一种首荟通便微丸制剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种中药微丸制剂及其制备方法，尤其涉及一种首荟通便微丸制剂及其制备方法，属于中药制剂领域。

背景技术：

中国专利cn100453105c公开了一种具有通便排毒、减肥降脂功能的中药组合物及制备方法，产品为治疗功能性便秘的中药复方制剂“首荟通便胶囊”。首荟通便胶囊为鲁南厚普制药有限公司研制开发的中药6类新药，为独家产品，具有处方、工艺、质量标准和用途等核心技术的自主知识产权，于2015年5月6日获得生产批件(国药准字z20150041)和新药证书(国药证字z20150005)，现已成功上市。

首荟通便胶囊处方来源于临床经验方，由何首乌、芦荟、决明子、枸杞子、阿胶、人参、白术、枳实八味中药组成。本处方以中医理论为指导，融汇临床经验，在润肠通便、泻浊排毒之品中辅以补血润燥之品，佐以补气健脾之品，使以降浊消痞之药味，组方合理，配伍精当，气阴同补，补泻兼施，补不留滞，泻不伤正，通过益气养阴，改善体质而达到治疗便秘的目的。本方尤其对毒邪内蕴、阴液亏虚所致的便秘具有良好的润肠通便治疗作用，可全面改善胃肠功能，疗效确切，起效快，无毒副反应，并具有排毒养颜、减肥降脂的功效。临床应用表明其疗效确切，适合老年人和体质虚弱的患者服用，深得医患好评。目前，首荟通便胶囊在制备过程中存在出膏量大，清膏粘度高，辅料使用量大，胶囊制剂成品易吸潮等不足。

微丸(micropills)系指直径为0.5-2.5mm的各种圆球形或类球形实体药物制剂，将中药取物添加适宜的成丸剂和或粘度调节剂制成具有均匀粒径和较好流动性的药丸即为中药微丸。将微丸作为半成品，可进一步灌装成微丸胶囊或压制成微丸片。微丸制剂可掩盖部分中药原料的不良气味，在减少药物刺激性的同时可增加药物的稳定性，并可提高药物的溶出度和生物利用度，减少药物的突释效应，具有载药量大，外形美观等特点。

中国专利授权公告号cn100546596c公开了一种治疗颈椎、腰椎病的中药微丸制剂及其制备方法，并具体公开了制剂处方和制剂工艺。探究挤出滚圆法制备中药微丸的效果(王消冰.挤出滚圆法制备中药微丸的效果[j].数理医药学杂志，2004，(27)6：723-724.)对应用挤出滚圆法制备中药复方杞芪微丸的效果进行探讨和分析，其采用新型挤出滚圆造粒机行复方杞芪微丸制备并对不同处方微丸的体外溶出度、收率以及粉体化学性质进行考察和分析。但上述微丸制剂处方及制备方法是针对特定中药处方而设计，由于每一种复方中药的处方的饮片和重量份组成不同，提取、纯化工艺各异，其辅料的种类和用量也有不同，以上述两种复方中药微丸制剂工艺制备首荟通便微丸是否可行的有待进一步考证。

挤出滚圆制丸技术是应用较为广泛的微丸制备方法，采用该方法进行首荟通便微丸制剂，其工艺流程主要包括提取纯化、干燥粉碎、干粉混合、软材制作、挤出软材以及滚圆挤出和微丸干燥等。但受到首荟通便提取物固有因素影响，如出膏量大，清膏粘度高，辅料使用量大，载药量低等，微丸制剂难度较大，且在首荟通便微丸制备过程中，所用辅料，如成丸促进剂、粘度调节剂或润湿剂的用量改变，软材性质将产生较大变化，造成微丸圆整度差、收率低、制剂不稳定等问题。在首荟通便微丸制备过程中，发明人曾尝试参照上述现有中药微丸制备工艺进行首荟通便微丸的制备，但由于处方饮片构成的差异及中药浸膏制备工艺的异同，首荟通便微丸制剂成型效果不甚理想。

