抗严重发热伴血小板减少综合征病毒的药物的制作方法

本发明涉及一种抗严重发热伴血小板减少综合征病毒的药物。

背景技术：

严重发热伴血小板减少综合征(severefeverwiththrombocytopeniasyndrome，sfts)是一种蜱传性传染病，是由中国研究者在2011年公布的布尼亚病毒科白蛉病毒属的新型病毒sftsv(severefeverwiththrombocytopeniasyndromevirus，严重发热伴血小板减少综合征病毒)所引起。该疾病在日本于2013年首次报告，是一种致死率非常高的传染病。目前，以西日本为中心，截至2016年11月30日已报告有226名患者，其中52名患者死亡。

另一方面，阿莫地喹已被批准作为抗疟疾药用于临床，此外，已知阿莫地喹等7-氯-4-氨基喹啉化合物对帕金森病有效。但是，阿莫地喹等7-氯-4-氨基喹啉化合物与抗sftsv活性之间的关系目前尚未有报告。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2009-527478号公报

技术实现要素：

发明所要解决的问题

本发明所要解决的问题是提供一种对sftsv有效的抗病毒药。

解决问题的技术方案

为了解决上述问题，本发明人从sfts患者的血液中分离出sftsv，并用sftsv建立抗病毒检测系统，而且使用该检测系统用于抗病毒活性测试，对各种药物进行抗sftsv活性测试。结果是在目前被批准作为抗疟疾药而获得临床使用的阿莫地喹及其特定的衍生物中，成功地鉴定出选择性的抗sftsv活性，从而完成本发明。

即，本发明的要旨如下：

(1)一种抗严重发热伴血小板减少综合征病毒的药物，其含有下述式(i)所示的化合物或其盐或它们的溶剂化物，

[化1]

式中，r¹和r²相同或不同，为取代或未取代的c1-10-烷基，并且r¹和r²能够与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的五元环或六元环；x为卤素原子。

(2)根据上述(1)所述的抗严重发热伴血小板减少综合征病毒的药物，其中，在所述式(i)中，r¹和r²相同或不同，为取代或未取代的c1-6-烷基，并且r¹和r²能够与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的五元环或六元环；x为卤素原子。

(3)根据上述(1)或(2)所述的抗严重发热伴血小板减少综合征病毒的药物，其用于严重发热伴血小板减少综合征的预防或治疗。

(4)一种下述式(ia)所示的化合物或其盐或它们的溶剂化物，

[化2]

式中，r^1a和r^2a为甲基和c1-10-烷基、乙基和c3-10-烷基、或者乙基和2-羟乙基，并且r^1a和r^2a能够与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的五元环或六元环；x^a为碘原子或氟原子；当x^a为氟原子时，r^1a和r^2a可以为乙基和乙基。

发明效果

根据本发明，可以提供一种对sftsv有效的抗病毒药。

附图说明

图1表示从患者样本直接地或者通过使用培养的细胞从患者样本鉴定sftsv的基因时的电泳结果。

图2是sftsv感染的vero细胞(3天后)的显微镜照片。

图3是sftsv感染的vero细胞(3天后)的免疫染色照片。

图4表示阿莫地喹(amodiaquine)、利巴韦林(ribavirin)和法匹拉韦(favipiravir)的抗sftsv效果。

图5表示阿莫地喹(amodiaquine)、各种阿莫地喹衍生物、法匹拉韦(favipiravir)、利巴韦林(ribavirin)和拉米夫定(lamivudine)的抗sftsv效果。

具体实施方式

下面详细地说明本发明。

上述式(i)中，作为由r¹或r²表示的c1-10-烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；作为c1-6-烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

上述c1-10-烷基和c1-6-烷基，例如可以被选自以下基团的一个以上的取代基所取代：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等c1-6-烷氧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基等c1-6-烷氧基-羰基；羟基；苯基、甲苯基和萘基等芳香族烃基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；甲酰基、乙酰基、丙酰基(propanoyl)、丁酰基(butanoyl)、戊酰基(pentanoil)、己酰基等c1-6-脂肪族酰基；苯甲酰基、甲苯酰基等芳香族酰基(芳酰基)；芳烷氧基、羧基、氨基、c1-6-烷基氨基、二c1-6-烷基氨基。

