本发明涉及抗高血压
技术领域：
，尤其涉及一种组合物及其在制备降血压的产品中的应用。
背景技术：
：血压是指血液在血管内流动时作用于单位面积血管壁的侧压力，它是推动血液在血管内流动的动力。在不同血管内分别称为动脉血压、毛细管血压和静脉血压，通常所说的血压是指体循环的动脉血压。高血压是指以体循环动脉血压(收缩压或舒张压)增高为主要特征，即收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱。高血压是世界上最常见的心血管疾病，其症状因人而异。早期可能无症状或症状不明显，常见的是头晕、头痛、颈项板紧、疲劳、心悸等。仅仅会在劳累、精神紧张、情绪波动后发生血压升高，并在休息后恢复正常。随着病程延长，血压明显的持续升高，逐渐会出现各种症状。此时被称为缓进型高血压病。缓进型高血压病常见的临床症状有头痛、头晕、注意力不集中、记忆力减退、肢体麻木、夜尿增多、心悸、胸闷、乏力等。高血压的症状与血压水平有一定关联，多数症状在紧张或劳累后可加重，清晨活动后血压可迅速升高，出现清晨高血压，导致心脑血管事件多发生在清晨。当血压突然升高到一定程度时甚至会出现剧烈头痛、呕吐、心悸、眩晕等症状，严重时会发生神志不清、抽搐，这就属于急进型高血压和高血压危重症，多会在短期内发生严重的心、脑、肾等器官的损害和病变，如中风、心梗、肾衰等。症状与血压升高的水平并无一致的关系。高血压是诱发许多疾病并导致疾病加重的元凶，是中风、冠心病、糖尿病、心肾功能不全等疾病的主要危险因素。高血压患者的降压方式主要采用药物治疗方式，而且需要长期服用。目前，临床上使用的抗高血压药物主要分为六大类，包括：利尿剂、β-阻滞剂、α-阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ受体拮抗剂、钙拮抗剂。但是，抗高血压的药物对人体副作用较大如引起服药人产生情绪障碍、面部潮红、下肢浮肿、心动过缓、低钠等情况，如需长期服用还可能会对肝肾器官造成一定程度的损伤。另一方面，市面上的降压产品效果并不显著，具有一定局限性，只能降低收缩压或者舒张压，并不能实现二者的同时降低。技术实现要素：有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种组合物及其在制备降血压的产品中的应用，该组合物能有效降低血压、且具有良好的安全性。本发明提供的组合物，由磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10组成。本发明所述组合物中，所述磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10的质量比为(200～350)：(125～295)：(5～25)。一些实施例中，所述组合物中，所述磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10的质量比为(250～350)：(125～240)：(10～25)。磷虾油由磷虾提取制得，其中富含高浓度的磷脂、n-3多不饱和脂肪酸(epa、dha)和天然虾青素等有效活性成分。南极磷虾提取获得的磷虾油品质更佳。紫苏籽油是从唇形科药用植物紫苏(perillafrutesccns)的成熟的种籽提取获得的一种高不饱和度的天然油脂。辅酶q10(cas号为303-98-0)，是细胞呼吸和细胞代谢的激活剂和重要的抗氧化剂，是参与线粒体呼吸链的一个重要成分。本发明提供的组合物由南极磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10组成，该组合物能够同时降低收缩压和舒张压，效果显著。并且，安全性试验表明，该组合物不会对身体造成副作用。实验表明，相对于单方制剂或缺方组合物而言，本发明提供的组合物的降血压效果更显著，p<0.05。这说明南极磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10相互配合，在降血压效果方面起到了显著的增效协同作用，三者缺一不可。而在由南极磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10组合的组合物中，在质量比为(250～350)：(125～240)：(10～25)范围内，其降血压的效果显著性的优于配比不当的组合物，说明适宜的配比能够获得更显著的增效协同的效果。一些具体实施例中，所述组合物中，所述磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10的质量比为350：125：25。