技术实现要素：

针对现有首荟通便胶囊制剂存在不足，以及首荟通便制剂升级换代的需要，有必要发明一种不同于普通胶囊剂的特性和释药机制的、且适用于首荟通便处方的新剂型。

一种首荟通便微丸制剂，按重量百分比计，该制剂处方包括以下成分：

a、首荟通便提取物细粉25％-34％(重量)

b、成丸促进剂56％-66％(重量)

c、粘度调节剂6％-14％(重量)；

所述首荟通便提取物细粉由包含何首乌、芦荟、决明子、枸杞子、阿胶、人参、白术、枳实的原料制成；所述成丸促进剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)、醋酸纤维素(ca)、乙基纤维素(ec)、微晶纤维素(mcc)、壳聚糖、淀粉中的一种或几种，所述粘度调节剂为羧甲基淀粉钠(cms)、糊精、微粉硅胶中的一种或几种。

其中，所述首荟通便提取物细粉由下列原料制成：

何首乌60-150重量份芦荟100-200重量份决明子80-180重量份

人参20-80重量份枸杞子30-100重量份阿胶30-100重量份

枳实80-150重量份白术20-80重量份

优选之一，首荟通便提取物细粉由下列中药组分制成：

何首乌80-120重量份芦荟120-160重量份决明子100-150重量份

人参20-50重量份枸杞子50-80重量份阿胶40-80重量份

枳实80-120重量份白术30-50重量份

优选之二，首荟通便提取物细粉由下列中药组分制成：

何首乌120重量份芦荟160重量份决明子140重量份

人参50重量份枸杞子75重量份阿胶75重量份

枳实120重量份白术50重量份

优选地，按重量百分比计，微丸制剂处方包括以下成分：

a、首荟通便提取物细粉28％(重量)

b、成丸促进剂65％(重量)

c、粘度调节剂7％(重量)。

优选地，所述成丸促进剂为微晶纤维素(mcc)和壳聚糖的混合物，所述粘度调节剂为糊精和微粉硅胶的混合物；优选地，按重量比计，所述微晶纤维素∶壳聚糖＝1∶0.2-0.5，所述微粉硅胶∶糊精＝1∶0.6-1.2；优选地，按重量比计，所述微晶纤维素∶壳聚糖＝1∶0.3，所述微粉硅胶∶糊精＝1∶1。

本发明的另一个目的是提供所述首荟通便微丸制剂的制备方法。其中所述首荟通便提取物细粉的提取、纯化工艺，包括下列步骤：

a、称取阿胶，粉碎成超细粉，过筛，备用；

b、称取人参、何首乌、决明子和芦荟加50％-70％乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；

c、称取枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.10-1.20(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使乙醇浓度达50％-70％(20℃时)，冷藏静置24-48小时，滤过；

d、步骤b醇提液与步骤c水煎液合并，浓缩成相对密度为1.30-1.35(70℃时)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，过筛，备用；

e、将步骤a阿胶超细粉、步骤d细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉，备用。

优选地，上述提取、纯化工艺包括下列步骤：

a、称取阿胶，粉碎成超细粉，过150-200目筛，得阿胶超细粉，备用；

b、称取人参、何首乌、决明子和芦荟加60％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；

c、称取枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.10-1.20(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达60％(20℃时)，冷藏静置36小时，滤过；

d、步骤b醇提液与步骤c水煎液合并，浓缩成相对密度为1.30-1.35(70℃)的稠膏，带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，备用；

e、将步骤a阿胶超细粉、步骤d细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉，备用；

优选地，所述步骤d中带式真空干燥的参数条件为真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度50℃-60℃。

