宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的输送系统的制作方法

本实用新型涉及女性子宫内使用的弹性膜，更具体地涉及宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的输送系统。

背景技术：

子宫是产生月经和孕育胎儿的器官，位于骨盆腔中央，是女性独有的脏器。子宫大小与年龄及生育有关，未产者约长7.5cm、宽5cm、厚3cm，子宫可分为底、体与颈三个部分。宫腔呈倒置三角形，深约6cm，上方两角为“子宫角”，通向输卵管。下端狭窄为“峡部”，长约1cm。

子宫容易在手术时收到损伤，息肉、肌瘤、囊肿、粘连切除，刮宫等一系列操作都可能会导致子宫内膜基底层受损，导致内膜纤维化和宫腔粘连。为了将粘连的宫腔进行分离，可以在子宫的前壁和后壁之间设置弹性膜。在现有技术中通常是将弹性膜通过例如“送环器”送入子宫内。但是，由于弹性膜为薄片状，通过已知的例如“送环器”之类的工具无法有效地将弹性膜展开，从而导致无法在子宫内铺开的问题。

技术实现要素：

为了解决上述现有技术存在的无法在子宫内铺开弹性膜的问题，本实用新型旨在提供宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的输送系统。

本实用新型提供的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的输送系统，其中，输送系统为前端尾部具有狭槽的杆状，弹性膜具有穿插打结成圈的植入丝线，植入丝线通过该狭槽卡住，弹性膜还具有穿插打结成圈的取出丝线，该取出丝线留有供拖拽的尾丝。

取出丝线和/或植入丝线上套设有细管。

取出丝线和/或植入丝线通过铆钉结构穿插于弹性膜的孔内。

穿插有取出丝线和/或植入丝线的孔的区域具有加厚部。

弹性膜为倒梯形，梯形下底长度为20-40mm，梯形上底长度为 5mm-15mm，高度为25mm-35mm。

穿插有取出丝线的孔临近梯形上底设置，穿插有植入丝线的孔临近梯形下底设置。

植入丝线的直径为0.1mm-1mm，狭槽的宽度比植入丝线的直径大 0.1mm-0.3mm。

狭槽的深度为2mm-8mm。

输送系统的横截面的最大尺寸在3mm-7mm之间。

输送系统包括可相对伸缩的第一部分和第二部分，开口朝上的狭槽设置在第一部分的前端尾部，植入丝线通过该狭槽卡住。

第二部分具有开口斜向下的倒钩，取出丝线通过该倒钩勾住。

倒钩的深度比取出丝线的直径大1mm-5mm。

弹性膜包括硅橡胶和药物，其中，该药物以储药区的方式被包覆于硅橡胶内部或均匀分散于硅橡胶内部或以涂层的方式负载于硅橡胶的外表面，药物为雌激素。

总之，本实用新型通过将弹性膜的植入丝线卡在杆状输送系统的狭槽内，从而将弹性膜展开，有效地铺展在子宫内达到刺激内膜基底层功能的效果，另外，该弹性膜可以通过拖拽弹性膜的取出丝线的尾丝移除，简便易行。而且，本实用新型的弹性膜通过将雌激素负载在硅橡胶上，通过药物刺激持续激活子宫内膜基底层，可以让基底层再次增殖功能层，从而还原正常子宫内膜结构，达到彻底防止粘连的目的。

附图说明

图1是根据本实用新型的一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的示意图；

图2是根据本实用新型的另一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的示意图；

图3是根据本实用新型的又一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜和输送系统的示意图；

图4是图3的侧视图；

图5是根据本实用新型的又一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜和输送系统的示意图；

图6是图5的侧视图；

图7是根据本实用新型的又一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的示意图；

图8是根据本实用新型的又一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的铆钉结构的示意图；

图9是根据本实用新型的又一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的示意图；

图10是根据本实用新型的又一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的示意图；

图11是根据本实用新型的又一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜的示意图；

图12是雌二醇50mg含量混炼样品制备基质型弹性膜和雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜的60天体外释放曲线对比图；

