结构化的口腔分散膜的制作方法

现有技术口服给药药物物质仍然是最常见的药物施用方法之一。传统口服给药形式是例如片剂或胶囊，其用作药物物质口服给药的载体系统。片剂或胶囊一般吞服，这需要患者具有能够用来服用该给药形式的可获得的液体。然而，有时在老龄患者或儿童中存在吞咽困难，因此这些患者可能拒绝服用片剂或胶囊或者可以仅勉强服用。额外还可能的是，片剂和胶囊可能患者口中保留更长时间段然后吐出。然后这频繁地导致劣依从性，其对治愈进展或治疗成功具有不良作用。为了应对上述的问题，近年来已开发了各种药物给药形式比如特别是颗粒物质或口服膜，其能够不用伴随液体就服用并且其在口腔中快速分解。口服膜的特征尤其是，它们具有低层厚和大表面并且在最短可能时间(即大多数情况30秒或更少)内在口中溶解。它们能够在任何时候、任何地点根据患者需要谨慎地服用。不需要同时给予任何液体，原因是口腔中的唾液足以将膜溶解和释放活性成分。含有药物和非药物活性成分的口服膜及其制备方法尤其描述于wo2007/009800，wo2007/009801和wo03/011259。数年来药物行业和研究领域的焦点已逐渐转向按照患者的个体需要连续定制和开发剂型。从而，在未来可能借助个人化的医学产品来直接根据患者的年龄、性别和身体结构定制活性成分药剂。为了能够成本-有效地进行上述定制对迄今建立的剂型提出了新要求。例如，已开发了不含活性成分的载体物质，其在后续过程步骤中能够在药房或医院中与一种或多种药物活性成分的药剂为患者直接加载。这些近年新且先进的发展之一包括口腔分散膜领域的研究。它们在接触粘膜时直接附着和因此能够不再被儿童或老龄患者吐出。此外，它们使得便于为有吞咽困难的患者给予药物活性成分。活性成分能够然后经由粘膜或者如果吞咽则经由肠吸收入身体。据推测适于在个人化的医学产品范围应用的口腔分散膜的实例描述于wo2013/023775a1。所述膜具有双层结构，其中基底层含有成膜物质而上层含有其它成膜物质和活性成分。上层能够通过印刷多层施用至基底层，由此可以实现多至1.12mg每6cm2膜表面的载量。然而，该膜和其它预先已知的口腔分散膜的显著缺点是它们迄今仅能吸收小的活性成分量。作为结果，该剂型迄今限制于高效能的活性成分。鉴于该背景而需要活性成分的施用形式，其能够吸收较高的活性成分量，并且另一方面还提供口腔分散膜使用简便的优势。本发明应对该需要。技术实现要素：上述问题通过口腔分散膜来应对，其具有在截面上的不均匀孔隙率。特别是，本文描述的膜在其表面之一(也即其上表面)具有特别高的孔隙率，这使得从该侧施用的活性成分可以吸收至膜上，而它们在背离该侧的一侧(即其下侧)则具有封闭表面。该类结构图示于图1中。令人惊讶地，在发明人进行的测试范围内已发现该膜能够通过权利要求1描述的方法容易地制备。因而，本发明的第一方面涉及制备多孔口腔分散膜的方法，包括下述步骤：i)形成药学上可接受的溶剂、药学上可接受的基质材料和药学上可接受的粘结剂的悬浮液，所述溶剂经选择使得药学上可接受的基质材料实质上不在其中溶解，而药学上可接受的粘结剂则溶于该溶剂,ii)将悬浮液流延于中性载体上，由此形成湿膜，和iii)干燥湿膜并获得干膜。如本文所用，术语"口腔分散膜"意指任何形状(包括矩形、方形或其它希望形状)的薄膜或薄片，其在例如由于接触患者口腔粘膜而湿润时或经口服用例如置于舌上或舌下给予时崩解。如本文描述的口腔分散膜的厚度和尺寸能够根据使用者口腔调节和同样也根据希望的溶解时间调节。