一种多层平板药物控释体系优化方法及系统与流程

本发明涉及药物释放行为的优化控制领域，特别是涉及一种多层平板药物控释体系优化方法及系统。

背景技术：

可控释放体系可以根据需要调控活性物质的释放，进而在不同时间维持目标的活性物质浓度。近年来，该技术因其安全有效的特性在药物、食品、化妆品等众多领域得到了广泛应用，尤其是在药物领域，可控释放体系已成为热点研究方向。药物释放行为通常呈现出先“突释”然后按一级动力学扩散的现象。所谓“突释”，是指释放初期的释放速率很高，之后释放速率快速降低。“突释”效应会导致药剂使用过量并对人体产生毒副作用，因此，人们在药物的使用过程中要避免“突释”。为了能够减少“突释”所带来的危害、并实现药物的可控释放，多层平板体系以及各种几何形状的控释体系模型被研究和应用。在多层平板体系中，对初始药物浓度分布进行适当的调节可以有效控制“突释”。

相比于可控释放体系模型的研究工作，优化体系中药物释放行为的研究相对较少。lu等针对不同的目标释放，利用优化控制理论和变分法优化了多层平板体系中药物初始浓度分布；nauman等利用随机搜索方法，针对恒速释放、带“突释”的恒速释放等药物释放行为，对多层平板控释体系的初始浓度分布进行了优化。

现有对于药物释放行为的优化控制研究最终都是归结为一个基于扩散方程的非线性目标函数的极值问题的求解，其中j(τ)为实际释放率，jd(τ)为预期药物释放率。具体步骤为：针对多层平板药物控释体系建立数学模型；通过建立的数学模型找到合适的目标函数并建立目标函数与限制条件之间的关系；运用无量纲化方法减少目标函数中的限制条件；给定目标函数的最优解，然后采用随机搜索方法通过不断改变目标函数值以及需要优化的参数去满足已知的限制条件并使目标函数尽可能的接近最优。

显然，在现有的技术方案中研究人员只是将之看作是一个单纯的优化问题，采用传统的优化方法来求解，不仅求解效果差强人意，而且并不能从理论上给出完备的数学证明。对于多层平板药物控释体系中参数的优化问题，以往的方法往往不能够准确对参数进行预测，并且复杂度较高，随机性比较大。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种多层平板药物控释体系优化方法及系统，能够准确地对参数进行预测。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

一种多层平板药物控释体系优化方法，所述方法包括：

获取多层平板药物控释体系；

根据所述多层平板药物控释体系建立数学模型；

根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题转化为反问题求解，得到第一类fredholm积分方程；

对所述积分方程进行离散处理，得到线性代数方程组；

根据所述线性代数方程组，采用正则化方法进行求解，得到解；

根据所述解确定多层平板药物控释体系优化方案。

可选的，所述多层平板药物控释体系由上至下依次包括一层密封层、n层基质层和一层阻挡层。

可选的，所述根据所述多层平板药物控释体系建立数学模型，具体包括：

假定所述多层平板药物控释体系中的扩散系数为常数，

根据所述多层平板药物控释体系建立数学模型

边界条件：

c(t,1)＝0,t＞0

初始条件：

c(0,x)＝v(x),t＝0,0＜x＜1,

其中，c为药物浓度，τ为释放时间，x为扩散过程的位置。

可选的，所述根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题转化为反问题求解，得到积分方程，具体包括：

根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题转化为反问题求解，得到第一类fredholm积分方程；

所述积分方程如下所示：

可选的，所述根据所述线性代数方程组，采用正则化方法进行求解，得到解，具体包括：

根据所述线性代数方程组kx＝y，基于正则化滤子函数

采用正则化方法进行求解，得到解；

其中，α＞0,0＜μ≤|k|,r＞0,σ≥1，α是正则化参数，k:x→y是紧算子，μ是k的奇异值，r,σ均为大于0的辅助参数；应用l-curve法选择正则化参数α。

可选的，所述根据所述解确定多层平板药物控释体系优化方案，具体包括：

以所述解为基准，调节多层平板药物控释体系中的初始药物浓度；

获取初始药物浓度的计算值；

将所述初始药物浓度计算值所对应的药物释放行为与预期药物释放行为做误差分析，使两者之间误差达到最小，即可实现药物的可控释放。

一种多层平板药物控释体系优化系统，所述系统包括：

获取模块，用于获取多层平板药物控释体系；

模型建立模块，用于根据所述多层平板药物控释体系建立数学模型；

积分方程确定模块，用于根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题转化为反问题求解，得到第一类fredholm积分方程；