图13示出了6名受试者植入雌二醇50mg含量混炼样品制备基质型弹性膜后10周内体内血药浓度变化趋势；

图14示出了6名受试者植入雌二醇50mg含量混炼样品制备基质型弹性膜后10周内内膜厚度变化；

图15示出了6名受试者植入雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜后10周内体内血药浓度变化趋势；

图16示出了9名受试者植入雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜后10周内内膜厚度变化；

图17是植入雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜的体外释放量与体内血药浓度变化对比图；

图18是不同粒径的雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜体外释放度趋势及对比图；

图19是雌二醇100mg含量混炼样品制备储库型弹性膜体外释放趋势图；

图20是单纯雌二醇和雌二醇与阿司匹林联合用药子宫内膜生长情况对比图。

具体实施方式

下面结合附图，给出本实用新型的较佳实施例，并予以详细描述。

在本实用新型中，药物以储药区的方式被包覆于硅橡胶内部的弹性膜被称为储库型弹性膜，药物均匀分散于硅橡胶内部的弹性膜被称为基质型弹性膜，药物均匀以涂层的方式负载于硅橡胶的外表面的弹性膜被称为涂层型弹性膜。

硅橡胶包括但不限于：热硫化硅橡胶(HTV)、室温硫化硅橡胶(RTV)、低温硫化硅橡胶(LTV)、美国道康宁Silastic-382医用级硅橡胶、美国道康宁 Q7医用级硅橡胶系列和植入级MDX系列。

硅橡胶为自改性HTV。该硅橡胶的制备方法为：在各个组分之和为100％重量的条件下，取40-80％重量的HTV硅橡胶，10-50％重量的二氧化硅，5-15％重量的羟基硅油，5-30％重量的医用级硫酸钡，0.1-2％重量的氧化铁红， 0.5-1.5％重量的过氧化苯甲酰进行混炼。由此制备弹性膜的加工方式为：先将上述硅橡胶与药物按照重量比例混合，然后硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。

硅橡胶为加成型RTV-2或LTV。该硅橡胶的制备方法为：在各个组分之和为100％重量的条件下，取40-80％重量的硅橡胶，20-60％重量的二氧化硅， 5-15％重量的羟基硅油，5-30％重量的医用级硫酸钡，0.1-2％重量的氧化铁红；放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组。由此制备弹性膜的加工方式为：先将上述硅橡胶甲乙两组与药物按照重量比例混合，甲组在通用炼胶机加0.1-1％铂催化剂混炼至均匀，乙组在通用炼胶机加1-10％活泼氢交联剂混炼至均匀切成小块，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。

基质型弹性膜的硅橡胶与药物的重量比为80-99％：20-1％，优选为 50-85:15-50。基质型弹性膜的厚度为0.02mm至1mm。应该理解，该厚度越薄越好，便于输送，同时方便使用完成后撤出子宫。0.02mm是目前设备能得到均匀质量厚度的极限；膜被卷成卷状然后放入输送管内，通常情况下，不通过扩宫器械宫颈能通过的最大管子外径为5mm；如果扩宫，最大通过的外径为12mm左右。因此，越薄患者手术疼痛越小。与储库型和涂层型弹性膜相比，基质型弹性膜的制作步骤更少，成本更低。

基质型弹性膜的外面可再包裹一层单独的外层硅橡胶膜，以形成储库型弹性膜。其中，外层硅橡胶膜完全包裹基质型弹性膜。外层硅橡胶膜不包含药物，可以起到进一步控释药物的作用。

储库型弹性膜的硅橡胶与药物的重量比为0-99％：100-1％。基质型弹性膜的厚度为0.02mm至1mm，外层硅橡胶膜的厚度为0.02mm至0.5mm。

涂层型弹性膜的形成方式可以为：先将药物与可降解聚合物(例如PLGA) 溶解在溶剂中形成药液，然后通过喷涂方式将药液喷涂到硅橡胶上形成缓释涂层。其中，药液中药物与可降解聚合物的重量比为10-90％：90-10％，二者在溶剂中的浓度为0.1％-50％。