关于药学上可接受的基质材料应"实质上不溶解"在溶剂中的描述应理解为药学上可接受的基质材料在溶剂中的溶解度应不大于1g/l，优选不大于0.5g/l，和特别优选不大于0.1g/l，在各情况下于环境温度(23℃)测定。有关溶解度应在此注意的是，不超过指定量的药学上可接受的基质材料应在悬浮液施用至中性载体的时间溶于溶剂。药学上可接受的基质材料因而还能够是仅很缓慢地溶于溶剂的物质，在施用至中性载体进行时，指定量的药学上可接受的基质材料已最大地溶于溶剂。然而，上文关于溶解度的详述优选涉及药学上可接受的基质材料在平衡条件下在溶剂中的溶解度。关于药学上可接受的粘结剂"溶解"在溶剂中的描述应理解为在本发明范围内意指药学上可接受的粘结剂应具有在溶剂中至少10g/l，优选至少50g/l，和最优选至少100g/l的溶解度。在本发明范围内"中性载体"意指不以任何方式与所施用的悬浮液相互作用的载体。中性载体优选使得一旦湿膜已被干燥则所获干膜能够容易地从中性载体脱除而无膜撕裂或破裂。在步骤iii)中描述的干燥湿膜的范围内，为了获得干膜原则上可以从下方或上方供热。措辞"从下方"和"从上方"意指热源位于膜下或膜上。在特别优选的实施方式中，在步骤iii)中从下方方便地经由中性载体供热。这能够一方面将热源置于中性载体下方来施行，然而还可能将吸热特别良好的物质置于中性载体下方从而来自最初热源的热转移至该物质。用于上述传热的适宜物质是例如金属或陶瓷基底，其直接位于中性载体下方。如上文所提及，通过上述方法可获得的口腔分散膜的关键优势在于其能够随后"加载"活性成分。换言之，随后施用至多孔口腔分散膜(例如作为溶液或悬浮液)的活性成分掺入口腔分散膜的孔中，从而形成负载活性成分的均匀的膜。平均来说，该膜不具有均匀的活性成分浓度，原因是上表面(其中膜物质更多孔)的活性成分浓度自然高于下侧(其中更膜紧实)，然而提供的并不是常规的双层结构，其中活性成分仅存在于口腔分散膜表面的一层当中。因而，上述方法的优选实施方式在步骤iii)之后包括对所获得的干膜进行至少一个步骤iv)的步骤，所述步骤iv)是：将药物活性成分在药学上可接受的溶剂中的悬浮液或溶液施用至干膜并将膜干燥。作为该途径的结果，获得口腔分散干膜，其孔中至少成比例地填充了药物活性成分。在某些情况下，可以有利地为这样获得的膜提供保护性层。因此，在上述方法的一种实施方式中可以有利地对得自iv)的膜进行步骤v)：将药学上可接受的粘结剂在药学上可接受的溶剂中的悬浮液或溶液施用至得自步骤iv)的干膜。作为该途径的结果，获得口腔分散干膜，其孔中至少成比例地填充了药物活性成分并且其被粘结剂保护性层包覆。上述药学上可接受的溶剂在原则上能够是现有技术中已知的任何药学上可接受的溶剂。特别地，醇(包含一元和多元醇(例如二醇)，酯，酮及其混合物)是可设想的溶剂。水也可能充当药学上可接受的溶剂的组分，然而其在溶剂中的比例应限制为最低，原因是口腔分散膜应在接触口内液体时才溶解。与基质材料组合使用实质比例的水能够因此损坏口腔分散膜多孔表面结构的形成，从而水的比例应限制为相对溶剂总量最大20体积％，优选最大10体积％，和特别优选最大5体积％。特别地，1至6碳原子、特别是2、3或4个碳原子的短链醇比如甲醇、乙醇和丙醇(包括1-丙醇和2-丙醇)适宜用作醇。适宜的多元醇尤其包括乙二醇和丙二醇。作为药学上可接受的溶剂特别优选的醇是乙醇。适宜的酯溶剂是例如乙酸乙酯。适宜的药学上可接受的酮溶剂是丙酮。还能够使用前述溶剂的混合物。合成聚合物和天然聚合物，比如特别是修饰或非修饰形式的多糖，能够视为适宜的药学上可接受的基质材料。