本发明涉及兽药制剂制备技术，具体涉及一种包含诱食剂和治疗药物(抗寄生虫药物、抗菌药物、非甾体抗炎药物)的软胶囊，它是一种具有很好诱食效果的犬、猫用制剂。
背景技术：
已市售的防治犬、猫疾病的制剂有片剂、注射剂和外用制剂(如浇泼剂、搽剂和通过药浴驱杀外寄生虫的制剂)。应用较普遍的剂型主要是口服片剂。由于多数药物存在一定的气味、苦味和犬的嗅觉极为敏感，因此，目前市售的犬用口服片剂(如含吡喹酮的片剂、含伊维菌素的片剂、含阿苯达唑的片剂、含氯硝柳胺的片剂等)都存在给药困难的问题，原因是多数片剂不具有诱食作用或虽然加入一定量的诱食剂，但对如吡喹酮之类的药物的气味和苦味的遮盖仍达不到预期的效果。
申请号为201610423935.x的专利申请公开了一种含有诱食剂的犬、猫用软胶囊，其突出特征是在所述的软胶囊壳中添加了对犬、猫有极强诱食效果的成分，通过软胶囊壳的隔离作用，有效的掩盖了药物的不良气味。但其制备方法与通常的软胶囊制备基本一致。
本发明是在上述发明申请提出的制备技术的基础上，给出了一种新的制备方法，用本发明提出的制备方法不但能更有效的掩盖药物的不良气味，并且制备工艺更简单，易控制，制备成本更低。
技术实现要素：
本发明提出了一种犬、猫用软胶囊制剂，其突出特征如下：
(1)在软胶囊的囊壳中含有诱食成分；
(2)活性成分与辅料混合，经过压片机或挤压机被制成载药颗粒(载药颗粒的形状包括球形、近球形、椭圆形、片状或不规则形状)，然后与胶片捏合，被包裹在囊壳中，形成所述的犬、猫用软胶囊；也可以将活性成分先制备成微囊、微球、脂质体、固体分散体颗粒中的一种，然后与辅料混合，经过压片机或挤压机被制成载药颗粒(载药颗粒的形状包括球形、近球形、椭圆形、片状或不规则形状)，再将载药颗粒与胶片捏合，包裹在囊壳中，形成所述的犬、猫用软胶囊。
本发明提出的含有诱食成分的犬、猫用口服软胶囊制剂，其制备技术特征在于：
(1)所述的口服软胶囊制剂构成包括：a、含有活性成分的固体载药颗粒；b、含有诱食成分的软胶囊外壳；
(2)所述的口服软胶囊制剂制备方法为：将所述的固体载药颗粒包封在含有诱食成分的软胶囊胶片中，构成具有诱食作用的所述犬、猫用口服软胶囊制剂。
(3)所述的活性成分包括：抗寄生虫药物、抗菌药物、非甾体抗炎药、维生素、中药或中药提取物；
(4)所述的软胶囊外壳组成包括明胶、甘油、用动物组织熬制的水提取液、矫味剂和防腐剂；其中明胶、甘油和用动物组织熬制的水提取液的比例为1∶0.35-0.5∶0.8-1.4，重量比；
(5)所述的固体载药颗粒是由辅料和活性成份组成，载药颗粒的形状包括球形、近球形、椭圆形、片状或不规则形状；所述的活性成份可以和辅料直接混合经压制或挤压制成一定形状的载药颗粒，活性成份也可以先制备成微球或微囊或脂质体，然后再与辅料组合，经压制或挤压制成一定形状的载药颗粒。
以上所述载药颗粒是用压片机或挤出机制备的含药固体颗粒。
以上所述动物组织包括动物肝脏、肌肉或由它们制备的猪肝粉、鸡肝粉、鱼粉、牛肉粉、肉松粉。
以上所述的矫味剂包括巧克力型香味剂、奶油香味剂、牛肉味香精、鸡肉味香精、熏肉味香精、谷氨酸钠、薄荷油、糖精钠、橙油、阿斯巴甜、甜菊苷、甜蜜素、安赛蜜、1，4，6-三氯代蔗糖、焦糖味香精、薄荷味香精中的至少一种。
以上所述的诱食成份还包括羊油、牛油、羊油油渣、牛油油渣、奶油、黄油、鱼油、烹炸过动物组织的大豆油或玉米油或花生油或葵花籽油。
以上所述的防腐剂包括山梨酸钾、丙酸钠、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、葡萄糖酸洗必泰、薰衣草油、麝香草油、麝香草酚、洗必泰碘、硫柳汞、聚维酮碘、碘中的至少一种。