雌激素包括但不限于：17β雌二醇，雌酮、雌三醇、雌二醇衍生物，如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、妊马雌酮等。相对于口服或者其他方式服用雌激素，本实用新型的雌激素局部靶向释放，起到刺激内膜增生的作用，不会带来大剂量导致的激素紊乱等副作用。

药物还包括用于增加毛细血管血供的改善子宫内膜血流药物。其与雌激素配合，能更好地促进内膜增生。该改善子宫内膜血流药物包括但不限于：阿司匹林、枸橼酸西地那非、己酮可可碱(PTX)和维生素E、L-精氨酸、低分子肝素。该改善子宫内膜血流药物的每天释放量为200μg至2mg，每个弹性膜的雌激素的用量为2mg至500mg。

药物还包括用于对宫腔局部的免疫进行调节的集落刺激因子，其能够促进子宫内膜基底细胞增殖。该集落刺激因子包括但不限于：粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。

弹性膜的缓释系统的释放周期根据需要可以设计为3-90天，特别地，可以设计为7天、14天、30天、60天、90天等释放周期。如果是两种以上的药物协同作用，所有药物释放周期可以相互覆盖，即所有药物释放周期相当；不同药物的释放周期也可以不尽相同，但最长释放周期不超过设计的释放周期范围，比如，可以让改善子宫内膜血流药物最先释放，在改善子宫内膜血流药物释放期内，雌激素再释放出来进行治疗。

弹性膜包括25-100mg药物。

弹性模的厚度在0.1mm-4mm之间，优选在0.2mm-1mm之间。

弹性膜中的雌激素的用量为10mg至200mg。

通常，当子宫的基底层发生损伤后，被损伤部位不会随激素变化发生改变，因此，采用已知的方式分离粘连后，因为粘连部位仍然不能生出功能层，因此，容易再次发生粘连。令人惊奇的是，实用新型人通过将雌激素负载在硅橡胶上，通过药物刺激持续激活子宫内膜基底层，可以让基底层再次增殖功能层，从而还原正常子宫内膜结构，达到彻底防止粘连的目的。特别地，对于瘢痕性子宫或子宫纤维化的患者，只需要将纤维化内膜基底层或瘢痕用手术方式剥开以创造创面，然后再通过雌激素持续刺激即可重新激活内膜功能层再生能力。优选地，雌激素每天释放10μg至4mg的药量，达到作用的阀值，持续至少一周，从而得到一个可以控制释放度和释放周期的缓释系统。优选地，雌激素的每天释放量为20μg至1mg，每个弹性膜的雌激素的用量为 10mg至200mg。

将硅橡胶与药物混合，然后硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。

硅橡胶的制备方法为：在各个组分之和为100％重量的条件下，取40-80％重量的HTV硅橡胶，10-50％重量的二氧化硅，5-15％重量的羟基硅油，5-30％重量的医用级硫酸钡，0.1-2％重量的氧化铁红，0.5-1.5％重量的过氧化苯甲酰进行混炼。

硅橡胶的制备方法为：在各个组分之和为100％重量的条件下，取40-80％重量的硅橡胶，20-60％重量的二氧化硅，5-15％重量的羟基硅油，5-30％重量的医用级硫酸钡，0.1-2％重量的氧化铁红；放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组；将硅橡胶甲乙两组与药物混合，甲组在通用炼胶机加0.1-1％铂催化剂混炼至均匀，乙组在通用炼胶机加1-10％活泼氢交联剂混炼至均匀切成小块，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。

