包含β-内酰胺酶抑制剂的固体形式和组合式组合物及其用途的制作方法

交叉引用本专利申请要求于2017年3月6日提交的美国临时申请号62/467,750；于2017年3月6日提交的美国临时申请号62/467,752、于2017年9月28日提交的美国临时申请号62/564,989和于2017年9月28日提交的美国临时申请号62/564,990的权益；各个申请均通过引用以其整体并入本文。关于联邦资助研究的声明本发明是按照美国国立卫生研究院(nih)的第r43ai096679号合同、美国国立卫生研究院(nih)的第r44ai096613号合同，以及美国国立卫生研究院(nih)的第hhsn272201300019c号合同在美国政府的支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。本发明涉及含有含硼的化合物、多晶型物、制品的药物组合物及其作为β-内酰胺酶抑制剂和与β-内酰胺抗生素组合作为抗菌剂的用途。发明背景抗生素是治疗细菌感染性疾病最有效的药物。由于其良好的抗菌作用和有限的副作用，在临床上得到大量使用。其中，β-内酰胺抗生素(例如青霉素、头孢菌素、单环内酰胺和碳青霉烯)是优选的，因为它们具有杀菌作用并且在真核细胞中没有它们的靶标，因此毒性低。为了对抗各种β-内酰胺的功效，细菌已进化为产生被称为β-内酰胺酶的β-内酰胺灭活酶的变体，并且在种间和种内垂直和水平地分享这一工具的能力方面得到进化。基于关键丝氨酸或锌在酶活性位点中的存在，将这些β-内酰胺酶分别归类为基于“丝氨酸”的或“基于金属”的。这种细菌抗性机制的快速诱导、选择和扩散可能严重地限制医院和社区中的全部β-内酰胺治疗选择。需要可以治疗这种抗性感染的有效且安全的治疗剂。技术实现要素：本文公开了一种药物组合物，其包含：(i)(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸：其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物；以及(ii)头孢吡肟。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物被配制成适合于注射的均质液体。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是氨基酸或单糖衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是l-精氨酸。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是葡甲胺。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物进一步包含水性载体。在药物组合物的一些实施方案中，水性载体是注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁或其任何组合。在药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物的ph为约4至约9。在药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物的ph为约4至约6。在药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物被配制成用于重建的粉末。在药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在药物组合物的一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是氨基酸或单糖衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是l-精氨酸。在药物组合物的一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是葡甲胺。在药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物一旦用水性载体重建就适合于注射。在药物组合物的一些实施方案中，所述水性载体是注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁或其任何组合。如权利要求11-17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃±2℃/60％rh±5％rh下稳定至少12个月。在药物组合物的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物是结晶的。在药物组合物的一些实施方案中，结晶的(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸为其二盐酸盐或溶剂化物形式。在药物组合物的一些实施方案中，结晶的(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸二盐酸盐为一水合物溶剂化物形式。在药物组合物的一些实施方案中，结晶形式具有与图2所示基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。在药物组合物的一些实施方案中，结晶形式具有与图3所示基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。在药物组合物的一些实施方案中，结晶形式具有x射线粉末衍射(xrpd)图谱，该x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约7.0°±0.1°2θ、约14.1°±0.1°2θ、约20.2°±0.1°2θ、约24.6°±0.1°2θ和约27.7°±0.1°2θ处的特征峰。在药物组合物的一些实施方案中，x射线粉末衍射(xrpd)图谱进一步包括在约10.5°±0.1°2θ、约18.9°±0.1°2θ、约23.7°±0.1°2θ、约25.6°±0.1°2θ和约29.6°±0.1°2θ处的特征峰。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物包含约500mg的(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物包含约750mg的(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物包含约2g的头孢吡肟。本文还公开了一种在有需要的受试者中治疗细菌感染的方法，其包括向受试者施用本文所述的药物组合物。在治疗细菌感染的方法的一些实施方案中，药物组合物通过静脉内(iv)输注施用。在治疗细菌感染的方法的一些实施方案中，药物组合物的输注时长为约2小时。本文还公开了(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸：其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物的结晶形式。本文还公开了(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸：二盐酸盐或其溶剂化物的结晶形式。在结晶形式的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸二盐酸盐为一水合物溶剂化物的形式。在结晶形式的一些实施方案中，结晶形式具有与图2所示基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。在结晶形式的一些实施方案中，结晶形式具有与图3所示基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。在结晶形式的一些实施方案中，结晶形式具有x射线粉末衍射(xrpd)图谱，该x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约7.0°±0.1°2θ、约14.1°±0.1°2θ、约20.2°±0.1°2θ、约24.6°±0.1°2θ和约27.7°±0.1°2θ处的特征峰。在结晶形式的一些实施方案中，x射线粉末衍射(xrpd)图谱进一步包括在约10.5°±0.1°2θ、约18.9°±0.1°2θ、约23.7°±0.1°2θ、约25.6°±0.1°2θ和约29.6°±0.1°2θ处的特征峰。在结晶形式的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸二盐酸盐是无水的。在结晶形式的一些实施方案中，结晶形式具有与图8所示基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。在结晶形式的一些实施方案中，结晶形式具有x射线粉末衍射(xrpd)图谱，该x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约7.3°±0.1°2θ、约14.5°±0.1°2θ、约18.0°±0.1°2θ、约19.7°±0.1°2θ、约24.0°±0.1°2θ和约27.3°±0.1°2θ处的特征峰。在结晶形式的一些实施方案中，x射线粉末衍射(xrpd)图谱进一步包括在约10.8°±0.1°2θ、约16.6°±0.1°2θ、约19.6°±0.1°2θ、约23.3°±0.1°2θ、约24.3°±0.1°2θ和约29.3°±0.1°2θ处的特征峰。本文还公开了一种药物组合物，其包含：(i)本文公开的结晶形式、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物；以及(ii)头孢吡肟。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物被配制成适合于注射的均质液体。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物进一步包含水性载体。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物的ph为约4至约6。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物被配制成用于重建的粉末。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物一旦用水性载体重建就适合于注射。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是氨基酸或单糖衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是l-精氨酸。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是葡甲胺。附图说明本公开内容的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本公开内容原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本公开内容的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：图1a显示了化合物1-二盐酸盐在5、25、40和50℃下的ipa/水混合物中的溶解度值与ipa/水含量的关系。图1b显示了化合物1-二盐酸盐在ipa/水混合物中的溶解度值与温度的关系。图2显示了在室温下对晶型1收集的x射线粉末衍射图谱。图3显示了从在100k下收集的晶型1的单晶数据模拟出的x射线粉末衍射图谱。图4显示了晶型1的tgms热谱(加热速率为10℃/min)。图5显示了晶型1的dsc热谱(加热速率为10℃/min)。图6显示了晶型1的dvs等温线。图7显示了化合物1-二盐酸盐随rh(相对湿度)变化的叠加xrpd衍射图。图8显示了在室温下对晶型2收集的x射线粉末衍射图谱。图9显示了晶型2的dsc热谱。图10a显示了记录的质量变化与相对湿度水平的关系。将晶型2的固体样品在指定的相对湿度值下于25℃温育，同时连续记录质量变化。图10b显示了记录的质量变化与相对湿度水平的关系。计算转化率，并相对于相对湿度值(来自图10a的曲线的线性部分)作图。该线的回归系数为0.9995。图11显示了在不同温度和rh条件下温育后化合物1-二盐酸盐的水含量。图12显示了对晶型3收集的x射线粉末衍射图谱。图13显示了对晶型4收集的x射线粉末衍射图谱。图14显示了对晶型5收集的x射线粉末衍射图谱。图15显示了对晶型6收集的x射线粉末衍射图谱。具体实施方案本文公开了(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物的结晶形式。本文还公开了包含(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物的结晶形式的药物组合物。本文还公开了包含(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物的固体形式的药物组合物。如本文所用，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸的结构如下所示：在一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸也称为化合物1。在一些实施方案中，化合物1以“封闭”环形式(如上所示)和“开放”非环形式之间的平衡存在：在一些实施方案中，化合物1缔合为分子内二聚体、三聚体及其任何组合。在一些实施方案中，化合物1为药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是二盐酸盐。在一些实施方案中，化合物1为药学上可接受的溶剂化物的形式。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的溶剂量，并且在一些实施方案中，在与药学上可接受的溶剂如水或有机溶剂结晶的过程中形成。在一些实施方案中，溶剂不与化合物1共价结合。在一些实施方案中，溶剂与化合物1共价结合。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。通常，对于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂化物是一水合物溶剂化物。结晶形式本文公开了(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物的结晶形式。在一些实施方案中，结晶形式是晶型1。在一些实施方案中，结晶形式是晶型2。在一些实施方案中，结晶形式是晶型3。