以上所述抗寄生虫药物包括吡喹酮、虱螨脲、阿福拉纳(afoxolaner)、弗雷拉纳(fluralaner)、烯啶虫胺(nitenpyram)、艾默德斯(emodepside)、氯硝柳胺、氯氰碘柳胺、羟氯柳苯胺、氯碘柳苯胺、硫双二氯酚、双磺硝酚、氯碘硝酚、硫氯酚、盐酸丁萘脒、二碘硝基酚、乙酰胂胺/槟榔碱、双羟萘酸噻嘧啶、哌嗪、乙胺嗪、噻嘧啶、六氯对二甲苯、氯舒隆、非班太尔、噻苯达唑、阿苯哒唑、氧阿苯哒唑、甲苯哒唑、芬苯哒唑、奥芬达唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、赛拉菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、米尔倍霉素肟、咪唑苯脲酸式盐中的至少一种；
以上所述抗菌药物包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、氯霉素类、延胡索酸泰妙菌素、盐酸沃尼妙林、甲氧苄啶、地美硝唑中的至少一种；
以上所述非甾体抗炎药物包括氟尼辛葡甲胺、酮洛芬、布洛芬、卡布洛芬、萘普生、尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布、吲哚美辛、阿斯匹林、卡巴匹林钙、双氯芬酸、双氯芬酸钠、巴昔洛韦、美洛昔康、氨基比林、安乃近、安痛定、对乙酰氨基酚中的至少一种；
以上所述的中药提取物包括但不限于黄芪多糖、黄其提取物、淫羊藿提取物、虫草粉、蜂胶、酵母提取物。
选择的含吡喹酮的软胶囊制剂a的组成和制备过程包括以下步骤：
(1)微囊囊芯制备：将吡喹酮与蔗糖组合制备成可通过24目筛孔的微囊囊芯，在微囊囊芯中，吡喹酮与蔗糖的重量比为6∶4至9∶1；
(2)微囊制备：将微囊囊芯置于包衣锅中，用包衣液进行包被，制备成吡喹酮微囊，微囊中吡喹酮含量为30％至70％；微囊可全部通过20目筛，60目筛下物小于10％；
(3)辅料颗粒制备：将辅料采用湿法制粒，制得可全部通过20目筛的辅料颗粒；所述的辅料颗粒包含制备片剂常用的粘合剂、稀释剂、崩解剂；
(4)载药颗粒制备：将所述的吡喹酮微囊、所述的辅料颗粒、助流剂、抗粘剂混合，用压片机压制，制得所述的载药颗粒；所述的载药颗粒每粒重150-3500mg；每粒载药颗粒含吡喹酮10-200mg；
(5)制备软胶囊囊壳的囊材液制备：取动物组织，按重量体积比1∶3至1∶20的比例与水混合，在85℃-100℃熬制，冷却，过胶体磨或研磨机或高速剪切机，充分研磨，过80目筛得动物组织提取液；向动物组织提取液中加入药用明胶、甘油、防腐剂，加热至40-80℃，充分搅拌，得制备软胶囊囊壳的囊材液；
(6)胶皮制备：将加热后的所述囊材液脱气，然后通过辊轮压成胶片；
(7)将所述的载药颗粒置于两囊壳胶片间，通过钢板模或旋转模压制，使囊壳胶片闭合，从而制得所述的含吡喹酮的软胶囊制剂。
选择的含吡喹酮的软胶囊制剂b的组成和制备过程包括以下步骤：
(1)载药颗粒制备：将所述的吡喹酮与辅料成分混合均匀，然后加水，混合，经挤压机挤出，制得载药颗粒；所述的辅料成分包括由动物组织制备的粉状物10-35％、大米粉10-30％、玉米粉8-20％、玉米淀粉6-15％、糖粉3-30％、盐粉0.3-0.9％、碳酸钙0.1-0.25％，水分6-15％；所述的载药颗粒每粒重150-3500mg；每粒载药颗粒含吡喹酮10-200mg；
