本发明涉及腹膜透析液，具体地，涉及一种腹膜透析液(乳酸盐)组合物。
背景技术：
腹膜透析，由于与血液透析相比，具有适用范围广、透析效率高、残存肾功能保存好、患者生活质量高等优点，在慢性肾功能衰竭的替代疗法中占有愈来愈重要的地位。成功的腹膜透析的关键在于超滤功能良好的腹膜。然而，由于腹膜透析治疗的长期性，在治疗过程中腹膜的超滤性能往往会受各种因素影响发生改变，而且这种改变是不可逆的，最终会造成患者腹膜超滤功能丧失，无法再进行腹透治疗。传统的腹膜透析液主要为不同浓度的葡萄糖电解质溶液，由于含葡萄糖的腹膜透析液在高温灭菌和储存时会分解产生5-羟甲基糠醛(5-hmf)等杂质，而现有研究表明，腹膜透析液中的以5-hmf为代表的葡萄糖降解产物(glucosedegradationproducts，gdp)是对腹膜产生不良影响的重要因素之一，鉴于透析病人治疗的长期性，尽可能降低腹膜透析中以5-hmf为代表的gdp含量成为现有技术中主要需要解决的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种腹膜透析液(乳酸盐)组合物及其制备方法，应用高压冷灭菌的方式对腹膜透析液(乳酸盐)组合物在制备及分装过程中进行灭菌，相对于高温灭菌，降低了葡萄糖的腹膜透析液在高温灭菌时产生的5-羟甲基糠醛(5-hmf)、甲醛等有害物质，提高了腹膜透析液(乳酸盐)组合物的稳定性，降低了治疗过程中腹膜的超滤性能病变的风险。
为了实现上述目的，本发明提供了一种腹膜透析液(乳酸盐)组合物，含有1.8-4.2％的葡萄糖，0.5-0.6％的氯化钠，0.02-0.03％的氯化钙，0.01-0.02％的氯化镁，0.35-0.56％的乳酸钠和注射用水；其中，所述腹膜透析液(乳酸盐)组合物采用高压冷灭菌的方式进行灭菌。在上述技术方案中，本发明提供的腹膜透析液应用高压冷灭菌的方式进行灭菌，有效减少了葡萄糖在常规高温灭菌中降解产生5-羟甲基糠醛(5-hmf)、甲醛等有毒物质的现象，提高了腹膜透析液的稳定性。
本发明还提供一种前文所述的腹膜透析液(乳酸盐)组合物的制备方法，包括先按照配方将葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁和乳酸钠于第一批注射用水中溶解，得到浓缩备用液，再加入药用炭过滤，滤液经高压冷灭菌；用三羟甲基氨基甲烷调整灭菌后的滤液的ph，用第二批注射用水定容至100％，再次添加药用炭过滤，分装，然后高压冷灭菌。
通过上述技术方案，本发明提供的腹膜透析液应用高压冷灭菌的方式进行灭菌，有效减少了葡萄糖在常规高温灭菌中降解产生5-羟甲基糠醛(5-hmf)、甲醛等有毒物质的现象，提高了腹膜透析液的稳定性。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明中“腹膜透析液(乳酸盐)”名称为国家食品药品监督管理局为该类透析液统一规定的名称，具体见国家食品药品监督管理局标准ybh12272006，以下可以将腹膜透析液(乳酸盐)组合物简称为腹膜透析液。
本发明中以下所述的百分比如无特别说明均指重量体积百分比。其中葡萄糖以c6h12o6·h2o计，氯化钙以cacl2·2h2o计，氯化镁以mgcl2·6h2o计。
本发明提供一种腹膜透析液(乳酸盐)组合物，含有1.8-4.2％的葡萄糖，0.5-0.6％的氯化钠，0.02-0.03％的氯化钙，0.01-0.02％的氯化镁，0.35-0.56％的乳酸钠和注射用水；其中，所述腹膜透析液(乳酸盐)组合物采用高压冷灭菌的方式进行灭菌。在上述技术方案中，本发明提供的腹膜透析液应用高压冷灭菌的方式进行灭菌，有效减少了葡萄糖在常规高温灭菌中降解产生5-羟甲基糠醛(5-hmf)、甲醛等有毒物质的现象，提高了腹膜透析液的稳定性。
在本发明一种优选的实施方式中，所述高压冷灭菌的温度为20-40℃，压力为350-550mpa，时间为15-30分钟。此种方式灭菌，可有效杀死嗜热脂肪杆菌等细菌，不仅如此，能够显著减少葡萄糖降解产生5-羟甲基糠醛(5-hmf)、甲醛等有毒物质的情况，该方法简单，可控，具有较高的推广应用价值。
在本发明一种优选的实施方式中，ph为6.2-6.5。在此ph下，既不会对人体腹膜产生刺激作用，又能有效降低葡萄糖在酸性条件下的降解风险，可以减少葡萄糖分解产生生5-羟甲基糠醛(5-hmf)、甲醛，提高腹膜透析液的稳定性。
在本发明一种优选的实施方式中，ph调节剂为三羟甲基氨基甲烷。使得ph调节更快捷和安全。
本发明还提供一种前文所述的腹膜透析液(乳酸盐)组合物的制备方法，包括先按照配方将葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁和乳酸钠于第一批注射用水中溶解，得到浓缩备用液，再加入药用炭过滤，滤液经高压冷灭菌；用三羟甲基氨基甲烷调整灭菌后的滤液的ph，用第二批注射用水定容至100％，再次添加药用炭过滤，分装，然后高压冷灭菌。
在上述技术方案中，本发明应用高压冷灭菌技术，减少了葡萄糖在高温下产生5-羟甲基糠醛(5-hmf)、甲醛等有害物质的风险，提高了腹膜透析液的稳定性。
在本发明一种优选的实施方式中，分装后三羟甲基氨基甲烷的含量小于4％，更进一步提高腹膜透析液的稳定性。