在一些实施方案中，结晶形式是晶型4。在一些实施方案中，结晶形式形式是晶型5。在一些实施方案中，结晶形式是晶型6。晶型1在一些实施方案中，将化合物1的二盐酸盐在受控条件下制成纯净且稳定的结晶形式(晶型1)。在一些实施方案中，晶型1是化合物1的二盐酸盐的一水合物形式。在一些实施方案中，晶型1的x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图2所示的基本相同，对应的表中峰值数据如表1所示。在一些实施方案中，晶型1的x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图3所示的基本相同。图2所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图3所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱基本相同。表1在一些实施方案中，晶型1表现出的x射线粉末衍射图谱包括选自约7.0°±0.1°2θ、约10.5°±0.1°2θ、约14.1°±0.1°2θ、约18.9°±0.1°2θ、约20.2°±0.1°2θ、约23.7°±0.1°2θ、约24.6°±0.1°2θ、约25.6°±0.1°2θ、约27.7°±0.1°2θ和约29.6°±0.1°2θ的至少三个特征峰。在一些实施方案中，晶型1表现出的x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约7.0°±0.1°2θ、约14.1°±0.1°2θ、约20.2°±0.1°2θ、约24.6°±0.1°2θ和约27.7°±0.1°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，晶型1表现出的x射线粉末衍射(xrpd)图谱进一步包括在约10.5°±0.1°2θ、约18.9°±0.1°2θ、约23.7°±0.1°2θ、约25.6°±0.1°2θ和约29.6°±0.1°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，晶型1表现出的x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约10.5°±0.1°2θ、约12.7°±0.1°2θ、约16.1°±0.1°2θ、约18.9°±0.1°2θ、约19.3°±0.1°2θ、约20.2°±0.1°2θ、约20.6°±0.1°2θ、约22.9°±0.1°2θ、约23.7°±0.1°2θ和约25.6°±0.1°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，晶型1表现出的x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约10.5°±0.1°2θ、约12.7°±0.1°2θ、约14.9°±0.1°2θ、约16.1°±0.1°2θ、约18.9°±0.1°2θ、约19.3°±0.1°2θ、约20.2°±0.1°2θ、约20.6°±0.1°2θ、约22.9°±0.1°2θ、约23.7°±0.1°2θ、约25.0°±0.1°2θ、约25.6°±0.1°2θ、约25.9°±0.1°2θ和约26.1°±0.1°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，晶型1表现出的x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约8.6°±0.1°2θ、约10.5°±0.1°2θ、约12.7°±0.1°2θ、约14.9°±0.1°2θ、约16.1°±0.1°2θ、约18.9°±0.1°2θ、约19.3°±0.1°2θ、约20.2x°±0.1°2θ、约20.6°±0.1°2θ、约22.1°±0.1°2θ、约22.6°±0.1°2θ、约22.9°±0.1°2θ、约23.7°±0.1°2θ、约24.6°±0.1°2θ、约25.0°±0.1°2θ、约25.6°±0.1°2θ、约25.9°±0.1°2θ、约26.1°±0.1°2θ、约26.5°±0.1°2θ、约26.7°±0.1°2θ、约28.1°±0.1°2θ、约28.6°±0.1°2θ、约29.6°±0.1°2θ、约33.0°±0.1°2θ和约37.5°±0.1°2θ处的特征峰。晶型2在一些实施方案中，化合物1的二盐酸盐可以在受控条件下制成纯净且稳定的结晶形式(晶型2)。在一些实施方案中，晶型2是化合物1的二盐酸盐的无水形式。晶型2的x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图8所示的基本相同，对应的表中峰值数据如表2所示。表2在一些实施方案中，晶型2表现出的x射线粉末衍射图谱包括选自约7.3°±0.1°2θ、约10.8°±0.1°2θ、约14.5°±0.1°2θ、约16.6°±0.1°2θ、约18.0°±0.1°2θ、约19.6°±0.1°2θ、约19.7°±0.1°2θ、约23.3°±0.1°2θ、约24.0°±0.1°2θ、约24.3°±0.1°2θ、约27.3°±0.1°2θ和约29.3°±0.1°2θ的至少三个特征峰。在一些实施方案中，晶型2表现出的x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约7.3°±0.1°2θ、约14.5°±0.1°2θ、约18.0°±0.1°2θ、约19.7°±0.1°2θ、约24.0°±0.1°2θ和约27.3°±0.1°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，晶型2表现出的x射线粉末衍射(xrpd)图谱进一步包括在约10.8°±0.1°2θ、约16.6°±0.1°2θ、约19.6°±0.1°2θ、约23.3°±0.1°2θ、约24.3°±0.1°2θ和约29.3°±0.1°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，晶型2表现出的x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约7.3°±0.1°2θ、约10.8°±0.1°2θ、约12.9°±0.1°2θ、约15.9°±0.1°2θ、约16.3°±0.1°2θ、约16.6°±0.1°2θ、约19.2°±0.1°2θ、约19.7°±0.1°2θ、约20.5°±0.1°2θ、约21.1°±0.1°2θ、约24.0°±0.1°2θ和约24.3°±0.1°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，晶型2表现出的x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约7.3°±0.1°2θ、约10.8°±0.1°2θ、约11.2°±0.1°2θ、约12.9°±0.1°2θ、约14.5°±0.1°2θ、约15.9°±0.1°2θ、约16.3°±0.1°2θ、约16.6°±0.1°2θ、约19.2°±0.1°2θ、约19.7°±0.1°2θ、约20.5°±0.1°2θ、约21.1°±0.1°2θ、约22.8°±0.1°2θ、约24.0°±0.1°2θ、约24.3°±0.1°2θ、约25.9°±0.1°2θ、约26.3°±0.1°2θ、约26.6°±0.1°2θ、约29.3°±0.1°2θ和约32.3°±0.1°2θ处的特征峰。晶型3在一些实施方案中，化合物1的二盐酸盐可以在受控条件下制成新的晶型(晶型3)。晶型3的x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图12所示的基本相同，对应的表中峰值数据如表3所示。表3晶型4在一些实施方案中，化合物1的二盐酸盐可以在受控条件下制成新的晶型(晶型4)。晶型4的x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图13所示的基本相同，对应的表中峰值数据如表4所示。表4晶型5在一些实施方案中，化合物1的二盐酸盐可以在受控条件下制成新的晶型(晶型5)。晶型5的x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图14所示的基本相同，对应的表中峰值数据如表5所示。表5晶型6在一些实施方案中，化合物1的二盐酸盐可以在受控条件下制成结晶形式(晶型6)。晶型6的x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图15所示的基本相同，对应的表中峰值数据如表6所示。表6实施方案实施方案p1：(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸：其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的结晶形式。实施方案p2：(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸：二盐酸盐和/或其溶剂化物的结晶形式。实施方案p3：根据实施方案p2所述的结晶形式，其中(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸二盐酸盐为一水合物溶剂化物形式。实施方案p4：根据实施方案p3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有至少以下一种属性：(a)x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图2所示的基本相同；或(b)x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图3所示的基本相同；或(c)x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约7.0°±0.1°2θ、约14.1°±0.1°2θ、约20.2°±0.1°2θ、约24.6°±0.1°2θ和约27.7°±0.1°2θ处的特征峰。实施方案p5：根据实施方案p4所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射(xrpd)图谱进一步包括在约10.5°±0.1°2θ、约18.9°±0.1°2θ、约23.7°±0.1°2θ、约25.6°±0.1°2θ和约29.6°±0.1°2θ处的特征峰。实施方案p6：根据实施方案p3-p5中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是晶型1。实施方案p7：根据实施方案p2所述的结晶形式，其中(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸二盐酸盐是无水的。实施方案p8：根据实施方案p7所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有至少以下一种属性：(a)x射线粉末衍射(xrpd)图谱与图8所示的基本相同；或(b)x射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在约7.3°±0.1°2θ、约14.5°±0.1°2θ、约18.0°±0.1°2θ、约19.7°±0.1°2θ、约24.0°±0.1°2θ和约27.3°±0.1°2θ处的特征峰。实施方案p9：根据实施方案p8所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射(xrpd)图谱进一步包括在约10.8°±0.1°2θ、约16.6°±0.1°2θ、约19.6°±0.1°2θ、约23.3°±0.1°2θ、约24.3°±0.1°2θ和约29.3°±0.1°2θ处的特征峰。实施方案p10：根据实施方案p7-p9中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是晶型2。药物组合物本文公开了一种药物组合物，其包含：(i)(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物；以及(ii)头孢吡肟。在一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物是无定形的。在一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物是结晶的。本文还公开了一种药物组合物，其包含：(i)结晶的(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物；以及(ii)头孢吡肟。在药物组合物的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物为本文公开的结晶形式。在一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物的结晶形式是晶型1。在一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物的结晶形式是晶型2。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以单位剂型提供。如本文所用，“单位剂型”是包含一定量化合物1的组合物，根据良好医学实践，适合于以单剂量向动物(优选哺乳动物)施用。然而，单一或单位剂型的制备并不意味着该剂型每天或每个疗程施用一次。预期此类剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，并可以在一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)内作为输注液施用，或作为连续输注液施用，并且可以在疗程中多次施用，尽管没有明确排除单次施用。在一些实施方案中，化合物1和头孢吡肟在分开的容器中配制。在一些实施方案中，化合物1和头孢吡肟在单个容器中配制。在一些实施方案中，化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物的施用是通过对于类似用途药剂的任何可接受的施用模式进行的，包括但不限于，口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。在一些实施方案中，施用是口服施用。在一些实施方案中，施用是静脉内施用。在一些实施方案中，施用是肌内施用。