(2)制备软胶囊囊壳的囊材液制备：取动物组织，按重量体积比1∶3至1∶20的比例与水混合，在85℃-100℃熬制，冷却，过胶体磨或研磨机或高速剪切机，充分研磨，过80目筛得动物组织提取液；向动物组织提取液中加入药用明胶、甘油、防腐剂，加热至40-80℃，充分搅拌，得制备软胶囊囊壳的囊材液；
(3)胶皮制备：将加热后的所述囊材液脱气，然后通过辊轮压成胶片；
(4)将所述的载药颗粒置于两囊壳胶片间，通过钢板模或旋转模压制，使囊壳胶片闭合，从而制得所述的含吡喹酮的软胶囊制剂。
具体实施方式
实施例1、含吡喹酮的软胶囊制剂1至制剂3的组成与制备
(1)制剂组成
(2)制备过程
(a)含有诱食成分的水浸提液制备：将猪肝粉与水按1∶20的比例加入到提取罐中，在90-100℃煮50-70分钟，静置过夜，次日用100目筛过滤，滤液备用，滤渣用于载药颗粒制备。
(b)囊壳胶片制备：按上表中所述的重量比取明胶、甘油、含有诱食成分的水浸提液、山梨酸钾投入到制胶桶中，加热到65-80℃，经100目筛过滤、脱气得囊材液；用自动旋转扎囊机将囊材液制成韧性适宜、有一定弹性、厚薄均匀的囊壳胶片。
(c)含药微囊制备：将吡喹酮原料与蔗糖按1∶1的比例混合均匀，然后将适量的含有45％的蔗糖水溶液与之混合，制成软材，过30目筛造粒，经滚圆、干燥、筛分，制得含药微囊芯；将含药囊芯置于包衣中，用包衣液(1-1.4kg丙烯酸树脂iv、0.-0.4kg蓖麻油、0.-0.4kg吐温80、0.1-0.35kg邻苯二甲酸二乙酯、13-16kg的95％乙醇)进行包衣，进风温度控制在60-70℃，出风温度控制在50-55℃，控制喷枪喷出的液体完全雾化，每分钟喷液量为含药囊芯重量的0.-0.5％(先少后多)，包衣锅转速控制在50-60rpm。控制包衣层重量占微囊重量的10-20％。所制得的含药微囊即可用于载药颗粒的制备。
(d)辅料制粒：按上表所述的量取β-环糊精、淀粉、猪肝粉和剩余的蔗糖，混匀，加入20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，混匀，挤压制粒，干燥，过20目筛得辅料颗粒。
(e)载药颗粒制备：将含药微囊和辅料颗粒、硬脂酸镁混合，用压片机压制，制得每粒含吡喹酮分别为30mg、50mg、100mg的载药颗粒。
(f)将载药颗粒置于两囊壳片间，通过钢板模或旋转模压制，使囊壳胶片闭合，制得规格分别为30mg吡喹酮/粒、50mg吡喹酮/粒、100mg吡喹酮/粒的软胶囊。
实施例2、含伊维菌素的软胶囊制剂4至制剂6的组成与制备
(1)制剂组成
(2)制备过程
(a)含有诱食成分的水浸提液制备：将牛肉粉与水按1∶20的比例加入到提取罐中，在90-100℃煮50-70分钟，静置过夜，次日用100目筛过滤，滤液备用，滤渣用于载药颗粒制备。
(b)囊壳胶片制备：按上表中所述的重量比取明胶、甘油、含有诱食成分的水浸提液、山梨酸钾投入到制胶桶中，加热到65-80℃，经100目筛过滤、脱气得囊材液；用自动旋转扎囊机将囊材液制成韧性适宜、有一定弹性、厚薄均匀的囊壳胶片。
(c)载药颗粒制备：按上表所述的量取伊维菌素，用相当于伊维菌素10倍量的95％乙醇溶解，与β-环糊精、淀粉混合，之后加入牛肉粉和蔗糖，混匀，加入含1％羧甲基淀粉钠溶液，混匀，用颗粒机制粒，干燥，过20目筛，筛下颗粒与硬脂酸镁混合，用压片机压制，制得每粒含伊维菌素分别为0.2mg、0.4mg、1.0mg的载药颗粒。
(d)将载药颗粒置于两囊壳片间，通过钢板模或旋转模压制，使囊壳胶片闭合，制得规格分别为0.2mg伊维菌素/粒、0.4mg伊维菌素/粒、1.0mg伊维菌素/粒的软胶囊。
实施例3、含伊维菌素的软胶囊制剂7至制剂9的组成与制备
(1)制剂组成
(2)制备过程