所述首荟通便微丸制剂的制备方法，包括下述制剂工艺：

f、分别称取步骤e首荟通便提取物细粉、成丸促进剂和粘度调节剂，混匀，加入乙醇溶液捏合，制成软材，挤出得条状物；

g、打开滚圆机，将步骤f条状物置滚圆机内，制成微丸，烘干，筛分，即得。

优选地，所述制剂工艺包括下列步骤：

f、分别称取步骤e首荟通便提取物细粉、成丸促进剂和粘度调节剂，充分混匀，加入处方量35％-55％(重量)的浓度为15％-40％乙醇溶液捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.9mm-1.3mm的筛板挤成条状物；

g、打开滚圆机，将步骤f中所得条状物置滚圆机内，制成微丸半成品，取出微丸半成品于50℃-60℃烘干，筛分得20-30目的微丸。

优选地，步骤f中加处方量40％(重量)的浓度为25％的乙醇溶液作为润湿剂。

优选地，步骤g中滚圆机转速为900prm-1150prm，滚圆时间为4min-7min；优选地，步骤2)h中滚圆机转速为1050prm，滚圆时间为6min。

本发明首荟通便微丸制剂呈球形或类球形，外形规整，表面光滑圆整，流动性好，载药量大，服用量小，减少患者用药次数；释药速度快，生物利用度高，稳定性好，不受胃肠节律的影响；可改善首荟通便胶囊成品易吸潮、不稳定的问题。此外，本发明微丸除了可作为普通颗粒剂使用，还可进一步作为中间体灌装成胶囊、压制成片剂等，从而得到首荟通便微丸片和首荟通便微丸胶囊。

体外累积释溶出度试验表明，本发明首荟通便微丸片、首荟通便微丸胶囊在40min内均达到了80％以上的溶出，在60min内达均到了90％以上的溶出，与传统首荟通便胶囊相比，本发明首荟通便微丸制剂显著提高了药物的溶出度。

加速稳定性试验结果表明，在加速试验条件(40±2℃、rh75％±5)下放置6个月，首荟通便微丸片颜色为灰白色，含量无明显变化，水分、溶散时限及卫生学各项考察指标均符合要求。由上述实验数据可知，本发明所制备的首荟通便微丸制剂稳定性好，质量可控。

实验例1溶出度试验

本发明实施例6首荟通便微丸片、实施例12首荟通便微丸胶囊及首荟通便胶囊(鲁南厚普制药有限公司，规格：0.35g/粒×6粒/盒，批号：07518001)按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931第三法)于200ml蒸馏水为溶出介质、水浴温度为37℃±0.5℃、转速100r·min^-1的条件下进行体外溶出试验，以2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-0-β-d-葡萄糖苷(c20h22o9)为指标进行考察。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水＝20∶8∶72为流动相；检测波长为320nm。理论板数按2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-0-β-d-葡萄糖苷峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备精密称取2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-0-β-d-葡萄糖苷对照品适量，加稀乙醇制成每1ml含0.06mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取各时间点样品10ml，同时补加10ml的同温蒸馏水，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，取5ml续滤液，转移至分液漏斗中，用乙醚提取2次，每次15ml，弃去乙醚液，再用稀盐酸调ph值至1-2，用乙酸乙酯提取(15ml，15ml，15ml，10ml)4次，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣用稀乙醇溶解并转移至2ml量瓶中，定容，摇匀，滤过，即得。

测定法取标准溶液，样品溶液，分别进样20ul，采用外标两点法对数方程计算样品中2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-o-β-d-葡萄糖苷的含量，计算各时间点2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-o-β-d-葡萄糖苷的累积溶出百分率，结果见表1。

表1不同样品累积溶出百分率

以溶出时间(min)为横坐标，累积溶出百分率(％)为纵坐标，绘制溶出曲线，见附图1。

由附图1可以看出，首荟通便微丸片和首荟通便微丸胶囊在40min内均达到了80％以上的溶出，60min内均达到了90％以上的溶出；首荟通便胶囊在40min内达到68.76％的溶出，60min内的溶出达到82.29％。可见，与传统的首荟通便胶囊相比较，本发明首荟通便微丸制剂溶出迅速、全面，说明所制微丸体外溶出效果好。