使用标准的药物制剂技术，如在remington'sthescienceandpracticeofpharmacy,第21版,lippincottwilliams和wilkins(2005)中公开的那些技术，该公开内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指适合于向哺乳动物施用的一种或多种相容的固体或包封物质。如本文所用，术语“相容的”是指组合物的组分能够以不发生相互作用的方式与本发明化合物以及彼此混合，在正常使用情况下，该相互作用会大大降低组合物的药物功效。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合于优选地施用于所治疗的动物(优选哺乳动物)。一些可用作药学上可接受的赋形剂的物质的实例包括：·氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，氨基酸是精氨酸。在一些实施方案中，氨基酸是l-精氨酸。·单糖，如葡萄糖(右旋糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)和半乳糖。·单糖衍生物，如其中一个或多个-oh基团已被取代的单糖。在单糖衍生物的一些实施方案中，单糖上的一个或多个-oh基团已被一个或多个-nh2或-nh-ch3基团取代。在一些实施方案中，单糖衍生物是葡甲胺。单糖衍生物的其他实例包括氨基醇。·纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素。·固体润滑剂，如滑石粉、硬脂酸和硬脂酸镁。·多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇。·乳化剂，如聚山梨酯。·润湿剂，如十二烷基硫酸钠。·稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇和乳糖。·粘合剂，如淀粉(玉米淀粉和马铃薯淀粉)、明胶和蔗糖。·崩解剂，如淀粉、藻酸和交联羧甲基纤维素。·助流剂，如二氧化硅。·着色剂，如fd&c染料。·甜味剂和调味剂，如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料。·防腐剂，如苯扎氯铵、phmb、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸酯和苯甲酸钠。·张力调节剂，如氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油。·抗氧化剂，如亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和edta。·ph调节剂，如naoh、碳酸钠、乙酸钠、hcl和柠檬酸。·冷冻保护剂，如磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物，如右旋糖、甘露醇和葡聚糖。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物被配制成适合于注射的均质液体。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内/肌内施用。在药物组合物的一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是氨基酸、单糖或单糖衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是氨基酸或单糖衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是氨基酸。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是精氨酸。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是l-精氨酸。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是单糖或单糖衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是单糖衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是葡甲胺。液体组合物在一些实施方案中，用于静脉内/肌内施用的药物组合物被配制成适合于注射的均质液体。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含水性载体。在一些实施方案中，水性载体是注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁或其任何组合。在一些实施方案中，水性载体是注射用水。在一些实施方案中，水性载体是0.9％氯化钠注射液。液体组合物的ph在一些实施方案中，均质液体的ph为约4至约9。在一些实施方案中，均质液体的ph为约4、约4.4、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5或约9。在一些实施方案中，均质液体的ph为约4至约6。用于重建的粉末在一些实施方案中，用于静脉内/肌内施用的药物组合物被配制成用于重建的粉末。在一些实施方案中，药物组合物一旦用水性载体重建就适合于注射。在一些实施方案中，水性载体是注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁或其任何组合。用于重建的粉末的稳定性本文所述的药物组合物在包括冷藏、环境和加速条件在内的各种储存条件下是稳定的。在一些实施方案中，冷藏条件是约2℃、约2.1℃、约2.2℃、约2.3℃、约2.4℃、约2.5℃、约2.6℃、约2.7℃、约2.8℃、约2.9℃、约3℃、约3.1℃、约3.2℃、约3.3℃、约3.4℃、约3.5℃、约3.6℃、约3.7℃、约3.8℃、约3.9℃、约4℃、约4.1℃、约4.2℃、约4.3℃、约4.4℃、约4.5℃、约4.6℃、约4.7℃、约4.8℃、约4.9℃、约5℃、约5.1℃、约5.2℃、约5.3℃、约5.4℃、约5.5℃、约5.6℃、约5.7℃、约5.8℃、约5.9℃、约6℃、约6.1℃、约6.2℃、约6.3℃、约6.4℃、约6.5℃、约6.6℃、约6.7℃、约6.8℃、约6.9℃、约7℃、约7.1℃、约7.2℃、约7.3℃、约7.4℃、约7.5℃、约7.6℃、约7.7℃、约7.8℃、约7.9℃或约8℃。加速条件包括处于或高于环境水平的温度和/或相对湿度(rh)(例如25℃±2℃/60％rh±5％rh)。在一些情况下，加速条件为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。在其他情况下，加速条件高于55％rh，约65％rh、约70％rh、约75％rh或约80％rh。在进一步的情况下，加速条件为在环境湿度下约40℃或60℃。在更进一步的情况下，加速条件为约40℃±2℃/75％rh±5％rh。在更进一步的情况下，加速条件为约30℃±2℃/65％rh±5％rh。在一些实施方案中，药物组合物在约5℃±3℃下稳定至少12个月。在一些实施方案中，药物组合物在约25℃±2℃/60％rh±5％rh下稳定至少12个月。在一些实施方案中，药物组合物在约30℃±2℃/65％rh±5％rh下稳定至少6个月。在一些实施方案中，药物组合物在约40℃±2℃/75％rh±5％rh下稳定至少6个月。实施方案实施方案p’1：一种药物组合物，其包含：(i)(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸：其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及(ii)头孢吡肟。实施例p’2：根据实施方案p’1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成适合于注射的均质液体。实施方案p’3：根据实施方案p’1或p’2所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。实施方案p’4：根据实施方案p'3所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自氨基酸。实施方案p’5：根据实施方案p’4所述的药物组合物，其中所述氨基酸是l-精氨酸。实施方案p’6：根据实施方案p’1-p’5中任一项所述的药物组合物，其进一步包含水性载体。实施方案p’7：根据实施方案p’6所述的药物组合物，其中所述水性载体选自注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁及其任何组合。实施方案p’8：根据实施方案p’2-p’7中任一项所述的药物组合物，其ph为约4至约9。实施方案p’9：根据实施方案p’2-p’8中任一项所述的药物组合物，其ph为约4至约6。实施方案p’10：根据实施方案p’1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成用于重建的粉末。实施方案p’11：根据实施方案p’10所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。实施方案p’12：根据实施方案p’11所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自氨基酸。实施方案p’13：根据实施方案p’12所述的药物组合物，其中所述氨基酸是l-精氨酸。实施方案p’14：根据实施方案p’10-p’13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物一旦用水性载体重建就适合于注射。实施方案p’15：根据实施方案p’14所述的药物组合物，其中所述水性载体选自注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁及其任何组合。实施方案p’16：根据实施方案p’10-p’15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约5℃±3℃下稳定至少12个月。实施方案p’17：根据实施方案p’10-p’15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃±2℃/60％rh±5％rh下至少稳定12个月。实施方案p’18：根据实施方案p’10-p’15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约30℃±2℃/65％rh±5％rh下至少稳定6个月。实施方案p’19：根据实施方案p’10-p’15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约40℃±2℃/5％rh±5％rh下至少稳定6个月。实施方案p’20：一种向有需要的受试者施用药物组合物的方法，所述药物组合物包含：(i)(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物；以及(ii)头孢吡肟。实施方案p’21：根据实施方案p’20所述的方法，其中(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物与头孢吡肟在分开的容器中配制。实施方案p’22：根据实施方案p’20或p’21所述的方法，其中(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物在第一容器中配制。实施方案p’23：根据实施方案p’20-p’22中任一项所述的方法，其中(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物为用于重建的第一粉末的形式。实施方案p’24：根据实施方案p’20-p’23中任一项所述的方法，其中头孢吡肟在第二容器中配制。实施方案p’25：根据实施方案p’20-p’24中任一项所述的方法，其中头孢吡肟为用于重建的第二粉末的形式。实施方案p’26：根据实施方案p’23或p’25所述的方法，所述方法包括：(a)将所述用于重建的第一粉末与所述用于重建的第二粉末混合，以获得用于重建的第三粉末；(b)将步骤(a)的所述用于重建的第三粉末用水性载体重建，以获得均质液体；以及(c)将步骤(b)的所述均质液体施用于所述有需要的受试者。实施方案p’27：根据实施方案p’23或p’25所述的方法，所述方法包括：(a)用第一水性载体将所述用于重建的第一粉末重建，以获得第一均质液体；(b)用第二水性载体将所述用于重建的第二粉末重建，以获得第二均质液体；(c)将步骤(a)的所述第一均质液体与步骤(b)的所述第二均质液体混合，以获得第三均质液体；以及(d)将步骤(c)的所述第三均质液体施用于所述有需要的受试者。实施方案p’28：根据实施方案p’26或p’27所述的方法，其中每个所述水性载体独立地选自注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁及其任何组合。实施方案p’29：根据实施方案p’20所述的方法，其中(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物与头孢吡肟在单个容器中配制。实施方案p’30：根据实施方案p’29所述的方法，其中(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及头孢吡肟为用于重建的粉末的形式。实施方案p’31：根据实施方案p’30所述的方法，所述方法包括：(a)用水性载体将所述用于重建的粉末重建，以获得均质液体；以及(b)将步骤(a)的所述均质液体施用于所述有需要的受试者。实施方案p’32：根据实施方案p’31所述的方法，其中所述水性载体选自注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁及其任何组合。实施方案p’33：根据实施方案p’20-p’32中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。实施方案p’34：根据实施方案p’33所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂选自氨基酸。实施方案p’35：根据实施方案p’34所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是l-精氨酸。实施方案p’36：一种在有需要的受试者中治疗细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用实施方案p’1-p’19中任一项所述的药物组合物。实施方案p’37：一种在有需要的受试者中治疗细菌感染的方法，其包括根据实施方案p’20-p’35中任一项所述的方法向所述受试者施用药物组合物。