作为由r¹和r²或r^1a和r^2a与相邻的氮原子一起表示的五元环或六元环，例如可举出：1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、吗啉基(4-吗啉基)、哌啶子基(1-哌啶基)、1-哌嗪基、4-噻吩甲酰基；这些五元环和六元环可以被选自以下基团的一个以上的取代基所取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、芳基、酰基、羟基、羧基、氰基、卤素原子、c1-6-烷氧基、芳烷基、硝基、氨基、c1-6-烷基氨基、二c1-6-烷基氨基等。作为上述五元环或六元环，优选可举出：取代或未取代的1-吡咯烷基、取代或未取代的1-哌啶基、取代或未取代的吗啉基(4-吗啉基)、取代或未取代的4-噻吩甲酰基、取代或未取代的哌啶子基(1-哌啶基)。

上述式(i)中，作为由x表示的卤素原子，例如可举出：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

上述式(i)所示的化合物中，上述式(ia)所示的化合物，例如以下表1所示的化合物编号2的化合物，以及如实施例8所述的化合物编号为7～22的化合物为新型化合物。

上述式(i)所示的化合物中，r¹和r²的合计碳原子数为4以上的化合物，例如r¹和r²为甲基与c3-10-烷基或者乙基与c2-10-烷基的化合物，或者r¹和r²与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的五元环或六元环且x为氯原子或碘原子的化合物是优选的，r¹为甲基、r²为c4-6-烷基的化合物是更优选的。

另外，上述式(i)所示的化合物中，以下表1所示的阿莫地喹(amodiaquine)和化合物编号5的化合物在市面有售，这些市售品可以直接用作本发明的有效成分，也可以根据需要进行纯化而用作本发明的有效成分。

作为上述式(i)所示的化合物的盐，优选为药学上可接受的盐，例如可举出：与盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、焦硫酸、偏磷酸等无机酸形成的盐；或者与柠檬酸、苯甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、磺酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸)等有机酸形成的盐。

作为上述式(i)所示的化合物或其盐的溶剂化物，例如可举出水合物。

上述式(i)所示的化合物可以用公知的方法制造，例如，如下所示。

[化3]

式中，r¹、r²和x与上述同义，ac为乙酰基。

即，在乙醇盐酸中，加热4-乙酰胺基-2-(n,n-二取代的氨基甲基)苯酚(1)，使其水解，然后使其与4,7-二卤代喹啉(2)反应，由此可以制造目标化合物(i)。

可以通过常用的方法，例如将硅胶等用作载体的色谱柱法，以及使用甲醇、乙醇、氯仿、二甲基亚砜、正己烷-乙酸乙酯、水等的重结晶法来对以上得到的生成物进行纯化。作为色谱柱法的洗脱溶剂，可举出：甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯及它们的混合溶剂等。

可以将上述化合物与惯用的制剂载体组合进行配制而作为抗sftsv的药物。作为给药方式，没有特别限制，可根据需要适当选择，可举出：片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、缓释性制剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等口服剂；注射剂、栓剂等非口服剂。

口服剂例如可以使用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纤维素、无机盐类等按照常规方法制造。此外，除此以外，还可以适当添加粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂、香料等。

作为粘合剂，例如可举出：淀粉、糊精、阿拉伯树胶、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。

作为崩解剂，例如可举出：淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素等。

作为表面活性剂，例如可举出：十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯80等。

作为润滑剂，例如可举出：滑石、蜡类、氢化植物油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、聚乙二醇等。

作为助流剂，例如可举出：轻质硅酸酐、干燥氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、硅酸镁等。

注射剂按照常规方法制造，一般可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等作为稀释剂。还可以根据需要加入杀菌剂、防腐剂、稳定剂、等渗剂、舒缓剂等。此外，从稳定性的观点出发，也可以将注射剂填充到药瓶等中，然后冷冻，通过通常的冷冻干燥技术除去水分，在使用前从冷冻干燥物重新制备液体制剂。上述式(i)的化合物在注射剂中的比例可以但不限于在5重量％～50重量％之间变化。

作为其他的非口服剂，可举出用于直肠内给药的栓剂等，其按照常规方法制造。

配制的抗sftsv的药物的给药方案根据剂型、给药途径等而异，例如可以在1周至3个月内每天给药1～4次。

为了发挥所期望的效果，口服剂的服用量虽然根据患者的年龄、体重、疾病程度而异，但通常在普通成人的情况时为按照上述式(i)的化合物的重量，例如将0.1～1000mg、优选1～500mg在1天内分成数次服用为宜。

为了发挥所期望的效果，非口服剂的服用量虽然根据患者的年龄、体重、疾病程度而异，但通常在普通成人的情况时为按照上述式(i)的化合物的重量，例如将0.1～1000mg、优选1～500mg通过静脉注射、静脉点滴法注射、皮下注射、肌肉注射给药为宜。