实验例2微丸圆整度及收率考察

微丸的圆整度用平面临界角表示，将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量微丸在开始滚动前倾斜面与水平面的夹角(φ)，即为平面临界角，平面临界角越小，微丸圆整度越高。收率是指筛分后的合格微丸占总丸的比例。结果见表2。

表2首荟通便微丸圆整度及收率

由表2可得，在润湿剂乙醇溶液的用量固定为处方量40％(重量)时，随着润湿剂乙醇溶液的浓度变化，首荟通便微丸的圆整度和合格微丸的收率也随之变化，从实验结果来看，润湿剂乙醇溶液的浓度为25％时，其圆整度最好，成品收率最高，并明显高于对比实施例1-4及实施例10、11。

对比实施例5、6的微丸圆整度较差，其临界角分别为21.42和18.78，其收率较低，分别为48.9％和67.6％，以现有技术微丸制剂处方及微丸制备方法进行首荟通便胶囊的制备，其微丸圆整度及收率无法达到相应的要求，也实现工业化生产。

实验例3加速稳定性考察

为验证本发明首荟通便微丸制剂的稳定性，发明人开展了相关稳定性试验研究，对实施例6首荟通便微丸胶囊和实施例12首荟通便微丸片制进行加速稳定性试验研究。需要说明的是，本试验所用的首荟通便微丸制剂所选取样品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的样品，本发明所包括的其它配方及制备方法所得样品涉及的试验及其结果，由于篇幅限制，在此不一一穷举。

本发明两批样品(实施例6微丸胶囊、实施例12微丸片)在铝塑包装下(6粒/版)，采用加速试验器(40±2℃、rh75％±5)保存6个月(2018年04月-2018年09月，分别按0个月，1个月，2个月，3个月，6个月取样)进行加速稳定性考查。两批产品加速稳定性试验数据见表3、表4。

表3实施例6首荟通便微丸胶囊加速稳定性研究结果

表4实施例12首荟通便微丸片加速稳定性研究结果

表3、表4加速稳定性试验结果表明，在加速试验条件(40±2℃、rh75％±5)下放置6个月，首荟通便微丸胶囊及微丸片性状无变化，含量无明显变化，水分、溶散时限及卫生学各项考察指标均符合要求。由上述加速稳定性试验结果可知，本发明所制备的首荟通便微丸制剂稳定性好，质量可控。

附图说明

图1首荟通便微丸胶囊、首荟通便微丸片及首荟通便丸累积溶出度百分率曲线图。

具体实施方式

实施例1首荟通便微丸片

1)提取、纯化工艺

何首乌60g芦荟100g决明子80g

人参80g枸杞子100g阿胶100g

枳实80g白术80g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过150目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加70％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.15(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达60％(20℃时)，冷藏静置48小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.34(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度60℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉272g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：272g

b、微晶纤维素：438g

壳聚糖：150g

c、微粉硅胶：50g

糊精：90g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、微粉硅胶、糊精，充分混匀，加入处方量50％(重量)的浓度为35％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1110rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸887.3g。

取步骤2)微丸，加入糊精96.7g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入8g硬脂酸镁和8g的滑石粉，混匀，压片，即得。

实施例2首荟通便微丸胶囊

1)提取、纯化工艺

何首乌150g芦荟200g决明子180g

人参20g枸杞子30g阿胶30g

枳实150g白术20g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过200目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加50％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.17(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达50％(20℃时)，冷藏静置36小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.32(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度55℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉340g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：340g

b、微晶纤维素：400g

淀粉：160g

c、微粉硅胶：50g

羧甲基淀粉钠：50g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为30％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.9mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1150rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于50℃烘干，筛分得20-30目的微丸872.5g。