实施方案p’38：根据实施方案p’20-p’37中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约500mg的(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸。实施方案p’39：根据实施方案p’20-p’37中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约750mg的(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸。实施方案p’40：根据实施方案p’20-p’39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约2g的头孢吡肟。实施方案p’41：根据实施方案p’20-p’10中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过静脉内(iv)输注施用。实施方案p’42：根据实施方案p’41所述的方法，其中所述药物组合物的输注时长为约2小时。静脉/肌内施用的施用方法在一些实施方案中，药物组合物通过静脉内/肌内注射施用。在一些实施方案中，在一段时间内将药物组合物注入患者体内。在各个实施方案中，输注时间(输注时长)为5分钟至连续输注、10分钟至8小时、30分钟至4小时以及1小时至3小时。在一个实施方案中，在30分钟内输注药物组合物。在一个实施方案中，在1小时的时长内输注药物组合物。在一个实施方案中，在1.5小时的时长内输注药物组合物。在一个实施方案中，在2小时的时长内输注药物组合物。在一个实施方案中，在3小时的时长内输注药物组合物。在一个实施方案中，在4小时的时长内输注药物组合物。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，将药物组合物在一天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在两天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在三天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在四天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在五天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在六天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在七天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在八天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在九天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在十天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在11天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在12天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在13天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在14天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在28天的时长内施用。在一些实施方案中，药物组合物在29天或更长的时长内施用。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在一天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在两天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在三天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在四天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在五天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在六天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在七天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在八天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在九天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在十天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在11天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在12天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在13天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在14天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在28天的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在一些实施方案中，以期望的剂量间隔重复输注，该剂量间隔包括，例如，在29天或更长的时长内间隔6小时、8小时、12小时或24小时。在某些实施方案中，在治疗期的最后一天仅施用单次输注。在一些实施方案中，在一天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在两天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在三天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在四天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在五天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在六天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在七天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在八天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在九天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在十天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在11天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在12天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在13天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在14天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在28天的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在29天或更长的时长内每8小时重复输注。在一些实施方案中，在施用期的最后一天仅施用一次输注。在一些实施方案中，在10天的时长内每8小时重复输注，其中第1-9天施用三个剂量，而第10天施用一个剂量。在一些实施方案中，在一天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在两天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在三天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在四天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在五天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在六天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在七天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在八天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在九天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在十天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在11天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在12天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在13天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在14天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在28天的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在29天或更长的时长内每12小时重复输注。在一些实施方案中，在施用期的最后一天仅施用一次输注。在一些实施方案中，在一天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在两天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在三天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在四天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在五天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在六天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在七天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在八天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在九天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在十天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在11天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在12天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在13天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在14天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在28天的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在29天或更长的时长内每24小时重复输注。在一些实施方案中，在两天的时长内每48小时重复输注。在一些实施方案中，在四天的时长内每48小时重复输注。在一些实施方案中，在六天的时长内每48小时重复输注。在一些实施方案中，在八天的时长内每48小时重复输注。在一些实施方案中，在十天的时长内每48小时重复输注。在一些实施方案中，在12天的时长内每48小时重复输注。在一些实施方案中，在14天的时长内每48小时重复输注。在一些实施方案中，在28天或更长的时长内每48小时重复输注。在一些实施方案中，药物组合物包含100至5000mg头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含250至2000mg头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含250mg头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含500mg的头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含750mg头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含1000mg头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含1250mg的头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含1500mg的头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含1750mg的头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含2000mg头孢吡肟。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为250mg至12g。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mg、2000mg、2250mg、2500mg、2750mg、3000mg、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为250mg。