方程组确定模块，用于对所述积分方程进行离散处理，得到线性代数方程组；

求解模块，用于根据所述线性代数方程组，采用正则化方法进行求解，得到解；

优化模块，用于根据所述解确定多层平板药物控释体系优化方案。

可选的，所述模型建立模块，具体包括：

模型建立单元，用于根据所述多层平板药物控释体系建立数学模型

假定所述多层平板药物控释体系中的扩散系数为常数，

边界条件：

c(t,1)＝0,t＞0

初始条件：

c(0,x)＝v(x),t＝0,0＜x＜1,

其中，c为药物浓度，τ为释放时间，x为扩散过程的位置。

可选的，所述积分方程确定模块，具体包括：

积分方程确定单元，用于根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题转化为反问题求解，得到第一类fredholm积分方程；

所述积分方程如下所示：

可选的，所述求解模块，具体包括：

根据所述线性代数方程组kx＝y，基于正则化滤子函数

采用正则化方法进行求解，得到解；

其中，α＞0,0＜μ≤|k|,r＞0,σ≥1，α是正则化参数，k:x→y是紧算子，μ是k的奇异值，r,σ均为大于0的辅助参数；应用l-curve法选择正则化参数α。

根据本发明提供的具体实施例，本发明公开了以下技术效果：本发明提供一种多层平板药物控释体系优化方法，包括：获取多层平板药物控释体系；根据所述多层平板药物控释体系建立数学模型；根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题转化为反问题求解，得到第一类fredholm积分方程；对所述积分方程进行离散处理，得到线性代数方程组；根据所述线性代数方程组，采用正则化方法进行求解，得到解；根据所述解确定多层平板药物控释体系优化方案。本发明针对药物释放行为进行优化控制研究，将其纳入数学物理反问题的研究框架，将药物初始浓度分布、扩散系数和控释装置的几何设计等问题的优化归结为基于扩散方程的参数反演问题来求解，能够准确地对参数进行预测。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例多层平板药物控释体系优化方法流程图；

图2为本发明实施例多层平板药物控释体系示意图；

图3为本发明实施例多层平板药物控释体系优化系统结构图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的目的是提供一种多层平板药物控释体系优化方法及系统，能够准确地对参数进行预测。

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

数学物理反问题：

根据事物的演化结果，由可观测的现象来探求事物的内部规律或所受的外部影响，由表及里，索隐探秘，起着倒果求因的作用。

多层平板控释体系：

平板输送体系是指涂料、涂层或薄膜的多层组合装置，其设计目的是以预定的速率将化学品输送到环境中。可控释放体系可以根据需要调控活性物质的释放，进而在不同时间维持目标的活性物质浓度，而多层平板控释体系更能够产生一个更加恒定的药物释放速率。

第一类fredholm积分方程：

通常，一个确定的结果产生于一系列的原因，运用积分思想，即可导致下述表示因果关系的积分方程

其中，连续函数a(x,y)成为积分方程的核。这就是第一类fredholm积分方程。

正则化方法：

设x，y均为hilbert空间，k:x→y是紧算子，k的奇异系统为(μi,xi,yi)，函数q:(0,+∞)×(0,||k||]→r，具有以下性质：

(1)

(2)对存在常数c(α)＞0，使得|q(α,μ)|≤c(α)μ,

(3)

则由下式定义的算子rα:y→x

是一种正则化方法，且||rα||≤c(α)。具有以上性质的函数q(α,μ)称为k的正则化滤子函数。

tikhonov正则化方法：

考虑函数易知满足正则化方法中的三个条件：

(1)对

(2)对

(3)

故是一个正则化滤子函数，其对应的正则化算子为rα:y→x

这种正则化方法称为tikhonov正则化方法。

图1为本发明实施例多层平板药物控释体系优化方法流程图。如图1所示，一种多层平板药物控释体系优化方法，所述方法包括：

步骤101：获取多层平板药物控释体系；

步骤102：根据所述多层平板药物控释体系建立数学模型；

步骤103：根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题转化为反问题求解，得到第一类fredholm积分方程；