另外，也可以将上述式(i)所示的化合物与对sftsv感染有效的其他药物组合使用。这些药物在治疗过程中分别被给药，或者在例如片剂、静脉用溶液或胶囊等单一剂型中与上述式(i)所示的化合物组合。作为其他药物，例如可举出：利巴韦林、法匹拉韦等。

实施例

下面通过实施例，对本发明进行更加具体的说明，但本发明的范围并不受这些实施例限制。

[实施例1]使用培养的细胞从患者样本中分离sftsv

(材料和方法)

·患者1：(女性)2013年5月17日发病，于5月24日采集的血清

·患者2：(女性)2013年3月26日发病，于4月4日采集的血清

将样品接种于vero细胞(70％～80％汇合)后，在37℃孵育2小时，然后洗涤细胞，加入新鲜的培养液，培养3天。

采集培养物上清液，使用qiamp病毒rna迷你(qiampviralrnamini)试剂盒，从样品中提取rna，或者用sidestep裂解和稳定化缓冲液(sidesteplysisandstabilizationbuffer)(agilent)处理上清液。

通过使用sftsv特异性引物的rt-pcr法对提取的rna或经过处理的样品进行扩增，使用微型芯片电泳装置(生物分析仪)确认目标扩增产物。

另外，用多聚甲醛/甲醇固定细胞，然后使用sftsv特异性免疫血清进行免疫染色，鉴定感染的细胞。

(结果)

将电泳结果示于图1。

将sftsv感染的vero细胞(3天后)的显微镜照片示于图2，将免疫染色照片示于图3。

[实施例2]抗sftsv效果

(病毒)

使用来自人肝细胞的huh-7细胞，对利用vero细胞从患者血清中分离的sftsv进行传代，将其培养物上清液作为检测用的病毒液。通过使用vero细胞的免疫组织染色，计数感染细胞的转化灶(focus)，由此对病毒的感染滴度进行定量。

(方法)

将vero细胞接种于微孔板(2×10⁴细胞/孔)。培养24小时后，按照moi＝0.01添加各种浓度的药物和病毒，在37℃培养3天。

药物的抗sftsv效果通过以下进行检查：用pbs洗涤细胞一次，然后使用taqmangeneexpressioncells-to-ct^tmkit(赛默飞世尔科技公司)进行实时rt-pcr，从而对各孔的病毒rna量进行定量。

药物的细胞毒性通过以下进行检查：将各种浓度的药物添加到未感染的vero细胞，培养3天后，使用染料法，从而对活细胞数进行定量。

另外，利巴韦林(ribavirin)和法匹拉韦(favipiravir)的抗sftsv效果已有报告(tanih,etal.,efficacyoft-705(favipiravir)inthetreatmentofinfectionswithlethalseverefeverwiththrombocytopeniasyndromevirus.,msphere1(1):e00061-15(2016))，因此将它们用作对照药物。

将结果示于表1和图4。

[表1]

ec50：半数有效浓度(使sftsv增殖被抑制50％的药物浓度)

cc50：半数毒性浓度(使宿主细胞的活细胞数减少50％的药物浓度)

药物1～4的数据为三次实验的平均值和sd值，药物5、6的数据为一次实验结果。

由表1和图4可知，阿莫地喹及其衍生物，以及利巴韦林和法匹拉韦具有抗sftsv效果。

上述药物中，阿莫地喹、利巴韦林和法匹拉韦使用市售品。

另外，阿莫地喹衍生物如下合成。

[实施例3]

化合物2：4-(7-氟喹啉-4-基氨基)-2-二乙基氨基甲基苯酚的合成

[化4]

标题化合物的合成方案如下所示。方案中，“reflux”表示回流。

[化5]