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为500mg。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为1g。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为2g。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为4g。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为6g。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为8g。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为10g。在一些实施方案中，头孢吡肟的日剂量为12g。在一些实施方案中，药物组合物包含100至2000mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含125至1000mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含125、187.5、200、250、300、350、375、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含100mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含125mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含150mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含187.5mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含200mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含250mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含300mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含350mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含375mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含400mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含450mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含500mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含550mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含600mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含650mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含750mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含800mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含850mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含900mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含950mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含1000mg化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含100至2000mg化合物1和0.5至5g头孢吡肟。在某些实施方案中，药物组合物包含125至1000mg化合物1和0.5至2.5g头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含125、150、187.5、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg化合物1和250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg化合物1。在某些实施方案中，药物组合物包含250mg化合物1和2g头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含500mg化合物1和2g头孢吡肟。在某些实施方案中，药物组合物包含750mg化合物1和2g头孢吡肟。在某些实施方案中，药物组合物包含125mg化合物1和1g头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含250mg化合物1和1g头孢吡肟。在某些实施方案中，药物组合物包含375mg化合物1和1g的头孢吡肟。在某些实施方案中，药物组合物包含62.5mg化合物1和2g头孢吡肟。在一些实施方案中，药物组合物包含125mg的化合物1和2g头孢吡肟。在某些实施方案中，药物组合物包含187.5mg化合物1和2g头孢吡肟。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为约200mg至5g。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为约200、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mg、2000mg、2250mg、2500mg、2750mg、3000mg、3.5g、4g、4.5g或5g。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为250mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为500mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为750mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为1000mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为1250mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为1500mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为1750mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为2000mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为2250mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为2500mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为2750mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为3000mg。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为3.5g。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为4g。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为4.5g。在一些实施方案中，化合物1的日剂量为5g。在一些实施方案中，药物组合物存储在无菌容器中。在一些实施方案中，化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物与抗生素共同施用。在一些实施方案中，抗生素是β-内酰胺抗生素。在一些实施方案中，β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。在一些实施方案中，化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物与头孢吡肟在分开的容器中提供。在一些实施方案中，化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物与头孢吡肟在单个容器中提供。在一些实施方案中，容器是iv袋。在一些实施方案中，容器是玻璃瓶。在一些实施方案中，容器是琥珀色玻璃瓶。本文公开了一种向有需要的受试者施用药物组合物的方法，所述药物组合物包含：(i)(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物；以及(ii)头孢吡肟。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物与头孢吡肟在分开的容器中配制。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物为本文公开的结晶形式。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，结晶形式为晶型1。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物在第一容器中配制。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物为用于重建的第一粉末的形式。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，头孢吡肟在第二容器中配制。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，头孢吡肟为用于重建的第二粉末的形式。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，所述方法包括：(a)将用于重建的第一粉末与用于重建的第二粉末混合，以获得用于重建的第三粉末；(b)将步骤(a)的用于重建的第三粉末用水性载体重建，以获得均质液体；以及(c)将步骤(b)的均质液体施用于有需要的受试者。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，所述方法包括：(a)用第一水性载体将用于重建的第一粉末重建，以获得第一均质液体；(b)用第二水性载体将用于重建的第二粉末重建，以获得第二均质液体；(c)将步骤(a)的第一均质液体与步骤(b)的第二均质液体混合，以获得第三均质液体；以及(d)将步骤(c)的第三均质液体施用于有需要的受试者。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，每个水性载体独立地是注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁或其任何组合。在药物组合物的一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是氨基酸或单糖衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是l-精氨酸。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是葡甲胺。本文还公开了一种向有需要的受试者施用药物组合物的方法，所述药物组合物包含：(i)(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及(ii)头孢吡肟。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物与头孢吡肟在单个容器中配制。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物为本文公开的结晶形式。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，结晶形式为晶型1。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，(r)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羧酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及头孢吡肟为用于重建的粉末的形式。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，所述方法包括：(a)用水性载体将用于重建的粉末重建，以获得均质液体；以及(b)将步骤(a)的均质液体施用于有需要的受试者。在施用药物组合物的方法的一些实施方案中，水性载体是注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、氯化钠/乙酸钠/葡萄糖酸钠/氯化钾/氯化镁注射液、5％葡萄糖注射液中的氯化钠/乙酸钾/乙酸镁或其任何组合。在药物组合物的一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是氨基酸或单糖衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是l-精氨酸。在药物组合物的一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是葡甲胺。治疗方法本公开内容还提供了通过例如降低细菌对β-内酰胺抗生素的抗性来抑制细菌生长的方法，此类方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或生物体与化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物接触。在一些实施方案中，通过施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物而抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌。术语“具有抗性的”是本领域普通技术人员完全理解的(参见，例如payne等人,antimicrobialagentsandchemotherapy38767-772(1994)；hanaki等人,antimicrobialagentsandchemotherapy301120-1126(1995))。这些方法可用于在多种情境下抑制细菌生长。在某些实施方案中，将化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物施用至体外实验细胞培养物以阻止β-内酰胺抗性细菌的生长。在某些其他实施方案中，将化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物施用至哺乳动物，包括人，以阻止体内β-内酰胺抗性细菌的生长。根据该实施方案的方法包括向包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂持续治疗有效的一段时间。优选地，β-内酰胺酶抑制剂以如上所述的药物组合物的形式施用。在一些实施方案中，抗生素与β-内酰胺酶抑制剂共同施用。在一些实施方案中，抗生素是β-内酰胺抗生素。在一些实施方案中，β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。在另一个方面，本文提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括向受试者施用包含如上所述的化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括脑膜败血伊丽莎白菌(elizabethkingiameningoseptica)、铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(pseudomonasputida)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)、洋葱伯克氏菌(burkholderiacepacia)、嗜水气单胞菌(aeromonashydrophilia)、大肠杆菌(escherichiacoli)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(salmonellatyphi)、副伤寒沙门氏菌(salmonellaparatyphi)、肠炎沙门氏菌(salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(shigelladysenteriae)、弗氏志贺氏菌(shigellaflexneri)、索氏志贺氏菌(shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)、产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(klebsiellaoxytoca)、粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(francisellatularensis)、摩氏摩根氏菌(morganellamorganii)、奇异变形菌(proteusmirabilis)、普通变形菌(proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(providenciastuartii)、鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)、乙酸钙不动杆菌(acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(yersiniaintermedia)、百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏菌(bordetellaparapertussis)、支气管炎博德特氏菌(bordetellabronchiseptica)、流感嗜血菌(haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血菌(haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血菌(haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血菌(haemophilusparahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(haemophilusducreyi)、多杀巴斯德氏菌(pasteurellamultocida)、溶血巴斯德氏菌(pasteurellahaemolytica)、粘膜炎布兰汉氏球菌(branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)、胚胎弯曲杆菌(campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、大肠弯曲杆菌(campylobactercoli)、布氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(vibriocholerae)、副溶血弧菌(vibrioparahaemolyticus)、侵肺军团菌(legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(neisseriameningitidis)、金氏菌属(kingella)、莫拉氏菌属(moraxella)、阴道加德纳氏菌(gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(bacteroidesfragilis)、吉氏拟杆菌(bacteroidesdistasonis)、拟杆菌3452a同源群、普通拟杆菌(bacteroidesvulgatus)、卵形假杆菌(bacteroidesovalus)、多形拟杆菌(bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(bacteroideseggerthii)、内脏拟杆菌(bacteroidessplanchnicus)、艰难梭菌(clostridiumdifficile)、结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(mycobacteriumintracellulare)、麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)、白喉棒杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、无乳链球菌(streptococcusagalactiae)、酿脓链球菌(streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(staphylococcusintermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(staphylococcushyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(staphylococcushominis)或解糖葡萄球菌(staphylococcussaccharolyticus)。在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括脑膜败血伊丽莎白菌(elizabethkingiameningoseptica)、铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(pseudomonasfluorescens)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)、大肠杆菌(escherichiacoli)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(salmonellatyphi)、副伤寒沙门氏菌(salmonellaparatyphi)、肠炎沙门氏菌(salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(shigelladysenteriae)、弗氏志贺氏菌(shigellaflexneri)、索氏志贺氏菌(shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)、产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(klebsiellaoxytoca)、粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)、乙酸钙不动杆菌(acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(yersiniaintermedia)、流感嗜血菌(haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血菌(haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血菌(haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血菌(haemophilusparahaemolyticus)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)、胚胎弯曲杆菌(campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、大肠弯曲杆菌(campylobactercoli)、霍乱弧菌(vibriocholerae)、副溶血弧菌(vibrioparahaemolyticus)、侵肺军团菌(legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(neisseriameningitidis)、莫拉氏菌属(moraxella)、脆弱拟杆菌(bacteroidesfragilis)、普通拟杆菌(bacteroidesvulgatus)、卵形假杆菌(bacteroidesovalus)、多形拟杆菌(bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(bacteroideseggerthii)或内脏拟杆菌(bacteroidessplanchnicus)。在一方面，本文提供了一种通过与β-内酰胺抗生素联合施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物来治疗细菌感染的方法。在一些实施方案中，β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。在某些实施方案中，细菌感染是复杂的腹内感染、复杂的尿路感染(包括肾盂肾炎)、肺炎、不复杂的尿路感染或不复杂的皮肤和皮肤结构感染。在某些实施方案中，细菌感染是复杂的腹内感染或复杂的尿路感染(包括肾盂肾炎)。在某些实施方案中，细菌感染是复杂的腹内感染。在某些实施方案中，细菌感染是复杂的尿路感染(包括肾盂肾炎)。在另一方面，本文提供了通过与β-内酰胺抗生素联合施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐和溶剂化物来治疗发热性中性粒细胞减少症患者的方法。在一些实施方案中，β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。某些定义除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语的含义与本领域技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料都可以用于本文描述的实施方案的实践或测试中，但现在描述某些优选的方法、装置和材料。如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种赋形剂”是指本领域技术人员已知的一种或多种赋形剂及其等同物，等等。术语“约”用于表示一个值包括用于确定该值的设备或方法的标准误差水平。除非明确指出仅指代替代方案或替代方案是互斥的，否则在权利要求书中术语“或”的使用被用来表示“和/或”，尽管本公开内容支持仅指代替代方案和指代“和/或”的定义。术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，如“包含”(“comprises”、“comprising”)、“具有”(“has”、“having”)和“包括”(“includes”和“including”)也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅拥有那一个或多个步骤，还涵盖其他未列出的步骤。“可选的”或“可选地”可以被理解为是指随后描述的结构、事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。如本文所用，术语“治疗性的”是指用于治疗、对抗、减轻、预防或改善患者的不良病况或疾病的药剂。当与治疗剂结合使用时，“施用”是指直接在靶组织之内或之上向全身或局部施用治疗剂，或指向患者施用治疗剂，从而使治疗剂积极地影响其靶向的组织。药物组合物的“施用”可以通过注射、局部施用和口服施用或通过单独或与其他已知技术组合的其他方法来完成。如本文所用，术语“动物”包括，但不限于，人和非人脊椎动物，如野生动物、家养动物和农场动物。如本文所用，术语“患者”、“受试者”和“个体”旨在包括可能发生如本文所述的某些病况的活生物体。实例包括人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。在优选的实施方案中，患者是灵长类动物。在某些实施方案中，灵长类动物或受试者是人。在某些情况下，人是成年人。在某些情况下，人是儿童。在进一步的情况下，人的年龄为12岁或更小。在某些情况下，人是老年人。在其他情况下，人的年龄为60岁或更大。受试者的其他实例包括实验动物，如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和牛。