例如，聚乙烯醇，聚乙二醇，交联的聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物能够用作优选的合成聚合物。特别优选的多糖包括纤维素及其衍生物比如特别是羟基烷基甲基纤维素和优选羟乙基甲基纤维素和/或羟基丙基甲基纤维素，淀粉，淀粉衍生物，修饰的淀粉比如麦芽糊精，二聚糖和低聚糖(2至10个糖单元)和葡甘露聚糖。还适宜的药学上可接受的基质材料是藻酸盐/酯。羟基丙基甲基纤维素能够用作特别适宜的药学上可接受的基质材料，特别是这样的羟基丙基甲基纤维素,其羟基丙基比例是5％至15％、甲基比例是25％至35％且2％水溶液在20℃的粘度是大约6mpa·s。羟基丙基和甲基的量涉及与聚合物单体单元有关的相对数量。从而，在含有10％羟基丙基的聚合物中，聚合物的10％或1/10单体单元含有羟基丙基取代基。适宜的药学上可接受的基质材料的特定实例是不同的可商购获得的羟基丙基甲基纤维素产品，其可以以商品名pharmacoat606(羟基丙基甲基纤维素，粘度6mpa·s，shin-etsuchemicalco.ltd.，japan)，methocelle3和methocelle5(羟基丙基甲基纤维素，粘度分别3mpa·s和5mpa·s，dowchemicalcompany，usa)获得。类似地特别适宜的基质材料是乳糖。药学上可接受的基质材料还能够包含多种上述特定基质材料的混合物，例如羟基丙基甲基纤维素和乳糖的混合物。药物基质材料的颗粒尺寸在本发明范围内具有一定显著性，原因是颗粒尺寸对在干燥湿膜后形成的孔的类型和尺寸具有一定程度的效果。对于药学上可接受的基质材料适宜的平均颗粒尺寸能够是10至200μm，特别是50至150μm，优选70至130μm，和特别优选80至120μm。颗粒尺寸在该情况下表示体积加权颗粒尺寸并且通过激光衍射方法确定。有关药学上可接受的粘结剂，在本发明范围内能够使用合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮或多糖形式，优选纤维素衍生物形式，和特别是羟基丙基纤维素。羟基丙基纤维素能够用作优选的粘结剂并且尤其可从sigmaaldrich以hpc形式获得。特别优选的基质材料/粘结剂组合是例如羟基丙基甲基纤维素(基质)/羟基丙基纤维素(粘结剂)或者乳糖(基质)/羟基丙基纤维素(粘结剂)。药学上可接受的粘结剂相对药学上可接受的基质材料和粘结剂总量的量在本发明范围内具有一定显著性。已发现对于很低粘结剂含量不可能获得封闭的膜下表面，这导致显著降低的膜强度。作为对比，在过高粘结剂含量的情况下形成具有较低孔隙率的显著致密的膜，这显著降低膜吸收随后施用的药物活性成分的能力。药学上可接受的粘结剂在药学上可接受的基质材料和粘结剂总量中的适宜比例能够特别地是0.1至0.5，特别是0.2至0.4，优选0.25至0.33，和特别优选0.27至0.31。在上述方法的范围内溶剂量也具有一定显著性。发现的是在溶剂量过低时悬浮液具有过高粘度，这导致非均匀厚度的膜和阻塞用来施用悬浮液的喷嘴的增加的风险。另一方面过高比例的溶剂是不利的，原因是在干燥过程中必须将其从膜产品除去，这从能耗角度具有负面影响。溶剂相对悬浮液总重量的适宜比例能够是0.4至0.9，特别是0.68至0.8，优选0.7至0.76，和特别优选0.71至0.75的比例。药物活性成分能够在原则上是适于口服给药的任何药物活性成分。特别是，药物活性成分适于口服施用。适宜的药物活性成分的实例是抗过敏药，抗心律失常药，抗生素，抗糖尿病药，抗癫痫药，抗组胺药，止咳药，强心药，利尿药，降血压药，麻醉药，神经肌肉阻断剂和性激素比如血管加压剂。