基质型弹性膜的外面再包裹一层单独的外层硅橡胶膜，以形成储库型弹性膜。

将药物与可降解聚合物溶解在溶剂中形成药液，然后通过喷涂方式将药液喷涂到硅橡胶上形成缓释涂层。

如图1所示，根据本实用新型的一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜1a呈倒梯形薄片状，植入后梯形长边底部位于宫底，梯形短边顶部位于宫口位置。应该理解，在植入后展开状态下，该弹性膜1a 的形状被选择为适应于子宫的生理形状和尺寸而将子宫前壁和后壁尽可能全面积隔离，从而将子宫前壁和后壁的接触机会降至最低。弹性膜1a在植入时，医生仅需要持常规器械辅助，将薄片放入子宫内即可。应该理解，医生还可以根据需要，将薄片状器械蜷缩成圆柱状，束缚在管内，借助管道将其通过宫颈管送入子宫内，植入后器械再次铺展开来。由于硅橡胶具有粘滞性而不容易从管道里推出进行输送的问题，可以在蜷缩成圆柱状后在膜一端蘸取医用硅油将膜与管壁之间进行润滑，以方便蜷缩膜的推出。

如图2所示，根据本实用新型的另一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜1b具有穿插的取出丝线11b。在释放周期结束后或根据医生对病人病情随访探查情况需要可以通过该取出丝线11b将弹性膜 1b取出。具体地，弹性膜上有呈正圆形的两个尾丝孔12b，取出丝线11b穿于其内并留有尾丝111b。在需要的时候，医生可以拔取该尾丝111b将弹性膜 1b由宫内拖出。在图2所示的实施例中，尾丝孔12b位于梯形短边附近，即靠近宫颈口附近，以便于减少取出阻力。应该理解，该尾丝孔12b虽然越靠近宫颈口的尾端越好，但是也可以在膜片的任何位置。该取出丝线11b为生物相容性好的不可降解缝纫线，优选单丝单股缝纫线，可用的材料包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚酰胺。该取出丝线11b的单丝直径为0.1mm 至1mm，优选的直径为0.2-0.5mm。

如图3所示，根据本实用新型的又一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜1c除了具有穿插的取出丝线11c之外，还具有植入丝线13c。在植入过程中可以通过该植入丝线13c辅助输送。具体地，弹性膜1c上有呈正圆形的两个植入丝孔14c，植入丝线13c穿于其内通过打结固定并不具有尾丝。在图3所示的实施例中，植入丝孔14c位于梯形长边附近，即靠近宫底附近，以便于输送到位。应该理解，该植入丝孔14c虽然越靠近宫底的尾端越好，但是也可以在膜片的任何位置。该植入丝线13c为生物相容性好的不可降解缝纫线，优选单丝单股缝纫线，可用的材料包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚酰胺。该植入丝线13c的单丝直径为0.1mm至1mm，优选的直径为0.2-0.5mm。

如图4所示，用于输送弹性膜1c的输送系统2c为杆状，前端尾部有狭槽 21c，植入丝线13c通过该狭槽21c卡住。应该理解，穿过植入丝孔14c后打结形成的植入丝线13c的线圈应尽量收紧而又不致使膜片变形为宜，以便于将输送力更好地通过植入丝线13c传递给弹性膜1c。在本实施例中，为了便于输送，狭槽21c的宽度比植入丝线13c的直径大0.1-0.3mm，狭槽21c的深度为2-8mm。输送系统2c的横截面的最大尺寸在3mm-7mm之间，优选为在 4mm-6mm之间。

如图5所示，根据本实用新型的又一个优选实施例的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜1d除了同时具有穿插的取出丝线11d和植入丝线 13d之外，该取出丝线11d穿过尾丝孔12d后通过打结固定以形成取出丝线 11d的线圈。

如图6所示，用于输送弹性膜1d的输送系统2d为杆状，包括可相对伸缩的第一部分22d和第二部分23d，开口朝上的狭槽21d设置在第一部分22d 的前端尾部，植入丝线13d通过该狭槽21d卡住。第二部分23d具有开口斜向下的倒钩24d，取出丝线11d可通过该倒钩24d勾住。在植入过程中，第一部分22d和第二部分23d远离彼此滑开以在杆的轴向方向上撑开弹性膜1d，保持膜的方向性，更有利于手术植入。在弹性膜1d被撑直后，输送系统2d 的前端尾部不超过膜片底边，以避免挫伤子宫底。在植入到位后，第二部分 23d朝向第一部分22d滑移以使得取出丝线11d从倒钩24d中脱出以释放取出丝线11d的线圈，然后取出输送系统2d即完成输送。在本实施例中，倒钩24d 的深度比取出丝线11d的直径大1-5mm。