一些具体实施例中，所述组合物中，所述磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10的质量比为250：240：10。一些具体实施例中，所述组合物中，所述磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10的质量比为300：185：15。一些具体实施例中，所述组合物中，所述磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10的质量比为200：295：5。本发明所述的组合物具有更优秀的安全性能。给予本发明提供的组合物不对大鼠体重、心率产生影响。急性毒性试验表明，组合物对两种性别的小鼠、大鼠的经口最大耐受剂量均大于15.00g/kgbw，属无毒级。通过ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验结果皆为阴性，说明本发明提供的组合物不具有遗传毒性。临床检查、血液学检查、血液生化检查、脏器称量结果表明各检验项目的实验组与对照组比较，差异不显著。病理组织学检查结果表明高剂量实验组雌、雄性大鼠的肝、肾、胃、肠、脾、睾丸、卵巢均未见与样品有关的病理组织学改变。本发明所述的组合物在制备降血压的产品中的应用。本发明所述降血压包括降低舒张压和收缩压。所述的降血压产品能够用于改善原发性高血压，试验表明，给予本发明提供的组合物的原发性高血压大鼠，血压下降率可达25.3％。相对于单方制剂或缺方组合物而言，本发明提供的组合物的降血压效果更显著，p<0.05。本发明还提供了一种降血压的产品，其包括本发明所述的组合物。本发明所述的降血压产品为药品或保健食品。所述降血压产品为口服制剂。所述口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、口服液剂、乳剂或颗粒剂。一些实施例中，本发明提供的降血压产品为软胶囊剂。所述降血压的软胶囊中，本发明所述的组合物的质量分数为60％～70％。具体的，所述软胶囊中内容物质量为500mg/粒，囊皮为250mg/粒。软胶囊制剂面临的主要问题在储存期内发生溶出或崩解迟缓，这种现象的发生与囊壳材料明胶发生交联反应有关。明胶蛋白分子中包括众多的氨基酸残基，在高温、高湿和光照环境下，易发生自氧化而形成醛基，与周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应，导致囊壳变性，崩解时间或溶出时间延长，使得人体对该胶囊内容物的生物利用度下降。本发明通过改善囊皮配方，使囊皮与内容物良好配合，从而使得制得的软胶囊在储存期内保持稳定。本发明中，所述软胶囊的囊皮由如下组分组成：一些具体实施例中，所述软胶囊的囊皮由如下组分组成：一些具体实施例中，所述软胶囊的囊皮由如下组分组成：一些具体实施例中，所述软胶囊的囊皮由如下组分组成：一些具体实施例中，所述软胶囊的囊皮由如下组分组成：本发明以上述囊皮包被本发明提供的组合物，所得软胶囊在25±1℃、25％相对湿度下放置12个月，每3个月检查软胶囊的溶出度和崩解时限。结果表明，所述软胶囊，溶出度＞92％，崩解时间＜7.4min。放置12个月后，溶出度＞65％，崩解时间＜44.1min。说明本发明提供的软胶囊稳定性良好。本发明所述产品的制备方法，包括：将磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10混合制得内容物；将明胶、甘油、水、山梨糖醇液混合，加热至70～80℃，搅拌熔融，保温1～2小时后，过滤制得胶浆；取所述内容物和所述胶浆，以滴制法或压制法制备软胶囊。一种降血压的方法，给予本发明提供的组合物。具体的，降血压的方法为给予含有本发明提供的组合物的软胶囊剂。进一步的，降血压的方法是每次给予本发明提供的组合物1500mg，每日2次。实验表明，随机选择原发性高血压患者作为受试者，给予本发明提供的胶囊剂，5周后，收缩压和舒张压的下降效果皆显著。同时，受试者头痛、眩晕、心悸、耳鸣、失眠、烦躁、腰膝酸软等症状有明显改善。本发明提供的组合物由南极磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10组成，该组合物能够同时降低收缩压和舒张压，效果显著。并且，安全性试验表明，该组合物不会对身体造成副作用。试验表明，给予本发明提供的组合物的原发性高血压大鼠，血压下降率可达25.3％。相对于单方制剂或缺方组合物而言，本发明提供的组合物的降血压效果更显著，p<0.05。具体实施方式本发明提供了一种组合物及其在制备降血压的产品中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。