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与组合物的其他成分相容，并对其接受者无害。术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分如化合物1的组合物，由此该组合物适合于研究在哺乳动物(非限制性地例如，人)中的特定的有效结果。本领域技术人员将理解并认识到适合于基于技术人员的需要来确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指活性化合物或药剂在组织、系统、动物、个体或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物学或医学反应的量，该反应包括以下一项或多项：(1)预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或未表现出该疾病的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，以及(3)减轻疾病；例如，减轻正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treated”、“treatment”或“treating”)是指在一些实施方案中的治疗性治疗和在其他实施方案中的预防性或防备性措施，其中目的是预防或减慢(减少)不良的生理病况、病症或疾病，或获得有益或期望的临床效果。为了本文所述的目的，有益或期望的临床结果包括，但不限于，症状的缓和；病况、病症或疾病的范围减小；病况、病症或疾病状态的稳定(即，不恶化)；病况、病症或疾病的发作的延缓或进展的减慢；病况、病症或疾病状态的减轻；以及病况、病症或疾病的缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测还是不可检测，或增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应，而没有过高水平的副作用。治疗还包括使生存期与未接受治疗时的预期生存期相比延长。治疗的预防益处包括阻止病况、延缓病况的进展、病况的稳定或降低病况发生的可能性。如本文所用，“治疗”(“treat”、“treated”、“treatment”或“treating”)在一些实施方案中包括预防。如本文所用，术语“基本相同”是指粉末x射线衍射图谱或差示扫描量热法图谱与本文所描绘的那些不相同，但当本领域技术人员考虑时，其处于实验误差的范围内。实施例分析方法x射线粉末衍射使用高通量xrpd(ht-xrpd)装置获得xrpd图谱。将板安装在配备有hi-star面积检测器的brukergadds衍射仪上。xrpd平台使用silverbehenate来校准长d间距，并使用corundum来校准短d间距。数据收集是在室温下使用单色cukα辐射在1.5°至41.5°之间的2θ区域进行的，该区域是xrpd图谱最独特的部分。在两个2θ范围(第一帧为1.5°≤2θ21.5°，第二帧为19.5°≤2θ41.5°)中收集每个孔的衍射图谱，每帧的曝光时间为90s。未对xrpd图谱应用背景减除或曲线平滑。在xrpd分析过程中使用的载体材料对x射线是透明的，并且对背景的贡献很小。高分辨率x射线粉末衍射(hr-xrpd)在室温下，使用cuka1辐射和锗单色仪在d8advance衍射仪上收集粉末数据。在固态lynxeye检测器上，以4至45°2θ，0.016°2θ步进，每步3426.5s的单独2θ(检测器扫描)模式收集数据。样品在8mm长、外径为0.5mm的玻璃毛细管中测量。变温x射线粉末衍射(vt-xrpd)变温实验使用ansycoht室，该室安装在d8advance系统衍射仪(bruker)中，该衍射仪采用brag-brentano几何学设计，并配备有lynxeye固态检测器。用于收集数据的辐射是被锗晶体单色化的cukα1将材料放在安装在该室内的固定样品架上。vt-xrpd：温度变化率为10℃/min。在9–24.52θ范围内收集图谱，步长为0.015692θ，每步测量时间为8秒。每个温度的数据收集时间为2*60分钟。差示扫描量热法(dsc)分析从dsc热谱获得熔融性质，该热谱用热通量dsc822e仪器(mettler-toledogmbh,switzerland)记录。用一小块铟(熔点为156.6c；δhf＝28.45j.g-1)对dsc822e的温度和焓进行校准。将样品密封在标准的40μl铝盘中，扎出针孔，然后在dsc中以10℃min-1的加热速率从25℃加热到300℃。在测量期间，使用流速为50mlmin-1的干燥氮气吹扫dsc设备。热重分析质谱联用(tgms)通过tga/sdta(tga：热重量分析；sdta：单差热分析)来确定由于晶体的溶剂或水损失引起的质量损失。在tga/sdta851e仪器(mettler-toledogmbh,switzerland)中的加热期间监测样品重量，得出重量与温度的曲线。使用铟和铝对tga/sdta851e进行温度校准。将样品称重到100μl铝坩埚中并密封。将密封件扎出针孔，并将坩埚在tga中以10℃min-1的加热速率从25至300或400℃(取决于实验)加热。使用干燥的氮气进行吹扫。通过质谱仪omnistargsd301t2(pfeiffervacuumgmbh,germany)分析从tga样品放出的气体。该质谱仪是四极质谱仪，可分析0-200amu范围内的质量。动态蒸气吸附(dvs)分析各种形式固体材料的吸湿性(水分吸收)差异提供了它们在相对湿度增加时的相对稳定性的量度。使用surfacemeasurementsystems(london,uk)的dvs-1系统获得小样品的水分吸附等温线；该仪器适用于少至几毫克的样品，精度为0.1μg。应用以下湿度概况：在25℃的恒温下，相对湿度从45％循环到95％(吸附)，再回到0％(解吸附)和45％。步骤包括10％rh(介于45％和75％rh之间)、5％rh(介于0和45％rh之间)和20％(介于75％和95％rh之间)。每步的重量平衡设置有最短保持时间1小时。在dvs实验结束时，通过ht-xrpd测量回收的固体材料。实施例1：化合物1-二盐酸盐的制备向3-((r)-2-(2-((1r,4r)-4-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)环己基)乙酰氨基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(结构2，110.9g，136.7mmol)在1,4-二噁烷(137ml)中的溶液添加盐酸(540ml，3m水溶液)。将所得混合物加热至回流，并在该温度下搅拌100分钟。在30分钟内将所得混合物冷却至室温，然后用甲基叔丁基醚(3×200ml)萃取。将水相在真空下浓缩(57-29mmhg和20-72℃外浴温度)。用水将残余物稀释至总重量130g。在约10分钟内向该溶液添加异丙醇(90ml)。该溶液用化合物1-(hcl)2晶体(100mg)接种。在约5分钟内向该混合物添加异丙醇(100ml)。将所得浆液搅拌约15小时，然后真空过滤，固体用异丙醇(2×200ml)洗涤，然后用甲基叔丁基醚(400ml)洗涤。固体在高真空下进一步干燥，得到标题化合物(结构1)(43.9g)，呈白色结晶固体，为晶型1和晶型2的混合物。实施例2：化合物1-二盐酸盐结晶形式实施例2a：化合物1-二盐酸盐在ipa/水混合物中的溶解度为了设计以水为溶剂和ipa为抗溶剂的化合物1-二盐酸盐的重结晶方法，确定了api在这些组合中的溶解度。制备了各种水/ipa混合物中的悬浮液，并在5°、25°、40°和50℃下温育24小时。温育时间结束后，通过离心和过滤将固体与母液分离，并通过hplc分析确定溶液中化合物1的浓度。剩余固体通过ht-xrpd来分析。溶解度确定结果与抗溶剂含量和温度的关系示于表6、图1a和图1b中。表6：在5℃、25℃、40℃和50℃四个温度下，化合物1-二盐酸盐在ipa/水混合物中的溶解度值(mg/ml)。表6实施例2b：结晶化合物1-二盐酸盐的制备向实施例1的化合物1-二盐酸盐(675g，样品a)添加1.85l异丙醇/水(40/60v/v)。将混合物在19至26℃下搅拌，直至获得澄清溶液。将该溶液通过膜过滤器(5μm)过滤。向滤液添加异丙醇(550ml)，然后添加晶种(6.75g)。在1小时内向该混合物添加异丙醇(8.7l)。将所得混合物搅拌63小时，然后真空过滤。将湿滤饼在真空下脱液1小时20分钟。固体用异丙醇(700ml)洗涤，然后用甲基叔丁基醚(700ml)洗涤。将固体在环境空气流中干燥2小时45分钟。回收到612g化合物1-二盐酸盐一水合物(样品b)。通过离子色谱法得出的氯化物为14.8％w/w。卡尔费休分析得出的水含量＝3.8％w/w。实施例2c：结晶化合物1-二盐酸盐一水合物的杂质概况表7显示了通过表8所述的hplc方法评估的化合物1-二盐酸盐(样品a)和结晶化合物1-二盐酸盐(样品b)的杂质概况。表7表8实施例2d：xrpd表征通过hr-xrpd来分析结晶化合物1-二盐酸盐(来自实施例2b)(图2)。根据可用于一水合物的单晶数据(图3)，得出的结论是该结晶形式代表化合物1的二盐酸盐的一水合物。它被称为晶型1。表1列出了晶型1的峰位置及其强度。实施例2e：tg/ms和dsc分析通过tg/ms对化合物1-二盐酸盐一水合物的分析(图4)显示，在25℃至80℃之间记录了3.4％的质量损失。该质量是由于每个化合物1-二盐酸盐分子损失1分子水造成。该结果证实了xrpd分析，即该材料由一水合形式组成。该化合物在280℃以上的温度分解。图5显示了从0℃到400℃的程序化升温时晶型1的dsc迹线。dsc迹线显示吸热事件，开始温度约为50℃。该事件对应于一水合物脱水的开始。该脱水过程之后是由大吸热事件的信号所示的化合物在约290℃的分解。从该实验得出结论，晶型1在高达约50℃的生高的温度下是稳定的。实施例2f：动态蒸气吸附分析通过动态蒸气吸附来分析化合物1-二盐酸盐一水合物(图6)。该材料经受在25℃下和45％-95％-0％-45％的相对湿度水平(在低相对湿度(rh)下步进5％)下开始的等温解吸附/吸附概况。在实验过程中，温度保持恒定在约25℃。带有菱形标记的曲线显示了暴露于升高的相对湿度水平(45％rh至95％)时晶型1样品的质量变化。可以看出，质量吸收相当小，并在高湿度水平下，化合物1-二盐酸盐保持为晶型1。这通过质量稳定性和进行的vh-xrpd实验证实(见图7)。带有正方形标记的曲线显示了当经受从95％rh到0％rh的一系列降低的相对湿度时晶型1样品的质量变化。可以看出，样品质量在约55％rh至15％rh之间没有明显变化。在随后暴露于10％、5％和0％rh的湿度值时，样品损失约4％的质量，这对应于每个化合物1-二盐酸盐损失了单分子的水。vh-xrpd实验证实，水的损失伴随着向无水形式(晶型2)的转变(见图7)。带有三角形标记的曲线显示了当暴露于升高的相对湿度(0％rh至50％rh)时，由结晶晶型1的脱水产生的晶型2的质量变化。直至25％rh，质量略有增加，然后当晶型2暴露于30％rh时，质量急剧增加。vh-xrpd实验显示，晶型2在％rh值为25％至35％rh的范围内转化为晶型1(见图7)。这些观察结果表明，晶型2在代表制药厂规定的值的相对湿度值下经历水分含量和物理形式的显著变化。实施例2g：可变湿度xrpd分析为了证实在40％至0％的相对湿度水平之间的固体形式变化的假设，进行了可变湿度xrpd(vh-xrpd)分析。样品在30℃下经受45–75–20–15–10–30–35–45％相对湿度的湿度概况。在每个步骤记录两个衍射图。当达到目标湿度时记录第一个衍射图，在每个湿度水平下样品平衡1小时后记录第二个衍射图。当发生相变并转化率快于扫描时间时，衍射图在初始时显示初始形式的峰(低2θ角)，而在衍射图结束时显示转化形式的峰(较高2θ角)。晶型1(二盐酸盐一水合物)的最强峰在9.5至24.5°2θ之间。在不同的相对湿度水平下记录的叠加衍射图如图7所示。在右手侧可以找到测得的rh水平和进行中的rh变化步骤的种类(吸附或解吸附)。该材料在衍射图中显示出清晰的变化，表明水分吸附引起了相变。在解吸附时，材料在20％至15％的相对湿度之间转化为晶型2(无水晶型)。在吸附时，晶型2在30％至35％的相对湿度之间转化回晶型1。dvs分析显示，在40％至95％rh的范围内有显著的水分吸附。vh-xrpd结果并未为这些值下的其他形式变化提供证据。实施例2h：晶型2的表征通过对晶型1进行的可变湿度x射线粉末衍射实验，发现了化合物1-二盐酸盐的第二种结晶形式。该形式被称为晶型2。为了进一步表征晶型2，通过将晶型1在40℃真空干燥18小时来制备一些材料。图8显示了晶型2的xrpd衍射图。通过tga分析晶型2的固体样品表明了该固体的无水性质。通过dsc分析获得的热重和热谱图显示，在280℃分解前不存在任何热事件，并在干燥时不存在任何重量损失(图9)。表2列出了晶型2的峰位置及其强度。对原料进行的vh-xrpd和dvs分析表明，无水晶型2与一水合物晶型1之间存在动态且可逆的关系。在固定的相对湿度下通过等温吸湿实验研究了晶型2向晶型1的转化率与相对湿度的关系。简而言之，通过对晶型1进行干燥来制备晶型2的固体样品。将该样品放入dvs机中，并在指示的湿度水平下温育1小时，同时记录重量变化。结果如图10a和图10b所示。转化率取决于相对湿度水平。在45％rh时达到最高转化率，而在30％rh时达到最低转化率。右图显示了所应用的湿度水平与转化率之间的线性关系。总结通过x射线粉末衍射、热分析和动态蒸气吸附技术对化合物1-二盐酸盐进行了物理表征。通过tg/ms分析进行的干燥失重研究表明，该材料由化合物1-二盐酸盐的一水合结晶固体形式组成。该特定形式被称为晶型1。该材料显示出在高于280℃的温度下分解。通过dvs分析的表征显示了在25℃下0％至40％的相对湿度值之间的脱水/水合图谱，具有明显滞后。滞后的存在表明从一水合物到无水结晶形式的相变。这种相变可以通过可变x射线粉末衍射研究来证实，该研究显示了从晶型1(一水合物)到晶型2(无水)的转化。化合物1-二盐酸盐的物理表征已证实存在两种结晶形式。主要形式是一水合物，称为晶型1，另一种形式是无水形式，晶型2。动态蒸气吸附研究显示，在环境条件下，化合物1-二盐酸盐的一水合物形式是最稳定的形式。在这项研究中，仅在相对湿度水平较低或在高温和/或真空下干燥的情况下观察到无水形式。两种固体形式之间的相互转化是快速且可逆的。实施例3：化合物1-二盐酸盐一水合物的水溶解度与ph的关系将已知量的化合物1直接称量到5ml小瓶中，并添加1ml每种磷酸盐缓冲液；将获得的溶液保持在受控温度(25℃)下，并磁搅拌长达24小时。将获得的悬浮液或溶液的等分试样离心分离(14000rpm10分钟)，并在两个预定义的时间点(4小时和24小时)取样，适当稀释并通过hplc-uv使用表9中总结的分析方法参数进行分析。