特定的实例是对乙酰氨基酚，肾上腺素，阿普唑仑，苯磺酸氨氯地平，阿那曲唑，阿扑吗啡，阿立哌唑，阿托伐他汀钙，巴氯芬，苯佐卡因，苯佐卡因/薄荷脑，苄达明，丁丙诺啡，丁丙诺啡/纳洛酮，丁丙诺啡/纳洛酮/西替利嗪，西替利嗪特别西替利嗪hcl形式，大麻素类，氯苯那敏，氯米帕明，dbp-166，地塞米松，右美沙芬，右美沙芬/去氧肾上腺素，双氯芬酸，苯海拉明特别是盐酸苯海拉明形式，苯海拉明/去氧肾上腺素，多奈哌齐特别是多奈哌齐盐酸盐形式，屈大麻酚，肾上腺素，依他普仑，法莫替丁，芬太尼，格列美脲，glp-1肽，格拉司琼，胰岛素，胰岛素纳米粒子，胰岛素/glp-1纳米粒子，int-0020，int-0022，int-0023，int-0025，int-0030，int-0036，int-0031/2012，酮洛芬，富马酸酮替芬，咖啡因，左西替利嗪，洛哌丁胺，氯雷他定，盐酸美克洛嗪，哌甲酯，马来酸咪达唑仑，米罗那非盐酸盐，孟鲁司特特别是孟鲁司特钠形式，multimeric-001，纳洛酮，尼古丁，硝酸甘油，奥氮平，盐酸奥洛他定，昂丹司琼特别是盐酸昂丹司琼形式，奥昔布宁，果胶，果胶/薄荷脑，果胶/抗坏血酸，pediasunat(青蒿琥酯和阿莫地喹)，吡罗昔康，去氧肾上腺素特别是氢溴酸或盐酸去氧肾上腺素形式，泼尼松龙，伪麻黄碱，利培酮，利凡斯的明，利扎曲普坦特别是苯甲酸利扎曲普坦形式，司来吉兰，番泻叶糖苷，柠檬酸sildenafil，西甲硅油，spo-1202，spo-1201，spo-1113，spo-1108spo-111，舒马普坦，他达拉非，睾酮，曲安奈德，曲坦，托吡卡胺，伏格列波糖，佐米曲，唑吡坦特别是酒石酸唑吡坦形式。另外，药物活性成分能够适用于口腔卫生，比如薄荷脑。药物活性成分还能够是不同活性成分的混合物。口腔分散膜还能够用作疫苗的载体，在该情况下药物活性成分以疫苗形式存在，例如轮状病毒属疫苗。药物活性成分在口腔分散膜中的量优选是0.001至10mg/cm2，特别是0.01至10mg/cm2，更优选2至8mg/cm2和最优选3至7mg/cm2。作为药物活性成分的替代，根据本发明的口腔分散膜还能够加载一种或多种维生素，例如生物素，维生素b6，维生素b12，维生素d3，维生素e和维生素c，电解质比如钠或钾盐及其混合物，兴奋剂比如咖啡因，和植物提取物比如瓜拉拿提取物，人参提取物或酸果蔓提取物或其混合物。因而，本发明的其它实施方式涉及上文描述的具有步骤iv)施用药物活性成分的悬浮液或溶液的方法，然而其中不同于药物活性成分，将选自维生素、电解质、兴奋剂和植物提取物的一种或多种的悬浮液或溶液施用至膜。在流延为湿膜之后，口腔分散膜优选具有400μm至1500μm和优选800至1200μm的湿层厚。150μm至600μm和特别是290至350μm能够用作特别适宜的干膜层厚。膜另外方便地具有0.4至0.7，特别是0.52至0.7，优选0.55至0.68和特别优选0.58至0.66的理论孔隙率。在该情况下理论孔隙率ε按照下述公式计算：其中vsoft代表膜体积，msoft代表膜质量，和ρsoft代表膜平均密度。如上文解释，孔隙率在根据本发明的膜截面上并不是均匀的。此处指定的孔隙率因此是膜截面上的孔隙率的平均值。在步骤iii)的范围中或在上述步骤iv)和v)的上下文中，干燥方便地在适于所用溶剂蒸发的温度范围进行。在此(至少在干燥过程的开始阶段)方便地选择干燥温度，使得其位于或稍低于药学上可接受的溶剂的沸点范围，这一方面获得可能的最快溶剂蒸发，另一方面避免溶剂沸腾(在这种情况下将形成可能损害膜均匀性的气泡)。