生素b6、2-5重量份的三七、2-5重量份的志远、2-5重量份的荆芥、2-5重量份的甘草、2-5重量份的黄精、2-5重量份的皂刺、2-5重量份的霍山石斛、2-5重量份的五加、2-5重量份的夜交藤中的至少四种，还包括辅助组分：2-3重量份的尼泊金复合酯、2-3重量份的富马酸、2-3重量份的磷酸盐、2-3重量份的木糖醇、2-3重量份的微晶纤维素、2-3重量份的失水山梨醇脂肪酸酯、2-3重量份的硬脂酸镁、2-3重量份的交联羧甲基纤维素钠、2-3重量份的氢氧化镁、2-3重量份的预胶化淀、2-3重量份的硫酸钙、2-3重量份的气相二氧化硅、2-3重量份的乳糖中的至少三种；
b3、同时加入原辅料，混合搅拌均匀；
b4、将混合好的样品在制粒机中进行制粒，并进行烘干而后进行整粒；
b5、随后放入到压片机，调节压片机参数，进行压片，片重为500mg；
b6、最后进行薄膜包衣、检验和包装。
实施例3
制备含nmn的组合物
c1、配制内容物：首先将干燥好的原辅料分别过60目筛，原辅料保持干燥，然后将筛选好的原料进行配比称重，再混合均匀；
c2、软胶囊体制备：现将甘油和水加入溶胶罐中，随后分别加入明胶和相关辅料，搅拌，真空脱气，制得软胶囊体；
c3、制备胶囊：将上述配制好的内容物和软胶囊体经过压丸、定型干燥、洗丸、晾丸、捡丸和包装等步骤，制得软胶囊。
实施例4
制备含nmn的组合物
d1、取可选组分：2-5重量份的维生素b6、2-5重量份的三七、2-5重量份的志远、2-5重量份的荆芥、2-5重量份的甘草、2-5重量份的黄精、2-5重量份的皂刺、2-5重量份的霍山石斛、2-5重量份的五加、2-5重量份的夜交藤中的至少四种碎成粗颗粒，加5倍量70％乙醇加热回流提取2h，过滤，药渣再加3倍量70％乙醇加热回流提取1h，过滤，滤液合并，回收乙醇并减压浓缩至60℃下相对密度1.35～1.40的稠膏，备用；
d2、将步骤d1所得的产物加7倍量的水，加热回流提取挥发油4h，分取分层的挥发油，备用，药渣和药液粗滤，滤液离心分离，上清液和药渣分别保存备用；
d3、取必选组分3-7重量份的nmn、3-7重量份葡萄籽提取物、3-7重量份的人参皂苷ppd、3-7重量份的人参皂苷rh2、3-7重量份的硫酸软骨素、3-7重量份的燕窝酸、3-7重量份的s-腺苷蛋氨酸、3-7重量份的γ-氨基丁酸、3-7重量份的蛋白低聚肽、3-7重量份的大豆卵磷脂、3-7重量份的苦瓜子提取物与d2步骤得到的挥发油后药渣合并，加水煎煮提取二次，第一次加18倍量水提取2h，第二次加12倍量水提取1h，粗滤，滤液离心分离，两次提取的上清液与d2步骤得到的提取挥发油后的上清液合并，减压浓缩至60℃下相对密度1.35～1.40的稠膏，备用；
d4、取糊精、微粉硅胶，混匀，加入到上述d1步骤得到的水提浓缩稠膏与s3步骤得到的醇提浓缩稠膏中，充分搅拌均匀，铺层，真空干燥，粉碎，加入糊精，喷入d2步骤得到的挥发油，过筛，混匀，装入胶囊。
实验例
本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
一、材料与方法：
1、材料
1.1取昆明种小鼠100只，体重为23～27g。
1.2本发明组合物药液：将实施例1所述组合物加水煎煮，为3次，每次加水量8倍量，分别煎煮2小时、1小时、1小时，滤液浓缩制成每ml药液含生药0.1g。将本发明药液配制成3种剂量，即高、中、低剂量(分别相当于人体推荐量的20、10、5倍)。
1.3戊巴比妥钠为上海行知化工厂产品。
1.4褪黑素为江苏常州医药技术开发公司产品。
2、改善睡眠的实验：取其中100只小鼠，雌雄各半，随机分为5个组，即空白对照组、褪黑素组、本发明组合物药液高、中、低剂量组，每组各为20只。每日分别灌胃给予本发明组合物药液高、中、低剂量组小鼠220、110、55mg/kg本发明组合物药液；灌胃给予空白对照组小鼠等体积生理盐水；灌胃给予褪黑素组小鼠1mg/kg褪黑素溶液；连续21d。末次给药15min后，腹腔注射60mg/kg戊巴比妥钠。以小鼠体重及翻正反射消失对小鼠体重及睡眠时间的影响为指标，观察本发明药液对小鼠体重及睡眠时间的影响。数据的统计学处理采用spss11.0统计软件进行方差分析。
3、结果：
各剂量组小鼠实验前后体重与空白对照组比较均无显著性差异(p＞0.05)，提示本发明组合物药液对小鼠体重无影响。褪黑素组、空白对照组、本发明组合物药液高、中、低剂量组小鼠睡眠时间分别为(140.5±25.6)min，(88.2±25.6)min，(182.1±27.4)min，(150.8±28.1)min，(170.1±28.9)min，各剂量组小鼠睡眠时间均较空白对照组小鼠明显延长，相比较均有显著性差异(p＜0.01)，即本发明组合物药液具有显著延长戊巴比妥钠睡眠时间的作用。褪黑素组、空白对照组、本发明药液高、中、低剂量组小鼠睡眠潜伏期分别为(32.1±4.7)min，(35.2±5.2)min，(55.7±15.3)min，(34.7±13.2)min，(35.6±11.2)min，各剂量组小鼠睡眠潜伏期均无明显变化，与空白对照组比较均无显著性差异(p＞0.05)，即本发明组合物药液对戊巴比妥钠睡眠潜伏期无明显的作用。
综上，本发明药物组合物可显著延长小鼠戊巴比妥钠诱导的睡眠时间。
通过上述试验证明，本发明的组合物，具有舒缓身心，促进睡眠，提高睡眠质量等疗效显著，可以应用于制备具有改善睡眠作用的药物、食品或者保健品中。
临床试验
1、病例入选
选取100名患者，分成4组，试验组1～4(分别使用实施例1～4提供的组合物)。
其入选标准参照中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》：①轻者入寐困难或睡而易醒，醒后不寐，连续3周以上，重者彻夜难眠；②常伴有头痛头昏、心悸健忘、神疲乏力、心神不宁、多梦等；③经各系统实验室检查，未发现有妨碍睡眠的其他器质性病变。
2、疗效评定标准
中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》：
①治愈：治疗2个疗程后，睡眠正常，伴随症状消失，随访一个月无复发；
②好转：治疗2个疗程后，睡眠时间延长，伴随症状改善；
③见效：患者精神状况及伴随症状有改善；
④无效：症状无改变。
3、治疗方式
让每组患者每次服用0.6g本发明组合物，每天早中晚服用3次，7天为一个疗程，连续治疗2个疗程，并进行疗效评定与统计。
4、结果及分析
表1为疗效结果统计。
表1
根据表1可知，实施例1～4提供的组合物的治愈的患者人数多，且绝大部分都是有效，无效的很少，故说明实施例1～4的组合物在改善睡眠方面的作用较为显著。同时，经过长时间的服用，也并未发现患者有任何的副作用或不良反应。故，该种含nmn的组合物极适宜应用至改善睡眠方面的药物。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。