取步骤2)微丸，加入微粉硅胶127.5g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。

实施例3首荟通便微丸胶囊

1)提取、纯化工艺

何首乌120g芦荟160g决明子150g

人参20g枸杞子50g阿胶40g

枳实120g白术30g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过180目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加60％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.10(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达70％(20℃时)，冷藏静置36小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.35(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度50℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉250g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：250g

b、微晶纤维素：660g

c、微粉硅胶：70g

羧甲基淀粉钠：20g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠，充分混匀，加入处方量45％(重量)的浓度为20％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速950rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为7min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于55℃烘干，筛分得20-30目的微丸890.7g。

取步骤2)微丸，加入淀粉109.3g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。

实施例4首荟通便微丸片

1)提取、纯化工艺

何首乌80g芦荟120g决明子100g

人参50g枸杞子80g阿胶80g

枳实80g白术50g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过180目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加70％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.11(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达70％(20℃时)，冷藏静置24小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.30(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度60℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉265g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：265g

b、乙基纤维素：200g

微晶纤维素：402g

c、羧甲基淀粉钠：50g

微粉硅胶：23g

糊精：60g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、糊精，充分混匀，加入处方量35％(重量)的浓度为15％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1000rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸907.8g。

取步骤2)微丸，加入蔗糖粉76.2g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入7g硬脂酸镁和9g的滑石粉，混匀，压片，即得。

实施例5首荟通便微丸片

1)提取、纯化工艺

何首乌70g芦荟110g决明子90g

人参60g枸杞子80g阿胶80g

枳实100g白术30g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过150目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加50％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.12(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达50％(20℃时)，冷藏静置48小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.31(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度50℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉272g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：272g

b、羟丙基甲基纤维素：258g

淀粉：450g

c、糊精：110g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、羟丙基甲基纤维素、淀粉、糊精，充分混匀，加入处方量50％(重量)的浓度为20％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.3mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速900rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于50℃烘干，筛分得20-30目的微丸917.4g。

取步骤2)微丸，加入淀粉66.6g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入5g硬脂酸镁和11g的滑石粉，混匀，压片，即得。

实施例6首荟通便微丸胶囊

1)提取、纯化工艺(9倍处方量)

何首乌1080g芦荟1440g决明子1260g

人参450g枸杞子675g阿胶675g

枳实1080g白术450g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过200目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加60％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.15(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达60％(20℃时)，冷藏静置48小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.32(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度60℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉2520g，实施例9、12及对比实施例1-6备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：280g

b、微晶纤维素：500g

壳聚糖：150g

c、微粉硅胶：35g

糊精：35g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、糊精、微粉硅胶、糊精，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为25％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1050rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸926.6g。

取步骤2)微丸，加入微粉硅胶73.4g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。

实施例7首荟通便微丸胶囊

1)提取、纯化工艺

何首乌90g芦荟130g决明子120g

人参40g枸杞子70g阿胶50g

枳实90g白术40g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过180目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加60％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.16(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达70％(20℃时)，冷藏静置36小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.34(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度50℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉311g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：311g

b、醋酸纤维素：520g

壳聚糖：100g

c、羧甲基淀粉钠：69g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、醋酸纤维素、壳聚糖、羧甲基淀粉钠，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为15％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1050rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为5.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于50℃烘干，筛分得20-30目的微丸885.4g。

取步骤2)微丸，加入微乳糖114.6g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。

实施例8首荟通便微丸片

1)提取、纯化工艺

何首乌130g芦荟180g决明子150g

人参70g枸杞子60g阿胶70g

枳实120g白术60g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过150目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加70％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.19(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达60％(20℃时)，冷藏静置24小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.33(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度55℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉336g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：336g

b、羟丙基甲基纤维素：400g

醋酸纤维素：100g

微晶纤维素：80g

c、微粉硅胶：84g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量35％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.9mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1100rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸892.5g。