对于上文提及的绝大多数适宜的药学上可接受的溶剂，40至80℃，优选45至70℃，和特别优选48至60℃的温度范围能够是适宜的。在上文描述的制备口腔分散膜的方法范围内，可以在步骤i)中形成悬浮液期间就添加药物活性成分，该药物活性成分然后在步骤ii)和iii)中的流延和干燥过程中直接掺入膜中。在该情况下，其可能经由上文解释的步骤iv)向多孔口腔分散膜中额外地引入可以不同于在步骤i)中所用的活性成分的其它活性成分。例如在使用相同活性成分的情况下，活性成分的量能够从基础载量开始按患者所需单独调节。如果在步骤iv)中所用的活性成分不同于在步骤i)中所用的活性成分，则类似地存在关于该第二活性成分的灵活性，其能够用来根据患者定制活性成分量。为了在步骤iv)中稳定药物活性成分能够有利的是，将活性成分的稳定剂额外加入活性成分在药学上可接受的溶剂中的悬浮液或溶液。在上述方法的实施方式中，该稳定剂是在步骤i)中所用的药学上可接受的粘结剂。用于稳定剂特别适宜的物质因而是羟基丙基纤维素。另选地或额外地，能够使用合成聚合物稳定剂。适宜的合成聚合物稳定剂是例如乙烯基吡咯烷酮聚合物和共聚物，特别是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其例如以商品名va64由basf，de销售。除上文解释的组分之外，在步骤i)中的悬浮液形成以及在步骤iv)中的施用药物活性成分悬浮液或溶液期间能够加入其它成分。所述成分的实例是例如亲水化试剂，比如聚氧乙烯月桂基醚，例如作为brij35(例如merckkgaa，德国)可商购获得，调味剂，增香剂，芳族物质和/或着色剂比如染料和/或色素。上文解释的发明的又一方面涉及通过上述方法可获得的口腔分散干膜。该干膜就其表面条件而言的特征是：其在一侧多孔，这允许引入悬浮液或溶液；而在另一侧具有封闭表面，上述悬浮液或溶液能够仅向其施用但并不穿透膜物质。膜的这种结构是通过上文解释的方法获得的。膜优选含有距离下侧20μm、优选距离下侧10μm的孔，或者如果是孔中至少成比例地填充了药物活性成分的膜，则其含有可追踪量的活性成分。本发明的一个方面另外涉及口腔分散干膜，其孔至少成比例地填充了药物活性成分并且其可用包括上文步骤iv)的方法制备。相应的口腔分散膜能够特别地用作药物。有关后续提及的方面的优选实施方式能够参见上文的解释。本发明的又一方面最后涉及口腔分散干膜，其干层厚是100至600μm，理论孔隙率是0.4至0.7，和抗拉强度是0.4至4nmm-2，该膜包含药学上可接受的基质材料和药学上可接受的粘结剂作为组分。有关干层厚和理论孔隙率以及粘结剂和基质材料的优选实施方式，能够参见上文的解释。膜优选具有的结构是在膜一侧具有封闭表面而在另一侧是多孔的，从而施用至封闭表面的液体保持在所述封闭表面上，而施用至膜多孔侧的液体则能够穿透该膜。此外，口腔分散干膜优选具有5至250秒的崩解时间，其按"实施例"部分的描述测定。这些膜的优选崩解时间能够是10至120秒和特别是20至60秒的时间段。另选地或额外地，0.6至2.5nmm-2的抗拉强度是优选的，而0.8至1.8nmm-2的抗拉强度是特别优选的。膜孔能够填充药物活性成分，由此能够提供低于上文描述值的理论孔隙率。在该情况下，口腔分散干膜除了药学上可接受的基质材料和药学上可接受的粘结剂之外，还也包含药物活性成分。本发明将在下文基于一些示例性实施例解释，然而它们并不视为以任何方式限制本申请的范围。