磷虾油选择南极磷虾油；紫苏籽油符合企标q/tg07-2008的要求；甘油符合国标gb29950-2013的要求；明胶符合国标gb6783-2013的要求；山梨糖醇液符合国标gb7658-2005的要求。下面结合实施例，进一步阐述本发明：实施例1内容物配方：表1内容物配方(质量份)对照组1对照组2对照组3对照组4对照组5对照组6实验组1实验组2实验组3实验组4磷虾油500002502500250300350200紫苏籽油050002500250240185125295辅酶q100050002502501015255按照表1配方，将各组分混合均匀，制得内容物。实施例2动物学试验验证各组合物的降血压效果，以及对动物体其他生理状态的影响。1、实验动物：原发性高血压大鼠(shr)，清洁级，10～12周龄，体重180～220克，每组剂量10只，共110只。2、实验方法：取100只shr大鼠及10只正常sd大鼠，称重后，将其固定在38℃恒温箱内预热10min，以尾脉搏法测定血压。根据基础血压值，随机将其分为11组，如下：正常对照组：正常sd大鼠，正常饮食。模型对照组：shr大鼠，正常饮食。对照组1：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予磷虾油，剂量为0.25g/kg/d；对照组2：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予紫苏籽油，剂量为0.25g/kg/d；对照组3：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予辅酶q10，剂量为0.25g/kg/d；对照组4：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予对照组4的组合物，剂量为0.25g/kg/d；对照组5：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予对照组5的组合物，剂量为0.25g/kg/d；对照组6：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予对照组6的组合物，剂量为0.25g/kg/d；实验组1：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予实验组1的组合物，剂量为0.25g/kg/d；实验组2：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予实验组2的组合物，剂量为0.25g/kg/d；实验组3：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予实验组3的组合物，剂量为0.25g/kg/d；实验组4：shr大鼠，正常饮食，灌胃给予实验组4的组合物，剂量为0.25g/kg/d。3、实验结果(1)受试样品对大鼠血压的影响结果如表2：表2各组对大鼠血压的影响组别试验前(kpa)试验后(kpa)下降率(％)正常对照组17.56±1.8017.29±1.551.5a模型对照组27.18±0.8527.69±1.74-1.9ab对照组126.98±1.6123.20±0.69*△14.0c对照组227.35±1.9523.10±1.08*△15.5c对照组327.93±2.3523.88±2.31*△14.5c对照组427.68±1.9522.59±1.96*△18.4d对照组527.30±2.8122.33±2.58*△18.2d对照组626.90±1.8522.11±1.87*△17.8d实验组126.17±1.2620.55±1.88**△△21.5e实验组227.22±2.0721.63±3.20**△△20.5e实验组326.83±3.3020.05±2.69**△△25.3f实验组426.59±2.2121.40±1.98*△19.5g注：试验后一列，*代表与试验前相比，具显著差异(p<0.05)；**代表与试验前相比，具极显著差异(p<0.01)；△代表与模型对照组相比，具显著差异(p<0.05)；△△代表与模型对照组相比，具极显著差异(p<0.01)。下降率一列，同列肩标不同字母(a、b、c、d、e、f、g)表示经不同组间方差分析比较存在显著性差异，p<0.05。由表2可知，对照组1～6和实施例1～4的组合物都可以不同程度的降低大鼠血压，给予对照组1～6和实施例1～4组合物的大鼠血压与对照组存在显著性差异。相对于单方制剂(对照组1～3)或缺方组合物(对照组4～6)而言，本发明提供的组合物(实验组1～3)的降血压效果更显著，p<0.05。