根据本实用新型的宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜，硅橡胶的韧性在经过药物填充后会降低，导致耐割裂强度变差，为了杜绝拽取尾丝取出膜片时将膜片割裂，造成膜片取出困难，甚至不能取出，需要将膜片耐割裂强度增加。在一个优选的实施例中，如图7所示，取出丝线11e和植入丝线13e的背对输送系统2e的线圈上套上细管15e，加强取出丝线11e和植入丝线13e在割裂时受力，将取出丝线11e和植入丝线13e割裂压强转嫁到细管15e上。应该理解，将线圈的背对输送系统2e的部分套上细管即可，而面对输送系统2e的丝线不套细管，以方便输送时撑直。细管材料可选择为医用弹性体，优选硅橡胶，内径为0.1-0.8mm，外径为0.3-2.5mm，长度根据需要裁剪，但管的长度应大于穿线两孔的圆心之间的直线长度，并短于两孔边缘最长距离。在另一个优选的实施例中，如图8所示，尾丝孔和植入丝孔内设置有铆钉结构16f进行加强。该铆钉结构16f为预制好的两头大的管状物。通过将铆钉结构16f卡在尾丝孔和植入丝孔内再穿取出丝线和植入丝线，可以达到加强孔使其耐割裂的目的。在又一个优选的实施例中，如图9所示，取出丝线11g通过多孔穿插编织丝线加强和分担受力。在又一个优选的实施例中，如图10所示，取出丝线11h直接缝制成复杂缝线纹路进行加强。在又一个优选的实施例中，如图11所示，尾丝孔和植入丝孔区域具有加厚部17i，以达到抗割裂的目的。在本实施例中，该加厚部17i的厚度不超过2mm。

例子1

雌二醇25mg含量混炼样品制备基质型弹性膜

(1)将1克17β雌二醇(平均粒径5000目)与30g HTV医用硅橡胶(分子量20-100万)，10g二氧化硅，5g羟基硅油，6g重量的医用级硫酸钡，0.5g 的氧化铁红，2g重量的过氧化苯甲酰在炼胶机上混炼至均匀，在平板硫化机上热压制成厚度0.5mm薄片，然后进行剪裁成需要的形状即得到基质型弹性膜。

(2)根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在30 天内，前3天药物溶出最大量为400μg/d，后面逐渐平稳趋缓，30天内平均释放度为178μg/d。

(3)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的弹性膜，不进行额外药物喂食。30日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组虽仍能看到手术痕迹，但内膜增长良好，未见粘连发生。

例子2

雌二醇50mg含量混炼样品制备储库型弹性膜

(1)将3克17β雌二醇(平均粒径2000目)与30g RTV-2医用硅橡胶在炼胶机上混炼至均匀，在平板硫化机上热压制成厚度0.2mm薄片，然后进行剪裁成需要的形状即得到基质型弹性膜。

(2)称取一定量的HTV医用硅橡胶热压成厚度为0.1mm的薄膜，将第一步获得的基质型弹性膜夹在两片0.1mm薄膜中间，形成三明治样式，在模具里热熔压边，剪裁掉多余的薄膜，形成复合型缓释膜即储库型弹性膜，外层HTV薄膜进一步控制药物释放量。

(3)根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90 天内，前3天药物溶出最大量为100μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为50μg/d。

(4)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。30日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜未见粘连发生。

例子3

雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜

(1)将5克17β雌二醇(平均粒径2000目)与30g HTV医用硅橡胶(分子量20-100万)，10g二氧化硅，5g羟基硅油，6g重量的医用级硫酸钡，0.5g 的氧化铁红，2g重量的过氧化苯甲酰在炼胶机上混炼至均匀，在平板硫化机上热压制成厚度0.2mm薄片，然后进行剪裁成需要的形状即得到基质型弹性膜。

(2)根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在60 天内，前3天药物溶出最大量为760μg/d，后面逐渐平稳趋缓，60天内平均释放度为274μg/天。