将4-乙酰胺基苯酚(2a)(858.6mg，5.68mmol)和37％甲醛(848μl，8.52mmol)的混合物溶解于乙醇(5ml)中，然后加入二乙胺(881μl，8.52mmol)，回流约12小时。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残留物用色谱柱法(乙酸乙酯：甲醇＝5：1)分离纯化，得到n-[3-{(二乙基氨基)甲基}-4-羟基苯基]乙酰胺(2b)(871.2mg，3.69mmol，收率65％)，为白色结晶。接着，将n-[3-{(二乙基氨基)甲基}-4-羟基苯基]乙酰胺(2b)(133.6mg，0.50mmol)和4-氯-7-氟喹啉(95.3mg，0.53mmol)的混合物溶解于乙醇(5ml)中，回流约6小时。将反应溶液的温度调整为0℃，在搅拌的同时加入2％氨水(约5ml)，用桐山漏斗分离析出的结晶。用甲醇将得到的粗结晶进行重结晶，由此得到标题化合物(2)(108.5mg，0.32mmol，收率64％)，为灰色粉末。针对得到的化合物，测定¹h和¹³cnmr谱、高分辨率质谱(hrms)和熔点(mp)，结果如下所示。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.45(1h,d,j5.6,喹啉-h),7.89(1h,m,喹啉-h),7.63(1h,m,喹啉-h),7.25(1h,m,喹啉-h),7.09(1h,dd,j8.4和2.4,ar-h),6.93(1h,d,j2.4,ar-h),6.86(1h,d,j8.4,ar-h),6.60(1h,brs,ar-oh),6.59(1h,d,j5.6,喹啉-h),3.78(2h,s,arch2n),2.65(4h,q,j7.2,nch2ch3),1.14(6h,t,j7.2,nch2ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ163.1(d,j248),156.7,151.9,150.1(d,j12),149.6,129.9,125.6,125.3,123.3,121.7(d,j10),117.2,115.9,115.0(d,j25),113.4(d,j20),100.8,56.8,50.8,46.5,11.2；hrms(esi)c20h23fn3o⁺[m+h]⁺计算值:340.18197.实测值340.18174；mp:185.5-186.7℃。

[实施例4]

化合物3：4-(7-溴喹啉-4-基氨基)-2-二乙基氨基甲基苯酚的合成

[化6]

除了将4-氯-7-氟喹啉(95.3mg，0.53mmol)替换成4-氯-7-溴喹啉(126.5mg，0.53mmol)之外，按照与实施例3相同的步骤进行合成，由此得到标题化合物(144.2mg，0.36mmol，收率72％)，为褐色粉末。针对得到的化合物，测定¹h和¹³cnmr谱、高分辨率质谱(hrms)和熔点(mp)，结果如下所示。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.45(1h,d,j5.2,喹啉-h),8.18(1h,d,j2.4,喹啉-h),7.75(1h,d,j8.8,喹啉-h),7.56(1h,dd,j8.8和2.4,喹啉-h),7.08(1h,dd,j8.4和2.4,ar-h),6.92(1h,d,j2.4,ar-h),6.86(1h,d,j8.4,ar-h),6.64(1h,d,j5.2,喹啉-h),6.57(1h,brs,ar-oh),3.79(2h,s,arch2n),2.66(4h,q,j7.2,nch2ch3),1.14(6h,t,j7.2,nch2ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ156.7,151.8,149.6,149.5,132.1,129.9,128.3,125.6,125.3,123.4,121.0,117.7,117.1,101.4,56.8,50.9,46.4,11.2；hrms(esi)c20h23brn3o⁺[m+h]⁺计算值:400.10190.实测值400.10155；mp:194.3-195.8℃。

[实施例5]

化合物4：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-二乙基氨基甲基苯酚的合成

[化7]

除了将4-氯-7-氟喹啉(95.3mg，0.53mmol)替换成4-氯-7-碘喹啉(91.0mg，0.32mmol)之外，按照与实施例3相同的步骤进行合成，由此得到标题化合物(125.2mg，0.28mmol，收率93％)，为灰色粉末。针对得到的化合物，测定¹h和¹³cnmr谱、高分辨率质谱(hrms)和熔点(mp)，结果如下所示。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.44(1h,d,j5.2,喹啉-h),8.42(1h,d,j1.2,喹啉-h),7.72(1h,dd,j8.8和1.2,喹啉-h),7.60(1h,d,j8.8,喹啉-h),7.08(1h,dd,j8.4和2.4,ar-h),6.92(1h,d,j2.4,ar-h),6.86(1h,d,j8.4,ar-h),6.64(1h,d,j5.2,喹啉-h),6.55(1h,brs,ar-oh),3.78(2h,s,arch2n),2.65(4h,q,j7.2,nch2ch3),1.14(6h,t,j7.2,nch2ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ156.7,151.5,149.8,149.4,138.8,133.5,129.8,125.5,125.3,123.4,120.8,118.1,117.2,101.5,95.3,56.8,46.4,11.2；hrms(esi)c20h23in3o⁺[m+h]⁺计算值:448.08803.实测值448.08638；mp:189.7-190.4℃。

[实施例6]

化合物5：4-(7-氯喹啉-4-基氨基)-2-(1-吡咯烷基甲基)苯酚的合成

[化8]