这说明南极磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10相互配合，在降血压效果方面起到了显著的增效协同作用，三者缺一不可。而在由南极磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10组合的组合物中，在质量比为(250～350)：(125～240)：(10～25)范围内，其降血压的效果显著性的优于配比不当的组合物，说明适宜的配比能够获得更显著的增效协同的效果。在所有的实验组中，实验组3的下降率最为显著，说明实验组3的配比为最优配比。(2)受试样品对大鼠体重的影响结果如表3：表3各组对大鼠体重的影响组别试验前体重(g)试验后体重(g)正常对照组210.3±10.5399.1±6.1模型对照组209.8±7.8410.7±9.7对照组1211.7±21.5395.5±15.2对照组2209.3±12.6400.8±16.3对照组3211.2±5.9404.5±20.2对照组4208.7±21.5398.5±20.5对照组5209.8±13.8400.9±17.4对照组6208.9±19.6403.5±17.5实验组1210.8±9.5417.9±11.8实验组2209.5±11.6400.6±15.6实验组3211.1±10.3408.1±10.1实验组4210.9±22.5410.2±13.6在为期5周的试验阶段，各剂量组大鼠的生长状况良好，活动正常。各试验组大鼠的体重与对照组及对比例组相比较，均无显著性差异(p>0.05)。(3)受试样品对大鼠心率的影响，结果如表4：表4各组对大鼠心率的影响组别试验前(次/分钟)试验后(次/分钟)正常对照组428.9±22.8441.1±18.0模型对照组431.4±30.6423.8±20.7对照组1440.2±25.1425.6±11.9对照组2423.0±18.8438.0±28.4对照组3416.5±20.5422.4±32.1对照组4428.7±16.9435.7±21.8对照组5438.7±21.5425.3±17.6对照组6436.9±15.4430.7±30.9实验组1422.3±18.3433.7±22.8实验组2435.8±21.9428.3±21.9实验组3418.6±23.6440.2±16.8实验组4433.2±24.2421.1±15.9在整个试验过程中，各试验组大鼠心率与正常sd大鼠和模型shr大鼠及对比例中的大鼠相比，均无显著性差异(p>0.05)。上述动物学试验结果表明喂食组合物配方后，大鼠的血压有了显著性下降。实验组1-3与对比例相比，具有更为显著的降血压效果，而各组组合物对试验组大鼠心率和正常大鼠的血压及心率均无影响。实施例3动物学试验验证各组合物的安全性。1材料和方法1.1样品：实施例1各组内容物，推荐日摄入量为2g/60kgbw。动物试验样品溶剂为大豆色拉油。ames试验样品溶剂为dmso。1.2实验动物：选用长生生物技术有限公司繁殖的spf级昆明种小数和sd大鼠。2、小鼠急性毒性试验(最大耐受剂量法)2.1、实验动物：18～22g健康小鼠20只，雌雄各10只。2.2、实验方法：试验前小鼠隔夜禁食16小时，不限制饮水。灌胃3次，每次间隔4小时，连续观察14天，如不引起小鼠死亡，确定最大耐受量(mtd)。以15.00g/kgbw的剂量进行试验(为推荐剂量的450倍)。样品配制浓度为0.25g/ml。灌胃方式给予样品，灌胃容量为20ml/kgbw，灌胃3次。2.3、实验结果：小鼠最大耐受量试验，对实验组3的组合物的实验结果如表5～6所示：表5小鼠急性经口毒性试验动物体重、体重增重检查结果表6小鼠急性毒性试验结果由表5～6可见，试验期间动物体重变化情况，两种性别小鼠在观察期间进食、饮水、活动正常，无中毒表现、皮毛光亮。无死亡。样品对两种性别小鼠的经口最大耐受剂量(mtd)均大于15.00g/kgbw。根据急性毒性分级标准，样品属无毒级。实验组1～2、4的试验结果与此相似。3、大鼠急性毒性试验(最大耐受剂量法)：3.1、实验动物：180～220g健康大鼠20只，雌雄各10只。3.2、实验方法：试验前大鼠隔夜禁食16小时，不限制饮水。灌胃3次，每次间隔4小时，连续观察14天，如不引起小鼠死亡，确定最大耐受量(mtd)。以15.00g/kgbw的剂量进行试验(为推荐剂量的450倍)。样品配制浓度为0.25g/ml。灌胃方式给予样品，灌胃容量为20ml/kgbw，灌胃3次。