(3)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。60日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。

例子4

雌二醇75mg含量混炼样品制备基质型弹性膜

(1)在各个组分之和为100％重量的条件下，取60g重量的硅橡胶，25g 重量的二氧化硅，7g重量的羟基硅油，7.5g重量的医用级硫酸钡，0.5g重量的氧化铁红；放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组，每组重50g。

(2)取12.5g雌二醇(平均粒径2000目)与50g甲组、加入0.1-1％铂催化剂，在炼胶机上混炼均匀。取12.5g雌二醇(平均粒径2000目)与50g 乙组、加入1-10％活泼氢交联剂，在炼胶机上混炼均匀，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。

(3)根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在60 天内，前3天药物溶出最大量为652μg/d，后面逐渐平稳趋缓，60天内平均释放度为243μg/d。

(4)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。60日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。

例子5

雌二醇10mg和2mg阿司匹林含量混合喷涂样品制备基质型弹性膜

(1)在各个组分之和为100％重量的条件下，取70g重量的硅橡胶，15g 重量的二氧化硅，8g重量的羟基硅油，6g重量的医用级硫酸钡，1g重量的氧化铁红；放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组，每组重50g。

(2)取2.5g雌二醇(平均粒径2000目)与50g甲组、加入0.1-1％铂催化剂，在炼胶机上混炼均匀。取0.5g阿司匹林(平均粒径500目)与50g乙组、加入1-10％活泼氢交联剂，在炼胶机上混炼均匀，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。

(3)根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在60 天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为157μg/d，阿司匹林为62μg/d，后面逐渐平稳趋缓，60天内平均释放度为雌二醇94μg/d，阿司匹林为42μg/d。

(4)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。60日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。

例子6

雌二醇50mg和20mg阿司匹林含量混合喷涂样品制备基质型弹性膜

(1)在各个组分之和为100％重量的条件下，取70g重量的硅橡胶，15g 重量的二氧化硅，8g重量的羟基硅油，6g重量的医用级硫酸钡，1g重量的氧化铁红；放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组，每组重50g。

(2)取12.5g雌二醇(平均粒径2000目)与50g甲组、加入0.1-1％铂催化剂，在炼胶机上混炼均匀。取5g阿司匹林(平均粒径500目)与50g乙组、加入1-10％活泼氢交联剂，在炼胶机上混炼均匀，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。

(3)根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90 天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为543μg/d，阿司匹林为489μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为雌二醇213μg/d，阿司匹林为142μg/d。

(4)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。90日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。

例子7

雌二醇10mg含量和己酮可可碱(PTX)5mg和维生素E 5mg混合喷涂样品制备基质型弹性膜

(1)在各个组分之和为100％重量的条件下，取50g重量的硅橡胶，35g 重量的二氧化硅，7g重量的羟基硅油，7g重量的医用级硫酸钡，1g重量的氧化铁红；放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组，每组重50g。

(2)取2.5g雌二醇(平均粒径2000目)与50g甲组、加入0.1-1％铂催化剂，在炼胶机上混炼均匀。取1.5g PTX(平均粒径500目)、1.5g维生素E (平均粒径800目)与50g乙组、加入1-10％活泼氢交联剂，在炼胶机上混炼均匀，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。

(3)根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90 天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为145μg/d，PTX为89μg/d，维生素E 为99μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为雌二醇89μg/d，PTX为 63μg/d，维生素E为69μg/d。

(4)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。90日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。

例子8

雌二醇50mg含量和己酮可可碱(PTX)10mg和维生素E 10mg混合喷涂样品制备基质型弹性膜

(1)在各个组分之和为100％重量的条件下，取50g重量的硅橡胶，35g 重量的二氧化硅，7g重量的羟基硅油，7g重量的医用级硫酸钡，1g重量的氧化铁红；放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组，每组重50g。

(2)取12.5g雌二醇(平均粒径2000目)与50g甲组、加入0.1-1％铂催化剂，在炼胶机上混炼均匀。取3g PTX(平均粒径500目)、3g维生素E (平均粒径800目)与50g乙组、加入1-10％活泼氢交联剂，在炼胶机上混炼均匀，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。