在本发明一种优选的实施方式中，过滤浓缩备用液时药用炭的添加量为0.1～1％。既能减少腹膜透析液中杂质，又能有效去除。
在本发明一种优选的实施方式中，过滤定容的组合物时药用炭的添加量为0.1～1％。既能减少腹膜透析液中杂质，又能有效去除。
在本发明一种优选的实施方式中，过滤终端的孔径不大于0.25μm。既能减少腹膜透析液中杂质，又能有效去除。
在本发明一种优选的实施方式中，ph为6.2-6.5。在此ph下，既不会对人体腹膜产生刺激作用，又能有效降低葡萄糖在酸性条件下的降解风险，可以减少葡萄糖分解产生生5-羟甲基糠醛(5-hmf)、甲醛，提高腹膜透析液的稳定性。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
本实施例中所述的配方为以1000瓶注射液计的投料量。对照陈金秋等(几种压力蒸汽灭菌指示剂的比较，中国消毒学杂志，1992年第9卷第3期，186-187)所公开的内容，选择湿热脂肪杆菌芽孢菌片(菌种保藏编号atcc7953，杭州富捷生物技术有限公司生产，每片菌含量为5×105～5×106cfu，在121℃饱和蒸汽灭菌检测条件下，d值为1.3～1.9min)作为生物指示剂，验证高压冷灭菌灭菌方法的可靠性。
实施例1
腹膜透析液(乳酸盐)组合物的制备方法，包括先按照配方：定容后的总量中含有1.8％的葡萄糖，0.5％的氯化钠，0.02％的氯化钙，0.01％的氯化镁，0.35％的乳酸钠；将葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁和乳酸钠于第一批注射用水中溶解，得到浓缩备用液；
再加入药用炭过滤，过滤浓缩备用液时药用炭的添加量为0.1％，滤液经高压冷灭菌；高压冷灭菌的温度为20℃，压力为550mpa，时间为15分钟；
按照分装后三羟甲基氨基甲烷的含量小于4％的配方，用三羟甲基氨基甲烷调整灭菌后的滤液的ph至6.2，用第二批注射用水定容至100％，再次添加药用炭过滤，过滤定容的组合物时药用炭的添加量为0.1％，过滤终端的孔径不大于0.25μm，分装，然后高压冷灭菌，所述高压冷灭菌的温度为20℃，压力为550mpa，时间为15分钟。
实施例2
腹膜透析液(乳酸盐)组合物的制备方法，包括先按照配方：定容后的总量中含有4.2％的葡萄糖，0.6％的氯化钠，0.03％的氯化钙，0.02％的氯化镁，0.56％的乳酸钠；将葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁和乳酸钠于第一批注射用水中溶解，得到浓缩备用液；
再加入药用炭过滤，过滤浓缩备用液时药用炭的添加量为1％，滤液经高压冷灭菌；高压冷灭菌的温度为40℃，压力为350mpa，时间为30分钟；
按照分装后三羟甲基氨基甲烷的含量小于4％的配方，用三羟甲基氨基甲烷调整灭菌后的滤液的ph至6.5，用第二批注射用水定容至100％，再次添加药用炭过滤，过滤定容的组合物时药用炭的添加量为1％，过滤终端的孔径不大于0.25μm，分装，然后高压冷灭菌，所述高压冷灭菌的温度为40℃，压力为350mpa，时间为30分钟。
实施例3
腹膜透析液(乳酸盐)组合物的制备方法，包括先按照配方：定容后的总量中含有3％的葡萄糖，0.5％的氯化钠，0.025％的氯化钙，0.015％的氯化镁，0.45％的乳酸钠；将葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁和乳酸钠于第一批注射用水中溶解，得到浓缩备用液；
再加入药用炭过滤，过滤浓缩备用液时药用炭的添加量为0.5％，滤液经高压冷灭菌；高压冷灭菌的温度为30℃，压力为450mpa，时间为20分钟；
按照分装后三羟甲基氨基甲烷的含量小于4％的配方，用三羟甲基氨基甲烷调整灭菌后的滤液的ph至6.4，用第二批注射用水定容至100％，再次添加药用炭过滤，过滤定容的组合物时药用炭的添加量为0.5％，过滤终端的孔径不大于0.25μm，分装，然后高压冷灭菌，所述高压冷灭菌的温度为30℃，压力为450mpa，时间为20分钟。
检测例1
取按制剂实施例方法制备的各组腹膜透析液，在过滤除菌后，分装前，加入嗜热脂肪杆菌芽孢菌片生物指示剂，将菌片在无菌注射用水中打散后加入，加入量为每2000ml/片，每个实验组均取注射液15袋，分别为按照制剂实施例1-3配方制备的，每个制剂实施例5袋，在无菌条件下基取样，用含溴甲酚蓝的培养培养7天，以培养基变黄为呈阳性，检测灭菌效果，发现阳性率为0。
通过灭菌实验可以看出，说明本发明提供的灭菌方法可以在高压冷灭菌的基础上，产生对抗热性细菌的协同杀灭效果，实现良好灭菌的效果。
检测例2
分别取实验组1-3的样品检测5hmf含量。检测方法按照中国药典2010版第二部94页中甘油果糖氯化钠注射液项下的检测方法，进行吸光度检测。发现吸光度均在0.07以下。检测结果表明，采用了高压冷灭菌灭菌工艺制备的腹膜透析液，能够显著的降低产品中以5hmf为代表的葡萄糖降解产物，从而降低腹透透析液对人体腹膜的毒性，避免造成腹膜超滤功能的丧失，提高其长期使用的安全性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。