3.3、实验结果：大鼠最大耐受量试验，对实验组3的组合物的实验结果如表7～8所示：表7大鼠急性经口毒性试验动物体重、体重增重检查结果(g)性别动物数初始体重第7天体重7天增重第14天体重14天增重雄性10只192.07±8.35252.35±18.1460.20±13.14301.15±18.15109.08±14.20雌性10只194.48±32.14222.20±12.2528.19±32.36237.22±13.1443.35±33.25表8大鼠急性毒性试验结果性别途径剂量(g/kgbw)动物数(只)死亡数(只)mtd(g/kgbw)雄性经口15.00100>15.00雌性经口15.00100>15.00由表7～8可见，试验期间动物体重变化情况，两种性别小鼠在观察期间进食、饮水、活动正常，无中毒表现、皮毛光亮。无死亡。样品对两种性别大鼠的经口最大耐受剂量(mtd)均大于15.00g/kgbw。根据急性毒性分级标准，样品属无毒级。实验组1～2、4的试验结果与此相似。4、遗传毒性ames试验：采用经鉴定符合要求的鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型ta97、ta98、ta100、ta102四株试验菌株进行试验。根据毒性测定结果，试验设5.00mg/皿、1.00mg/皿、0.20mg/皿、0.04mg/皿、0.008mg/皿5个剂量组。分别取样品(原液)2500mg、500mg、100mg、20mg、4mg，均分别加dmso至50ml，样品配制浓度为50.0mg/ml、10.0mg/ml、2.0mg/ml、0.4mg/ml、0.08mg/ml。样品经0.103mpa(121℃)20min灭菌后使用，同样设阳性对照组和样品溶剂对照组。每个剂量3个平皿。在37±1℃培养48h，计数每皿回变菌落数。整套试验在相同条件下重复做一次。对实验组3的组合物的实验结果如表9～10：表9第一次ames试验结果(单位：个/皿)表10第二次ames试验结果(单位：个/皿)由表9、表10可见，样品溶剂对照组回变菌落数未超过未处理对照组回变落菌数1倍以上，试验用样品各剂量组回变菌落数均未超过样品溶剂对照组回变菌落数1倍以上，亦无剂量-反应关系，对鼠伤寒沙门氏菌ta97、ta98、ta100、ta102四株试验菌株，在加与不加肝微粒体酶活化系统时，结果均为阴性，而且试验结果可重复。实验组1～2、4的试验结果与此相似。5、小鼠骨髓细胞微核试验25-30g小鼠50只，每组10只，雌雄各半。采用间隔24h两次经口灌胃法进行试验。试验设三个剂量组和两个对照组。三个剂量组为5.00g/kgbw、2.50g/kgbw、1.25g/kgbw。样品溶剂为大豆色拉油。分别取样品50.00g、25.00g、12.50g，加样品溶剂至100ml，样品配制浓度为0.250g/ml、0.125g/ml、0.063g/ml，使用时新鲜配制。以40mg/kgbw剂量的环磷酰胺(腹腔注射)为阳性对照，样品溶剂为阴性对照，灌胃方式给予样品，灌胃容量为20ml/kgbw。末次给样品6h后，颈椎脱臼处死动物，取胸骨骨髓用小牛血清稀释涂片，甲醇固定，giemsa染色。在油镜下，每只动物观察1000个嗜多染红细胞(pce)，计数含微核pce数，计算微核细胞率(以千分率计)。每只动物观察200个pce，计数成熟红细胞数(nce)，计算pce/nce，并进行统计处理。对实验组3的组合物的实验结果如表11：表11小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果由表11可见，各剂量组两种性别小鼠骨髓嗜多染红细胞与成熟红细胞的壁纸(pce/ncb)在1.35-1.42之间，未见样品对两种性别小鼠的骨髓细胞有明显抑制作用。各剂量组两种性别小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率与样品溶剂对照组比较，无显著性差异(p>0.05)，而环磷酰胺组两种性别小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率与样品溶剂对照组比较，有显著性差异(p<0.01)。未见样品对两种性别小鼠骨髓细胞染色体有明显损伤作用。实验组1～2、4的试验结果与此相似。6、小鼠精子畸形试验25～35g的性成熟雄性小鼠25只，每组5只。试验设三个剂量组和两个对照组。三个剂量组为5.00g/kgbw、2.50g/kgbw、1.25g/kgbw。样品溶剂为大豆色拉油。分别取样品50.00g、25.00g、12.50g，加样品溶剂至100ml，样品配制浓度为0.250g/ml、0.125g/ml、0.063g/ml，使用时新鲜配制。以40mg/kgbw剂量的环磷酰胺(腹腔注射)为阳性对照，样品溶剂为阴性对照，灌胃方式给予样品，灌胃容量为20ml/kgbw。