(3)根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90 天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为562μg/d，PTX为156μg/d，维生素E 为175μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为雌二醇236μg/d，PTX 为109μg/d，维生素E为113μg/d。

(4)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。90日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。

例子9

雌二醇75mg含量纯药样品制备储库型弹性膜

(1)称取一定量的HTV医用硅橡胶热压成厚度为0.05mm的薄膜，裁切成两片倒梯形样式(如图1)所示。将其中一片平铺，称取75mg雌二醇(平均粒径5000目)均匀平铺在膜片中央，留出至少3mm的封边位置，然后取另一片倒梯形薄膜覆于其上，将两片膜热压边或粘结使其粘连在一起，药粉被包裹在密闭的袋中。

(2)使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90天内，前3天药物溶出最大量为186μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为165μg/d。

(3)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。30日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜未见粘连发生。

例子10

雌二醇100mg含量混炼样品制备储库型弹性膜

(1)将5克17β雌二醇(平均粒径2000目)与30g HTV医用硅橡胶(分子量20-100万)，10g二氧化硅，5g羟基硅油，6g重量的医用级硫酸钡，0.5g 的氧化铁红，2g重量的过氧化苯甲酰在炼胶机上混炼至均匀，在平板硫化机上热压制成厚度0.2mm薄片，然后进行剪裁成需要的形状即得到基质型弹性膜。

(2)称取一定量的HTV医用硅橡胶热压成厚度为0.1mm的薄膜，将基质型弹性膜夹在两片0.1mm薄膜中间，形成三明治样式，在模具里热熔压边，剪裁掉多余的薄膜，形成复合型缓释膜，外层HTV薄膜进一步控制药物释放量。

(3)根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90 天内，前3天药物溶出最大量为201μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为180μg/d。

(4)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。30日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜未见粘连发生。

例子11

雌二醇10mg含量喷涂样品制备涂层型弹性膜

(1)称取一定量的HTV医用硅橡胶热压成厚度为0.1mm的薄膜，备用。

(2)称取10g雌二醇、90g PLGA(mol比例10:90)一起混合搅拌溶解在1000ml丙酮中，将获得药液均与喷撒在第一步获取的薄膜两面，然后挥干溶剂。

(3)按照尺寸要求裁成弹性膜，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的 PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在60天内，前7 天药物溶出最大量为486μg/d，后面逐渐平稳趋缓，60天内平均释放度为 150μg/d。

(4)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。30日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜未见粘连发生。

例子12

雌二醇50mg含量喷涂样品制备涂层型弹性膜

(1)称取一定量的HTV医用硅橡胶热压成厚度为0.1mm的薄膜，备用。

(2)称取45g雌二醇、5g PLGA(mol比例10:90)一起混合搅拌溶解在 2500ml丙酮中，将获得药液均与喷撒在第一步获取的薄膜两面，然后挥干溶剂。

(3)按照尺寸要求裁成弹性膜，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的 PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在30天内，前7 天药物溶出最大量为2356μg/d，后面逐渐平稳趋缓，30天内平均释放度为 1354μg/d。

(4)取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。30日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜未见粘连发生。

显然，根据上述例子2的各物质的量并省略掉步骤(2)可得到雌二醇50mg 含量混炼样品制备基质型弹性膜1’，根据上述例子3可得到雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1”，以下将针对这两张弹性膜进行具体讨论。

图12是雌二醇50mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1’和雌二醇100mg 含量混炼样品制备基质型弹性膜1”的60天体外释放曲线对比图。由图可见，雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1”的每天释放量大于雌二醇 50mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1’的每天释放量，但两者并不是倍数关系。也就是说，加大弹性膜的总药量可以增加日释放量，而日释放量才是激活内膜的关键。而且，并不是所有的药物都能被释放出来，60天仅释放出20％不到的总药量，这是受限于硅橡胶是不可降解的材料，大部分药物还是不能被完全释放。应该理解，如果是涂层型弹性膜，由于药物负载在硅橡胶的外表面，而涂层中的聚合物是可以降解的，因此90％以上的药物都能够被释放出来。因此，基质型弹性膜和储库型弹性膜的控释更缓慢和长期，适宜于60-90 天的设计，甚至可以更长时间；而涂层型弹性膜控释粗放，释放时间不会太长，适宜于30-60天的设计，甚至可以更短。