取步骤2)微丸，加入微晶纤维素85.5g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入10g硬脂酸镁和12g的滑石粉，混匀，压片，即得。

实施例9首荟通便微丸胶囊

本实施例所用首荟通便提取物细粉为实施例6步骤1)提取、纯化工艺所得的首荟通便提取物细粉。

制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：280g

b、微晶纤维素：541.5g

壳聚糖：108.3g

c、糊精：43.8g

微粉硅胶：26.2g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、糊精、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为25％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1050rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸922.7g。

取步骤2)微丸，加入微粉硅胶77.3g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。

实施例10首荟通便微丸片

1)提取、纯化工艺

何首乌110g芦荟140g决明子140g

人参30g枸杞子60g阿胶50g

枳实100g白术40g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过180目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加70％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.18(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达50％(20℃时)，冷藏静置48小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.32(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度50℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉279g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：279g

b、微晶纤维素：575g

壳聚糖：75g

c、羧甲基淀粉钠：71g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、羧甲基淀粉钠，充分混匀，加入处方量45％(重量)的浓度为20％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速950rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于50℃烘干，筛分得20-30目的微丸906.7g。

取步骤2)微丸，加入羟甲基淀粉钠76.3g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入9g硬脂酸镁和8g的滑石粉，混匀，压片，即得。

实施例11首荟通便微丸胶囊

1)提取、纯化工艺

何首乌75g芦荟150g决明子90g

人参50g枸杞子70g阿胶80g

枳实120g白术60g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过200目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加50％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.17(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达50％(20℃时)，冷藏静置36小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.30(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度60℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉298g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：298g

b、醋酸纤维素：132g

淀粉：510g

c、糊精：60g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素醋酸纤维素、淀粉、糊精，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为30％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.3mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1150rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为7min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于55℃烘干，筛分得20-30目的微丸911.3g。

取步骤2)微丸，加入乳糖88.7g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。

实施例12首荟通便微丸片

本实施例所用首荟通便提取物细粉为实施例6步骤1)提取、纯化工艺所得的首荟通便提取物细粉。

制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：280g

b、微晶纤维素：433.3g

壳聚糖：216.7g

c、糊精：31.8g

微粉硅胶：38.2g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、糊精、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为25％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1050rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸918.4g。

取步骤2)微丸，加入糊精64.6g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入8g硬脂酸镁和9g的滑石粉，混匀，压片，即得。

实施例13首荟通便微丸胶囊

1)提取、纯化工艺

何首乌100g芦荟130g决明子120g

人参40g枸杞子70g阿胶60g

枳实100g白术40g

以上8味，取阿胶，粉碎成超细粉，过150目筛，得阿胶超细粉，备用；人参、何首乌、决明子和芦荟加60％的乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次2小时，分别滤过，合并滤液；枸杞子、枳实、白术加水煎煮二次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.19(80℃时)的清膏，放至室温，搅拌加乙醇使醇度达70％(20℃时)，冷藏静置48小时，滤过；合并上述醇提液与水煎液，浓缩成相对密度为1.32(70℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08mpa--0.10mpa，干燥温度60℃，粉碎成细粉，过筛，与上述阿胶超细粉混匀，即得首荟通便提取物细粉288g，备用；

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：288g

b、羟丙基甲基纤维素：512g

壳聚糖：90g

c、羧甲基淀粉钠：55g

微粉硅胶：55g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为30％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速900rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸883.7g。

取步骤2)微丸，加入微粉硅胶116.3g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。

对比实施例1首荟通便微丸

本实施例所用首荟通便提取物细粉为实施例6步骤1)提取、纯化工艺所得的首荟通便提取物细粉。

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：280g

b、微晶纤维素：500g

壳聚糖：150g

c、微粉硅胶：35g

糊精：35g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、微粉硅胶、糊精，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为15％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1050rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸895.1g。