每日灌胃一次，连续5天。于首次给受试物后的第35天处死动物，取附睾制片，伊红染色，每只动物观察计数1000个结构完整的精子，计数畸形精子数，计算精子畸形率(以百分率计)，并进行统计处理。对实验组3的组合物的实验结果如表12：表12小鼠精子畸形试验结果由表12可见，各剂量组小鼠精子畸形率与样品溶剂对照组比较，无显著性差异(p>0.05)；而环磷酰胺组小鼠精子畸形率与样品溶剂对照组比较，有显著性差异(p<0.05)。未见样品对雄性小鼠生殖细胞有明显损伤作用。实验组1～2、4的试验结果与此相似。7、大鼠30天喂养试验采用体重为76.70±3.71g大鼠80只，雌雄各半。每组各20只，雌雄各半。按提供人体最大摄入量的100倍、50倍、25倍设计，试验设3.33g/kgbw、1.67g/kgbw、0.84g/kgbw3个剂量组和样品溶剂对照组，样品溶剂为大豆色拉油。分别称取33.3g、16.7g、8.35g受试物，加大豆色拉油至100ml。样品配制浓度为0.333g/ml、0.167g/ml、0.084g/ml，灌胃方式给予样品，灌胃容量为10ml/kgbw，每日灌胃一次。连续灌胃和观察30天。单笼饲养，每天观察并记录动物的一般表现，中毒表现和死亡情况。每周记录一次体重和两次食物摄入量，计算每周及总的食物利用率；在试验末期禁食16h后摘眼球取血，测定血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数及分类、血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、血糖、总蛋白、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯等；断头放血后对所有动物进行大体检查，称量肝、肾、脾、睾丸等脏器绝对重量和计算脏体比，并对主要器官固定保存，对各剂量组动物大体检查未发现明显病变时，进行高剂量组和对照组的肝、肾、胃、肠、脾、睾丸、卵巢的组织病理学检查，并进行统计学处理。对实验组3的组合物的实验结果如下：体重、体重增重、摄食量、食物利用率检查结果：由下表可见，两种性别大鼠各实验组、各时间段体重、体重增重、摄食量、食物利用率、总体重增重、总摄食量、总食物利用率与对照组比较，无显著性差异(p>0.05)。试验期间大鼠活动自如、毛发光亮、进食饮水、大小便正常。脏器重量和脏器系数检查结果：各实验组两种性别大鼠的肝、肾、脾、睾丸重及脏器系数与对照组比较，无显著性差异(p>0.05)。血液生化检查结果：各实验组两种性别大鼠的各项血液生化学检验指标与对照组比较，无显著性差异(p>0.05)。组织病理学检查结果：大体检查：共检查实验大鼠80只，雌、雄各半。剖检后肉眼观察，心、肺、肝、脾、肾、胃、肠、睾丸(卵巢)、脑等主要脏器的颜色、形状、大小等均未见明显异常。镜下检查：共检查高剂量实验组和对照组实验大鼠40只，雄、雌各半。肝脏：被膜完整，肝小叶结构清晰，肝细胞索排列整齐，肝细胞未见明显变性、坏死等改变，局部汇管区偶见少量炎性细胞。肾脏：肾小球、肾小囊、肾小管结构正常，局部肾间质偶见少量炎性细胞。胃肠：对照组和高剂量实验组大鼠的胃、肠各层结构清晰、粘膜上皮完整，未见缺损，粘膜下各层未见充血、水肿、炎性细胞浸润等病理变化。睾丸：生精小管内各级生精细胞发育良好，间质血管未见充血、淤血，间质内未见炎性细胞浸润及钙化灶。卵巢：各级卵泡发育良好，间质血管未见充血、淤血，间质内未见炎性细胞浸润。脾：白髓由多数淋巴细胞构成，红髓由髓索、血窦构成，血窦内可见多数红细胞和少量白细胞，红髓与白髓所占比例未见异常，血窦内的红细胞、白细胞所占比例未见异常。检查结果表明高剂量组雄、雌大鼠的肝、肾、胃、肠、脾、睾丸、卵巢均未见与样品有关的病理组织学变化。实验组1～2、4的试验结果与此相似。实施例4囊皮配方如表13：表13囊皮配方(质量份)对照组a实验组a实验组b实验组c实验组d甘油4060606040水8080100100400山梨糖醇液010251010明胶100100100100100将明胶、甘油、水、山梨糖醇液混合，加热至70～80℃，搅拌熔融，保温1～2小时后，过滤制得胶浆。实施例5以实施例4对照组a的囊皮包裹实施例3的内容物，为胶囊ck；以实施例4实验组a的囊皮包裹实施例1的内容物，为胶囊1；以实施例4实验组b的囊皮包裹实施例2的内容物，为胶囊2；以实施例4实验组c的囊皮包裹实施例3的内容物，为胶囊3；以实施例4实验组d的囊皮包裹实施例4的内容物，为胶囊4。制备方法为：将磷虾油、紫苏籽油和辅酶q10混合制得内容物；将明胶、甘油、水、山梨糖醇液混合，加热至70～80℃，搅拌熔融，保温1～2小时后，过滤制得胶浆；取所述内容物和所述胶浆经过压丸、定型、洗丸、干燥制得软胶囊。