实施例：实施例1基于具有不同的基质/粘结剂比率的悬浮液进行下述测试。用于该意图的悬浮液含有乙醇作为溶剂，hmpc(pharmacoat606)作为基质材料和hpc(sigmaaldrich)作为粘结剂。悬浮液制备如下：将hpc溶于乙醇，随后加入基质材料。将这样获得的悬浮液脱气16小时和然后用自动zaa2300涂膜机(zehntner，瑞士)施用至pet膜。涂布速率是10mms-1和到基底的距离是1000μm。膜在炉中在50℃干燥30分钟，然后从基底脱除。在用于制备膜的悬浮液中，乙醇含量是cetoh＝0.735。粘结剂与基质材料和粘结剂(chpc)总量的比例在0.25至0.33的范围变化。对于这样获得的各膜，膜厚度、崩解时间和膜强度是基于下文描述的方法确定的。厚度：干层厚用mitutoyadeutschlandgmbh的数字刻度盘确定，其具有圆形样品接触区域(直径大约3mm)，精确度为0.001mm，取10次独立测量的平均值。崩解时间：崩解时间用sfab(滑架球)方法测定，其由steiner描述于internationaljournalofpharmaceutics，vol.511，2016，p.804-813。为此，将尺度3x4cm的膜在框架中夹紧使得开孔位于组装物上侧。测量开始于将球(不锈钢，mball＝4g，d＝10mm)置于第一滴0.9ml蒸馏水上(t＝37℃)。一旦测量开始，则将剩余的水施用至膜表面。崩解时间定义为水分解口腔分散膜直至球下降200mm通过膜达到组装物底部的时间。为了改进的可比性，比崩解时间计算为所测崩解时间与膜厚度的商。抗拉强度：抗拉强度用物质测试机械(8136/20n，zwickgmbh&co.kg)确定，试验条带尺度为5x35mm。将试验条带在两个夹子之间夹紧，以5mm/min速率分开。记录直至口腔分散膜撕裂的最大力fmax并指定为膜的机械强度。膜的抗拉强度为fmax与截面积的商。厚度测定的结果示于下表1。崩解时间和抗拉强度的结果示于图2。表1chpc膜厚度0.28410μm0.31280μm0.33210μm发现的是，随粘结剂浓度增加而厚度降低，从而膜整体具有较低孔隙率。这降低吸收活性成分的能力。另一方面观察到，对于低粘结剂含量不再确保在下侧获得封闭表面。能够从图2额外地推断，膜的抗拉强度以及其崩解时间随粘结剂含量增加而增加。实施例2：口腔分散膜的模型活性成分载量为了能够确定模型活性成分在根据本发明的口腔分散膜中的分布，参照透明检测用氧化铝悬浮液(x50＝100nm，溶剂＝乙醇)来检查膜载量。氧化铝在膜中的分布然后通过sem/edx(元素追踪)来确定(参见图3)。这些测试能够展示，可以在膜孔中掺入颗粒并且悬浮液穿透口腔分散膜直至封闭的下侧。还可以展示，多孔基质膜在加载期间并不溶解。实施例3：包衣循环和颗粒浓度的变化这些测试使用蒽醌悬浮液(x50＝400nm)。它们除了蒽醌之外还含有hpc作为稳定剂，浓度为chpc＝0.25(相对悬浮液中的蒽醌总量)。悬浮液浓度在0.05至0.2范围内变化，悬浮液向膜施用1至5次。悬浮液经由施用喷嘴施用至膜表面，体积为25μm/min，速率为220mm/min。用于测试的膜是chpc＝0.28的膜，如实施例1的描述。确定各所获膜的蒽醌载量。这些测试的结果示于图4。测试显示，在5个包衣循环中能用0.2的蒽醌浓度实现最高载量6.1mg/cm2。这相应于4.9mg/cm2的蒽醌载量。考虑到口腔分散膜6cm2的标准变量，这从而提供大约30mg的最大活性成分载量。当前第1页12