对比实施例2首荟通便微丸

本实施例所用首荟通便提取物细粉为实施例6步骤1)提取、纯化工艺所得的首荟通便提取物细粉。

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：280g

b、微晶纤维素：500g

壳聚糖：150g

c、微粉硅胶：35g

糊精：35g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、微粉硅胶、糊精，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为20％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1050rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸907.3g。

对比实施例3首荟通便微丸

本实施例所用首荟通便提取物细粉为实施例6步骤1)提取、纯化工艺所得的首荟通便提取物细粉。

制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：280g

b、微晶纤维素：433.3g

壳聚糖：216.7g

c、糊精：31.8g

微粉硅胶：38.2g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、糊精、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为30％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1050rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸910.4.g。

对比实施例4首荟通便微丸

本实施例所用首荟通便提取物细粉为实施例6步骤1)提取、纯化工艺所得的首荟通便提取物细粉。

制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：280g

b、微晶纤维素：433.3g

壳聚糖：216.7g

c、糊精：31.8g

微粉硅胶：38.2g

按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、糊精、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1050rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于60℃烘干，筛分得20-30目的微丸897.7g。

对比实施例5首荟通便颗微丸的制备

本实施例所用首荟通便提取物细粉为实施例6步骤1)提取、纯化工艺所得的首荟通便提取物细粉。所用微丸制备方法参照中国专利“一种治疗颈椎、腰椎病的中药微丸制剂及其制备方法(授权公告号cn100546596c)”的最佳效果实施例3，以此考察现有技术微丸制备方法应用于首荟通便提取物细粉时所达到的成丸效果。

制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：280g

b、微晶纤维素：140g

将首荟通便提取物细粉和微晶纤维素分别过100目筛，按重量比计，首荟通便提取物细粉∶微晶纤维素＝1∶0.5混合，并按重量比首荟通便提取物细粉∶蒸馏水＝1∶0.5加入蒸馏水制得混合软材，以挤出滚圆造粒机将得到的混合软材挤出、滚圆，挤出滚圆造粒机的条件为：筛板孔径1.6mm，挤出速度30rpm，滚圆时间为6min，得到粒径为1.6mm的微丸，微丸置于烘干箱中60℃干燥8小时，最后筛分得20-30目的首荟通便微丸制剂204.9g。

对比实施例6首荟通便微丸的制备

本实施例所用首荟通便提取物细粉为实施例6步骤1)提取、纯化工艺所得的首荟通便提取物细粉。所用微丸制备方法参照“探究挤出滚圆法制备中药微丸的效果(王消冰.挤出滚圆法制备中药微丸的效果[j].数理医药学杂志，2004，(27)6：723-724.)”中微丸质量和收率最理想的处方a对载药量的控制标准，取载药量为20％，制备方法参照此文献“1.2.1制备流程”所述的方法进行。由于文献没有涉及辅料微粉硅胶和微晶纤维素的用量比例，也没有涉及润湿剂95％乙醇的用量比例，在试验过程中，按重量百分比计，微粉硅胶∶微晶纤维素＝1∶1，首荟通便提取物细粉∶95％乙醇＝1∶0.5，以此考察现有技术微丸制备方法应用于首荟通便提取物细粉时所达到的成丸效果。

2)制剂工艺

a、首荟通便提取物细粉：200g

b、微晶纤维素：400g

微粉硅胶：400g

按以上处方量分别称取实施例9首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、微粉硅胶，拌匀，在其中加入500g浓度为95％乙醇进行捏合将其制成软材。使用挤出筛板(筛板孔径1.6mm)将软材挤成光滑致密且具有相同直径的条状物，然后将滚圆机打开，在高速旋转滚圆机内放置条状物，持续滚动，直至将颗粒滚制成丸为止。将微丸取出，带其适度干燥后进行筛分，得20-30目的首荟通便微丸676.3g。