将不同囊皮配方下制备的软胶囊在25±1℃、25％相对湿度下放置12个月，每3个月检查软胶囊的溶出度和崩解时限，结果如表14～15：表14、各组软胶囊配方溶出度(％)试验数据时间(月)胶囊ck胶囊1胶囊2胶囊3胶囊4092.8±1.592.4±2.792.3±1.893.1±2.193.3±3.1380.6±2.591.3±2.287.2±1.985.3±1.386.9±0.5671.3±2.890.2±1.780.5±1.582.7±0.379.8±0.8962.6±3.188.5±3.571.6±4.774.3±2.170.8±1.81250.5±2.686.1±1.166.3±2.569.5±4.865.4±1.2表15各组软胶囊配方崩解时限(min)试验数据时间(月)胶囊ck胶囊1胶囊2胶囊3胶囊406.8±0.57.2±0.46.7±0.57.4±0.26.9±0.4332.3±2.38.9±0.515.8±1.813.4±1.116.1±1.5650.8±4.710.3±1.320.5±2.119.8±1.722.7±2.49>6015.7±3.631.2±2.728.6±2.133.5±3.012>6018.5±4.240.5±5.844.1±6.742.7±5.1由表14～15可知，各组胶囊在制备完成的时候(0月)，都能够具有良好的溶出度和崩解性能，但随着时间的推移，胶囊ck的溶出度逐渐降低，崩解时间也逐渐延长，从第3各月开始，胶囊ck的溶出度和崩解时间已经与胶囊1～4产生了显著性的差异，p<0.05。至第12个月，胶囊ck的溶出度和崩解时间与胶囊1～4产生极显著差异，p<0.01。而相对于胶囊2～4而言，胶囊1的溶出度和崩解性能更优秀，自第3个月起，胶囊1的溶出度和崩解时间与胶囊2～4相比也存在显著性差异，至第12个月，胶囊1的溶出度和崩解时间与胶囊2～4相比存在极显著差异，p<0.01。说明实验组a的囊皮是最适宜的囊皮。实施例6人体学试食试验数据1、受试者选择原发性高血压患者，收缩压≥140mmhg，舒张压≥90mmhg，年龄在50-60岁之间，无肝、肾和造血系统等严重疾病，无精神疾病。2、试验设计及分组方法将200名受试者，按照受试者的血压水平随机分为四组，每组各50名。受试者在日常试食期间的日常饮食及运动量与试验前保持一致，并且在短期内未服用与受试功能相关的食品。受试者按照下表进行试食，每次3粒，每日2次，连续服用5周，共35天。试食1组试食胶囊1；试食2组试食胶囊2；试食3组试食胶囊3；对照组不服用任何药物。3、观察指标3.1症状观察：详细询问病史，了解患者饮食情况、活动量，观察主要症状：头痛、眩晕、心悸耳鸣、失眠、烦躁、腰膝酸软等，按症状轻重(重症3分、中症2分、轻症1分)积分，与试验前后统计积分值(改善1分及1分以上为有效)，观察临床症状改善率。3.2血压测量：每周定时定人测量血压、心率1次，测量前受试者休息15-20min。4、实验结果如表16～18：表16试食前后各组受试者主要临床症状改善情况的比较如表16：相对于对照组，试食1-3组受试者头痛、眩晕、心悸、耳鸣、失眠、烦躁、腰膝酸软等症状有明显改善。表17试食前后各组受试者收缩压情况的比较组别试食前(kpa)试食后(kpa)下降率(％)试食1组150.8±15.7130.2±16.8**△△13.7试食2组149.5±12.1127.9±11.5**△△14.4试食3组152.4±20.8129.4±20.5**△△15.1对照组150.1±17.3149.3±9.80.5注：**代表与试验前相比，具极显著差异(p<0.01)；△△代表与对照组相比，具极显著差异(p<0.01)；如表17，试食1～3组受试者收缩压在试食后与试食前比较，显著下降(p<0.01)，与对照组相比，具有极显著差异(p<0.01)。表18试食前后各组受试者舒张压情况的比较组别试食前(kpa)试食后(kpa)下降率(％)试食1组110.6±10.597.5±20.2**△△11.8试食2组108.3±12.694.8±14.3**△△12.5试食3组113.1±20.1100.3±16.2**△△11.3对照组109.6±15.8107.9±17.71.6注：**代表与试验前相比，具极显著差异(p<0.01)；△△代表与对照组相比，具极显著差异(p<0.01)；如表18，试食1～3受试者舒张压在试食后与试食前比较，显著下降(p<0.01)，与对照组相比，具有极显著差异(p<0.01)。以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12