(a)含有诱食成分的水浸提液制备：将牛肉粉与水按1∶20的比例加入到提取罐中，在90-100℃煮50-70分钟，静置过夜，次日用100目筛过滤，滤液备用，滤渣用于载药颗粒制备。
(b)囊壳胶片制备：按上表中所述的重量比取明胶、甘油、含有诱食成分的水浸提液、山梨酸钾投入到制胶桶中，加热到65-80℃，经100目筛过滤、脱气得囊材液；用自动旋转扎囊机将囊材液制成韧性适宜、有一定弹性、厚薄均匀的囊壳胶片。
(c)载药颗粒制备：按上表所述的量取伊维菌素，用相当于伊维菌素10倍量的95％乙醇溶解，然后与剩余各成分混合均匀，加入相当于总量的3％的水，混匀，用双螺杆挤出机(mt65-ii型)挤压制粒(控制温度不超过120℃)，干燥，制得每粒含伊维菌素分别为0.2mg、0.4mg、1.0mg的载药颗粒。
(d)将载药颗粒置于两囊壳片间，通过钢板模或旋转模压制，使囊壳胶片闭合，制得规格分别为0.2mg伊维菌素/粒、0.4mg伊维菌素/粒、1.0mg伊维菌素/粒的软胶囊。
实施例4、含吡喹酮的软胶囊制剂10至制剂12的组成与制备
(1)制剂组成
(2)制备过程
(a)含有诱食成分的水浸提液制备：将牛肉粉与水按1∶20的比例加入到提取罐中，在90-100℃煮50-70分钟，静置过夜，次日用100目筛过滤，滤液备用，滤渣用于载药颗粒制备。
(b)囊壳胶片制备：按上表中所述的重量比取明胶、甘油、含有诱食成分的水浸提液、山梨酸钾投入到制胶桶中，加热到65-80℃，经100目筛过滤、脱气得囊材液；用自动旋转扎囊机将囊材液制成韧性适宜、有一定弹性、厚薄均匀的囊壳胶片。
(c)载药颗粒制备：按上表所述的量取各成分投入拌粉机中，混合均匀，用双螺杆挤出机(mt65-ii型)挤压制粒(控制温度不超过120℃)，干燥，经浸油处理(将干燥的颗粒用烹炸过牛肉粉的大豆油/牛油浸泡5-7分钟，然后用筛网过滤)，制得每粒含吡喹酮分别为30mg、60mg、100mg的载药颗粒。
(d)将载药颗粒置于两囊壳片间，通过钢板模或旋转模压制，使囊壳胶片闭合，制得规格分别为30mg吡喹酮/粒、60mg吡喹酮/粒、100mg吡喹酮/粒的软胶囊。
实施例5、含阿福拉纳和米尔贝肟的软胶囊制剂13至制剂15的组成与制备
(1)制剂组成
(2)制备过程
(a)含有诱食成分的水浸提液制备：将牛肉粉与水按1∶20的比例加入到提取罐中，在90-100℃煮50-70分钟，静置过夜，次日用100目筛过滤，滤液备用，滤渣用于载药颗粒制备。
(b)囊壳胶片制备：按上表中所述的重量比取明胶、甘油、含有诱食成分的水浸提液、山梨酸钾投入到制胶桶中，加热到65-80℃，经100目筛过滤、脱气得囊材液；用自动旋转扎囊机将囊材液制成韧性适宜、有一定弹性、厚薄均匀的囊壳胶片。
(c)载药颗粒制备：按上表所述的量取阿福拉纳和米尔贝肟，用相当于米尔贝肟10倍量的95％乙醇溶解，然后与剩余各成分混合均匀，加入相当于总量的3％的水，混匀，用双螺杆挤出机(mt65-ii型)挤压制粒(控制温度不超过100℃)，干燥，制得每粒含阿福拉纳和米尔贝肟分别为1.0mg+0.2mg、2.0mg+0.4mg、5.0mg+1.0mg的载药颗粒。
(d)将载药颗粒置于两囊壳片间，通过钢板模或旋转模压制，使囊壳胶片闭合，制得规格分别为1.0mg阿福拉纳+0.2mg米尔贝肟/粒、2.0mg阿福拉纳+0.4mg米尔贝肟/粒、5.0mg阿福拉纳+1.0mg米尔贝肟/粒的软胶囊。
实施例6、制剂1-制剂15诱食效果试验总结
给试验犬投喂制剂1-制剂15，结果显示，限食16小时后犬的主动取食率均在90％以上。不限食的犬主动取食率均在86％以上。说明本发明产品具有很好的诱食效果。