除了将二乙胺(881μl，8.52mmol)替换成吡咯烷(705μl，8.52mmol)，并将4-氯-7-氟喹啉(95.3mg，0.53mmol)替换成4,7-二氯喹啉(614.4mg，3.10mmol)之外，按照与实施例3相同的步骤进行合成，由此得到标题化合物(402.8mg，1.13mmol，收率40％)，为褐色固体。针对得到的化合物，测定¹h和¹³cnmr谱、高分辨率质谱(hrms)和熔点(mp)，结果如下所示。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.45(1h,d,j5.2,喹啉-h),8.00(1h,d,j2.0,喹啉-h),7.86(1h,d,j8.4,喹啉-h),7.42(1h,dd,j8.4和2.0,喹啉-h),7.10(1h,dd,j8.4和2.4,ar-h),6.95(1h,d,j2.4,ar-h),6.87(1h,d,j8.4,ar-h),6.71(1h,brs,ar-oh),6.63(1h,d,j5.2,喹啉-h),3.84(2h,s,arch2n),2.68(4h,m,吡咯烷基-h),1.88(4h,m,吡咯烷基-h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ156.5,151.5,149.5,149.1,135.3,129.7,128.6,125.8,125.6,124.8,123.7,121.1,117.3,117.1,101.3,58.6,53.6,23.7；hrms(esi)c20h21cln3o⁺[m+h]⁺计算值:354.13677.实测值354.13608；mp:188.8-190.0℃。

[实施例7]

化合物6：4-(7-氯喹啉-4-基氨基)-2-二丙基氨基甲基苯酚的合成

[化9]

除了将二乙胺(881μl，8.52mmol)替换成二丙胺(1168μl，8.52mmol)，并将4-氯-7-氟喹啉(95.3mg，0.53mmol)替换成4,7-二氯喹啉(614.4mg，3.10mmol)之外，按照与实施例3相同的步骤进行合成，由此得到标题化合物(529.8mg，1.38mmol，收率46％)，为淡黄色固体。针对得到的化合物，测定¹h和¹³cnmr谱、高分辨率质谱(hrms)和熔点(mp)，结果如下所示。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.48(1h,d,j5.2,喹啉-h),8.00(1h,d,j2.4,喹啉-h),7.82(1h,d,j8.8,喹啉-h),7.42(1h,dd,j8.8和2.4,喹啉-h),7.09(1h,dd,j8.4和2.0,ar-h),6.92(1h,d,j2.4,ar-h),6.86(1h,d,j8.4,ar-h),6.63(1h,d,j5.2,喹啉-h),6.57(1h,brs,ar-oh),3.77(2h,s,arch2n),2.51(4h,m,nch2ch2ch3),1.56(4h,m,nch2ch2ch3),0.92(6h,t,j7.2,nch2ch2ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ156.6,152.0,149.6,149.3,135.1,129.9,129.0,125.7,125.5,125.3,123.5,121.0,117.4,117.1,101.4,58.1,55.5,19.5,11.8；hrms(esi)c22h27cln3o⁺[m+h]⁺计算值:384.18372.实测值384.18302；mp:163.2-164.3℃。

[实施例8]各种阿莫地喹衍生物的合成

与实施例3～7同样地合成以下阿莫地喹衍生物。

化合物7：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-二甲基氨基甲基苯酚

化合物8：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-乙基甲基氨基甲基苯酚

化合物9：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-异丙基甲基氨基甲基苯酚

化合物10：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-叔丁基甲基氨基甲基苯酚

化合物11：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-甲基丙基氨基甲基苯酚

化合物12：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-丁基甲基氨基甲基苯酚

化合物13：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-甲基戊基氨基甲基苯酚

化合物14：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-己基甲基氨基甲基苯酚

化合物15：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-甲基辛基氨基甲基苯酚

化合物16：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-乙基(2-羟乙基)氨基甲基苯酚

化合物17：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-乙基丙基氨基甲基苯酚

化合物18：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-乙基丁基氨基甲基苯酚

化合物19：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-(1-吡咯烷基甲基)苯酚

化合物20：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-(1-哌啶基甲基)苯酚

化合物21：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-(4-吗啉基甲基)苯酚

化合物22：4-(7-碘喹啉-4-基氨基)-2-(4-硫代吗啉基甲基)苯酚

[化10]

[实施例9]抗sftsv效果

将实施例8记载的阿莫地喹衍生物通过与实施例2相同的方法进行考察，以确定它们的抗sftsv效果和细胞毒性。

通过将药物浓度全部固定为10μm进行筛选测试，结果示于图5。图5中，纵轴的占对照的百分比(percentofcontrol)表示基于将未加入药物情况下的sftsv增殖设为100％的比例。

关于在上述筛选测试中表现出特别优异的活性的化合物编号12～14的化合物，对其考察抗sftsv效果和细胞毒性，结果示于表2。

[表2]