步骤104：对所述积分方程进行离散处理，得到线性代数方程组；

步骤105：根据所述线性代数方程组，采用正则化方法进行求解，得到解；

步骤106：根据所述解确定多层平板药物控释体系优化方案。

目前，药物释放体系大致可以分为三种类型：平板体系、球形体系以及圆柱形体系。其中，平板体系是最早用于描述药物释放的模型，如今已经由单层平板体系发展到多层平板体系，是研究相对较为成熟的模型，且其结构简单，易于高分子基质体系的制备。

图2为本发明实施例多层平板药物控释体系示意图。如图2所示，药物释放装置是由浸满了药物的n层基质以及一层阻挡层组成。整个装置通过阻挡层与周围环境交互，最上面黑色部分表示不可渗透的密封层。为了实现给药，阻挡层接触皮肤的同时，不可渗透层可以选用高分子膜。每层中的药物浓度用c表示，每层的厚度用x表示，n层总厚度为l，阻挡层厚度为b。

忽略基质的溶胀与降解，从数学的角度来看，上述装置中药物的释放可以由如下的偏微分方程来描述：

控制方程：

内部边界条件：

外部边界条件：

初始条件：ci(x,0)＝ci,0,i＝1,…,n(4)

药物扩散通量定义为：

其中，ci是第i层药物浓度，τ是释放时间，x是一维扩散过程的位置，di是第i层药物扩散系数。

步骤102，具体包括：

假定扩散系数为常数，针对上述偏微分方程及其初边值条件采用以下无量纲化处理：

c＝c/c0，v＝v(x)/c0，x＝x/l，t＝d0τ/l²，j＝jl/d0c0，d＝d/d0＝1。其中，c0是参考浓度，d0是参考扩散系数。

那么，多层平板控释体系的数学模型表达式为：

边界条件：

c(t,1)＝0,t＞0(8)

初始条件：

c(0,x)＝v(x),t＝0,0＜x＜1,(9)

假定附加条件为多层平板体系最外层与环境接触面的扩散通量(药物释放速率)：

结合边界条件以及附加条件j(t)来确定药物初始浓度分布v(x)，就是一个扩散方程反问题。

步骤103，具体包括：

根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题转化为反问题求解，得到第一类fredholm积分方程；

所述积分方程如下所示：

步骤105，具体包括：

根据所述线性代数方程组kx＝y，基于正则化滤子函数

采用正则化方法进行求解，得到解；

其中，α＞0,0＜μ≤|k|,r＞0,σ≥1，α是正则化参数，k:x→y是紧算子，μ是k的奇异值，r,σ均为大于0的辅助参数；应用l-curve法选择正则化参数α。

步骤106，具体包括：

以所述解为基准，调节多层平板药物控释体系中的初始药物浓度；

获取初始药物浓度的计算值；

将所述初始药物浓度计算值所对应的药物释放行为与预期药物释放行为做误差分析，使两者之间误差达到最小，即可实现药物的可控释放。

图3为本发明实施例多层平板药物控释体系优化系统结构图。如图3所示，一种多层平板药物控释体系优化系统，所述系统包括：

获取模块201，用于获取多层平板药物控释体系；

模型建立模块202，用于根据所述多层平板药物控释体系建立数学模型；

积分方程确定模块203，用于根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题转化为反问题求解，得到第一类fredholm积分方程；

方程组确定模块204，用于对所述积分方程进行离散处理，得到线性代数方程组；

求解模块205，用于根据所述线性代数方程组，采用正则化方法进行求解，得到解；

优化模块206，用于根据所述解确定多层平板药物控释体系优化方案。

所述模型建立模块202，具体包括：

模型建立单元，用于根据所述多层平板药物控释体系建立数学模型

假定所述多层平板药物控释体系中的扩散系数为常数，

边界条件：

c(t,1)＝0,t＞0

初始条件：

c(0,x)＝v(x),t＝0,0＜x＜1,

其中，c为药物浓度，τ为释放时间，x为扩散过程的位置。

所述积分方程确定模块203，具体包括：

积分方程确定单元，用于根据所述数学模型，基于数学物理反问题框架，将药物释放行为的优化问题进行转化，得到第一类fredholm积分方程；

所述积分方程如下所示：

所述求解模块205，具体包括：

根据所述线性代数方程组kx＝y，基于正则化滤子函数

采用正则化方法进行求解，得到解；

其中，α＞0,0＜μ≤|k|,r＞0,σ≥1，α是正则化参数，k:x→y是紧算子，μ是k的奇异值，r,σ均为大于0的辅助参数；应用l-curve法选择正则化参数α。

本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的系统而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。

本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。