图13示出了6名受试者植入雌二醇50mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1’后10周内体内血药浓度变化趋势。由图可见，植入前期的血药浓度比较高，后期趋缓，因为病人2周测一次血药，虽然数据点较少，但是这跟体外的释放先快后慢，时间长趋于平稳相吻合。

图14示出了6名受试者植入雌二醇50mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1’后10周内内膜厚度变化，其相关数据参见下表：

表1

显然，受试者的子宫内膜逐渐增加，有明显效果。实际上，雌二醇50mg 含量混炼样品制备基质型弹性膜1’主要用于中度粘连患者。

图15示出了6名受试者植入雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1”后10周内体内血药浓度变化趋势。由图可见，植入前期的血药浓度比较高，后期趋缓，因为病人2周测一次血药，虽然数据点较少，但是这跟体外的释放先快后慢，时间长趋于平稳相吻合。

图16示出了9名受试者植入雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1”后10周内内膜厚度变化，其相关数据参见下表：

表2

显然，受试者的子宫内膜逐渐增加，有明显效果。实际上，雌二醇100mg 含量混炼样品制备基质型弹性膜1”主要用于中重度患者。

图17是植入雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1”的体外释放量与体内血药浓度变化对比图。由图可见，体内血药浓度和体外释放趋势一致，说明通过调整配方，可以测试体外释放来调整治疗需要。

下表给出口服剂量与体内血药浓度的关系和膜片释放剂量与体内血药浓度关系对比：

表3

其中，口服4000微克，得到的血药浓度为989.3pmol/l，而本实用新型的弹性膜日释放387微克，得到的血药浓度同样可以957.7pmol/l。说明90％的口服药都被肝脏首过排除掉了。膜片可以使用不足1/10的摄入量达到同样的效果，而避免副作用。而且可以稳定长期释放药物，而不是口服每天都有波峰波谷。

图18是不同粒径的雌二醇100mg含量混炼样品制备基质型弹性膜1”体外释放度趋势及对比图。由图可见，粒径大不容易释放出来，粒径小，被释放出来就容易些。

更进一步地，可以通过调节药物微粉化的程度来进行控释药物，原料药颗粒越大，比表面积越大，被释放出来的可能性就越小；反之，被释放出来的可能性就越大。对于基质型弹性膜来讲，原料药颗粒要分布在500目以上；对于储库型弹性膜来讲，原料药的颗粒要分布在1000目以上；涂层型弹性膜因涂层在外部，适应范围比较宽，只需要控制在60目以上即可。

根据上述例子10可得到雌二醇100mg含量混炼样品制备储库型弹性膜 1”’。图19是雌二醇100mg含量混炼样品制备储库型弹性膜1”’体外释放趋势图。由图可见，与基质型弹性膜对比，储库型弹性膜在外面又加了一道过滤，因此，释出量更小，但是每天药物释放会很平缓，没有基质型弹性膜前期爆释的现象，对小剂量长期释放药物治疗有利。

图20是单纯雌二醇和雌二醇与阿司匹林联合用药子宫内膜生长情况对比图。其中，试验组1仅含有E2，试验组2含有E2和阿司匹林两种组分，每组各6名患者，对患者的平均内膜增长情况进行统计，数据如下表：

表4

由上表和图20可知，在相同剂量下，通过增加促进血液循环的药物(阿司匹林)后，内膜增长有加快趋势，膜更厚，二者有良性协同效果。

以上所述的，仅为本实用新型的较佳实施例，并非用以限定本实用新型的范围，本实用新型的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本实用新型申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本实用新型专利的权利要求保护范围。本实用新型未详尽描述的均为常规技术内容。