表9描述值柱类型zorbaxsb-c18柱长[cm]15内径[cm]0.46粒径[μm]5流动相a:水中0.05％v/vtfa；b:乙腈中0.05％v/vtfa步骤1:时间reserv.a-reserv.bt＝0min.98％a-2％b步骤2:时间-reserv.a-reserv.bt＝15min.2％a/98％b至20.0min.步骤3:时间-reserv.a-reserv.bt＝20.01min.98％a/2％b至25.0min.流速[ml/min]1柱温[℃]40探测器类型uv波长(nm)210注射量(μl)5化合物1-二盐酸盐一水合物的溶解度数据及ph值见表10。表10实施例4：化合物1-二盐酸盐的物理稳定性对化合物1-二盐酸盐(晶型1和晶型2的混合物)进行了物理稳定性研究。将化合物1-二盐酸盐的固体样品在以下四个相对湿度和温度条件下温育：5℃/环境rh、25℃/60％rh、30℃/65％rh和40℃/75％rh。定期通过hr-xrpd和tgms分析化合物。在暴露三天后，化合物1-二盐酸盐的初始晶型在所有四种测试条件下均显示完全转化为晶型1(一水合物)。温育延长的时间(至少长达1个月)后，未观察到固体形式的明显变化。通过tgms分析确定每个样品的水含量，如图11所示。在暴露3天后，水含量从3.1％增加到3.8％至4.1％之间的值(对应于每个化合物1-二盐酸盐分子1或1.1个水分子)。水含量符合化合物1-二盐酸盐晶型1的一水合物性质。温育2周和1个月时记录的tgms分析也符合3.8％的水(每个api分子1个水分子)。该数据显示，晶型1在测试条件下是物理稳定且不吸湿的。温育4周的样品未观察到结晶相的变化。此外，在暴露于各种条件和时间下，没有记录到水含量的明显变化。实施例5：化合物1-二盐酸盐的多晶型物筛选生成化合物1-二盐酸盐非晶粉末。将约20mg的化合物1-二盐酸盐称重到9个单独的1.8ml玻璃小瓶中，并将9个选定的溶剂体系逐步添加到这些小瓶中，直至获得澄清溶液。在几种溶剂体系(2-丙醇/水、1,4-二噁烷/水、四氢呋喃/水、乙醇/水、丙酮/水和乙腈/水；全部以90/10v/v比率)中，api不溶解；因此，这些实验被放弃。将溶液(来自甲醇/水，90/10v/v比率；二甲基亚砜/水，1/1v/v比率；以及水)在液氮中冷冻，然后使用crysalpha2-4lo干燥24小时。在50℃和5mbar下额外施加4小时的干燥。通过ht-xrpd来分析所得固体。从一种溶剂——水中获得非晶固体。扩大这些条件以产生1600mg非晶固体，用于多晶型物筛选。多晶型物筛选实验综合多晶型物筛选的设计的特征在于利用与多种溶剂和溶剂混合物组合的不同结晶技术。筛选的多样性将取决于api的溶解度概况。某些结晶模式，如悬浮液的平衡，需要中等溶解度，而抗溶剂结晶则依赖于具有溶解度良好的溶剂和具有接近零的溶解度的溶剂。多晶型物筛选包括以下结晶模式：·在25种溶剂体系中于室温和50℃下进行溶剂平衡；·蒸发结晶；·采用热过滤冷却结晶；·使用抗溶剂添加来碰撞结晶；·通过热循环结晶；·超声；·蒸气扩散到固体上；·蒸气扩散到液体中。通过高通量xrpd(ht-xrpd)来分析从各个结晶实验获得的固体。如果相关，使母液完全蒸发，并通过ht-xrpd来分析剩余的固体。随后，将所有固体在40℃和75％rh(aac)下暴露于加速老化条件下48小时。从多晶型物筛选中，除了化合物1-二盐酸盐的两种已知形式，晶型1和晶型2之外，还鉴定了四种新的衍射图。晶型1是在该多晶型物筛选中发现的最丰富的固体形式。新的衍射图被指定为晶型3、4、5和6。所有这些形式被发现的频率较低且结晶性差。它们在物理上都不稳定，因为在短期应力条件(在40℃和75％rh下2天)时观察到转化为晶型1。新晶型3、4、5和6的ht-xrpd图谱分别如图12、图13、图14和图15所示。表11提供了对获得这些形式的实验条件的总结。表11.在多晶型物筛选过程中发现的化合物1-二盐酸盐的固体形式的总结。在40℃和75％rh下暴露2天(aac)时确定该形式的物理稳定性。(s)表示溶剂，(as)表示抗溶剂。所有比率都是体积/体积比率。通过dsc、tgms和hplc进一步分析除晶型3以外的所有上述形式。下面简要描述了分析特征。在单个实验中获得作为纯晶相的晶型3。由于有限的物理稳定性，无法对此形式做进一步的分析。在环境条件下干燥后，该形式在从异戊醇获得的固体中发现。在真空下干燥后，转化为晶型1。同样，在暴露于短期应力条件时，晶型3转变为晶型1。在tfe、1,4-二噁烷和ipa/水中进行的一些结晶实验中发现了晶型4。热分析证实，晶型4是混合的溶剂化/水合形式。基于对几个晶型4样品确定的不同溶剂/水含量，我们假设晶型4是一类同构的混合水合物/溶剂化物。通过在异戊醇中进行的溶剂平衡实验，鉴定出混合的水合/异戊醇溶剂化形式。这种新的固体形式被称为晶型5，其在真空下干燥时似乎在物理上是稳定的；然而，在暴露于aac时，观察到转化为晶型1。主要在ipa/水混合物中进行的水合物筛选实验期间发现了晶型6，但在一些在不同溶剂，如1,2-二甲氧基乙烷、dmso/dcm和dmf/苯甲醚中进行的溶剂平衡实验中也鉴定出了晶型6。晶型6主要是从真空干燥的固体中发现的；然而，在aac后观察到转化为晶型1。分析表征表明，晶型6是混合的水合/溶剂化形式。基于可以结合到晶型6的结构中的不同溶剂，我们假设该形式将一类包含不同有机溶剂分子的同构混合水合物/溶剂化物聚集在一起。水合物筛选在几种水/有机溶剂混合物中进行溶剂平衡实验，以研究其他水合形式的形成。在15种不同水活度的水/溶剂混合物中制备了非晶态化合物1-二盐酸盐的悬浮液。将悬浮液在5℃、20℃、35℃和50℃下搅拌7天。在平衡时间完成后，通过ht-xrpd分析剩余固体，在环境条件下干燥，并在真空下干燥。通过卡尔费休滴定法分析母液以确定水含量。在平衡条件后，三个实验未显示出固体。将来自这些实验的溶液在真空(200mbar)下蒸发，并将获得的干燥固体通过ht-xrpd分析。然后将所有固体暴露于40℃和75％rh下两天。在大多数结晶条件下，一水合物晶型1已经结晶。从ipa/水混合物中，鉴定出低水含量(<5％)的晶型4、晶型6和那些具有晶型1的混合物。在水活度值高于0.5时，在所有情况下均鉴定为一水合物晶型1。根据分析表征，晶型4和6似乎是混合的水合/溶剂化形式，其在暴露于短期应力条件时转化为晶型1。在乙酸乙酯/水中进行的溶剂平衡实验显示了所评估的固体形式与在环境和真空下干燥的固体相比的差异。从在环境条件下干燥的大多数固体中鉴定出晶型1。在真空下干燥时，鉴定出晶型1和2的混合物。在35℃以上的温度和低于0.3的水活度值下，鉴定出与晶型1混合的晶型6。当使用升高的温度和高水含量时观察到晶型2的存在，但在低于20℃的温度和低水含量下，也观察到晶型2的存在。对于在乙腈/水中进行的实验观察到类似的趋势。在环境条件下干燥的所有固体均属于晶型1。在真空下干燥固体时，在一些情况下，观察到部分转化为晶型2。对于在35℃以上的温度下进行的溶剂平衡实验，注意到了这种观察。在25℃以下进行的实验在干燥时没有显示出任何的固体形式转化。在40℃/75％rh下进行2天的物理稳定性研究导致鉴定出晶型1。在该研究中检测到的所有新粉末图谱均显示转化为初始晶型1。实施例6：组合制剂的稳定性研究了化合物1-二盐酸盐与美罗培南在ph5.0下的水溶液相对于化合物1-二盐酸盐与头孢吡肟在ph5.0下的水溶液在24小时后的稳定性。结果如表12所示。表12实施例7：组合制剂的功效实施例7a-7d中显示的结果表明，头孢吡肟/化合物1的组合比美罗培南/化合物1的组合对多种生物体更有效。实施例7a：脑膜败血伊丽莎白菌脑膜败血伊丽莎白菌是表达2种染色体金属β-内酰胺酶(均为碳青霉烯酶)和a类丝氨酸头孢菌素酶cme的革兰氏阴性杆菌(aac,2012,1686-1692)。mic测试结果(n＝10株)如表13所示。表13实施例7b：嗜麦芽糖寡氧单胞菌嗜麦芽糖寡氧单胞菌是革兰氏阴性杆菌。它是机会性mdr病原体。在严重的免疫功能低下和虚弱的个体中，它与具有高发病率和高死亡率的感染有关。mic测试结果如表14所示。表14实施例7c：铜绿假单胞菌507分离株对美罗培南不敏感(对美罗培南的mic值>8μg/ml)。mic测试结果如表15所示。表15实施例7d：铜绿假单胞菌554分离株对头孢吡肟不敏感(对头孢吡肟的mic值＞8μg/ml)mic测试结果如表16所示。表16实施例8：一项随机化的药物-药物相互作用研究，用于评估健康成人志愿者中化合物1的安全性和药代动力学实施例8a：1期临床研究概述实施例8描述了四项旨在评估化合物1在以单剂量或多剂量的方式单独或与头孢吡肟联合施用时的不同剂量水平的安全性、耐受性和pk的1期临床研究，包括以下组成部分(概述于表17中)：1)在健康志愿者中单次递增剂量(sad)和多次递增剂量(mad)的化合物1；以及2)在健康志愿者中，单独的化合物1、头孢吡肟和甲硝唑以及在有或没有甲硝唑的情况下化合物1联合头孢吡肟的单剂量药物相互作用(第1部分)，以及化合物1联合头孢吡肟的10天重复剂量(第2部分)。表17缩写：bat＝最佳可行疗法；ddi＝药物相互作用；hr＝小时；iv＝静脉内；pk＝药代动力学；q8h＝每天3次，间隔8小时；tbd＝待定化合物1人体药代动力学和药代动力学/药效学目标实现估计来自体外和体内非临床pk/pd研究的结果，在1期研究中收集的人pk数据和人血浆结合数据，被用于确定pk/pd目标实现所需的人治疗剂量。体外研究表明，化合物1的人血清蛋白结合为37％，剩下游离部分为63％。表18总结了当以2g剂量每天三次施用时，总auc0-24的计算值、相应的游离级分(fauc0-24)，以及基于8mg/l头孢吡肟的既定clsi折点的fauc0-24/mic比率估计值。表18缩写：auc0-24＝零到24小时血浆浓度-时间曲线下的面积；fauc0-24＝零到24小时血浆浓度-时间曲线下的游离药物面积；mic＝最小抑菌浓度；q8hr＝每8小时对于所有≥250mgq8小时的剂量，fauc0-24/mic比率(基于8mg/l的mic值)超过了迄今研究的分离株实现细菌停滞所需的pk/pd目标。类似地，约375mgq8hr剂量的fauc0-24/mic值(从显示的数据中内插得出)超过了达到1log细菌杀伤所需的fauc0-24/mic比率。根据这些数据，500mgq8hr的剂量提供了对于细菌停滞的pk/pd目标实现所需的药物暴露的约三倍。方案总结群体：共有42位受试者，分为如下两个研究部分：第1部分：单剂量5周期交叉：18位健康的男性和女性受试者第2部分：10天随机化重复剂量：24位健康的男性和女性受试者入选标准对于纳入/排除标准，将不授予任何豁免。符合纳入研究资格的受试者必须满足以下纳入标准：1.愿意参加研究，愿意给出书面知情同意书，并遵守研究限制2.性别：男性，或在筛选和第-1天血清妊娠试验(β-人绒毛膜促性腺激素[β-hcg])为阴性的女性；女性可以具有生育能力或不具有生育能力3.年龄：筛选时18–55岁(含)4.重量：≥50kg5.体重指数(bmi)：≥18.5kg/m2且<30.0kg/m26.正常血压，定义为收缩压值≥90mmhg且≤140mmhg，舒张压值小于90mmhg(筛选和第-1天)。如果存在超出范围的临床理由，可以对超出纳入范围的值进行一次重新测试。7.在筛选和第-1天时，蛋白质的尿试纸结果为阴性或痕量。8.在筛选和第-1天时，血液和尿液的血液学和临床化学测试的所有值在正常范围内，或被定义为表3中允许的例外。如果存在超出范围的临床理由，可以对不在这些范围内的值进行一次重新测试。表9和表10定义了筛选实验室。9.从进入临床研究中心前的48小时(2天)到随访期间，能够且愿意戒酒。10.未经手术绝育的男性和有生育能力的女性必须同意在研究期间和最后一剂研究药物后90天内使用高效的避孕方法。除非已绝经(无月经≥1年)或经由双侧卵巢切除术、子宫切除术、双侧输卵管结扎术，或成功的放置(在手术后至少3个月进行有文件证明的确认测试)进行了手术绝育，否则认为该女性具有生育能力。高效避孕被定义为这样的避孕方法，即，如果持续正确使用，该避孕方法的失败率小于1％。这些方法是：·激素避孕药(例如，联合的口服避孕药、贴剂、阴道环、注射剂和植入物)；·宫内节育器(iud)或宫内节育系统(ius)；·双重屏障的避孕方法(例如，带隔膜的男性避孕套、带宫颈帽的男性避孕套)·与切除输精管的伴侣的一夫一妻制关系，·完全节欲，根据受试者的生活方式而定。11.所有非处方药[otc]、保健品和草药(例如圣约翰草提取物)必须在进入临床研究中心前至少14天停止使用。对乙酰氨基酚是个例外，对乙酰氨基酚的每日允许剂量≤3g，直至进入临床研究中心。12.由研究者在筛选时评估的适合进行插管/多次静脉穿刺的静脉。排除标准符合以下任何排除标准的受试者将不符合纳入研究的资格：1.赞助商的雇员或主要研究人员2.在此研究期间或在服用研究药物后90天内怀孕、正在哺乳或计划怀孕的女性。3.具有在此研究期间怀孕或哺乳，或计划在此研究期间或在服用研究药物后90天内尝试怀孕的女性伴侣的男性。4.在筛选前的30天内使用任何研究用药物或设备(对于可注射的生物制剂为90天)。5.存在先天性或获得性免疫缺陷综合征。6.当前存在心血管、呼吸系统、肝、肾、胃肠、内分泌、自身免疫、血液、肿瘤或神经系统病症。7.研究人员认为对受试者构成不可接受风险的任何疾病。8.临床上显著的ecg异常，定义为平均qtcf≥450msec，短qtcf(<300msec)，或ecg证明存在房颤、房扑、右束支或左束支完全阻滞、wolff-parkinson-white综合征，或心脏起搏器(筛选或第-1天)。9.由研究人员确定的当前的二级和三级心脏传导阻滞和/或pr间隔的临床相关延长或其先前病史(筛选或第-1天)。10.严重的药物变态反应史，即，需要紧急医疗，如急诊室使用肾上腺素治疗。11.施用头孢菌素、青霉素或其他β-内酰胺抗菌药物后的任何超敏反应史。12.对甲硝唑或其他硝基咪唑衍生物的超敏反应史。13.在第-1天之前的14天内需要定期使用慢性病药物，已服用处方药或已接种疫苗。允许使用激素避孕药。14.在筛选前的14天中，在3天或更长时间内使用>3g的对乙酰氨基酚。15.进入临床研究中心前48小时(2天)内和研究期间进行剧烈运动、日光浴和接触运动。16.在临床研究中心中给药前60天内有450ml以上血液的捐献史，或在研究药物的最终剂量起30天内计划献血。17.在给药后7天内以及整个研究过程中捐献血浆或血小板。18.根据《精神疾病诊断和统计手册》第五版，文本修订标准中规定的当前可疑的药物滥用或酒精滥用。19.近期的平均每天超过2个标准饮量(1个标准饮量＝10g酒精)的饮酒史。20.在筛选或第-1天酒精或药物测试结果呈阳性。21.乙型肝炎表面抗原(hbsag)、抗丙型肝炎病毒(hcv)抗体或抗人免疫缺陷病毒(hiv)1和2抗体的筛选测试呈阳性。22.进入时体温>38.5℃或患有急性疾病(第-1天)。23.以前参与过化合物1的研究。研究产品研究产品和安慰剂的特性将化合物1提供在含有500mg冷冻干燥固体的玻璃小瓶中。用注射用无菌水现场重建化合物1。现场从商业药房或批发商处获得以下产品：·用于静脉输注的头孢吡肟·甲硝唑500mg速释片·氯化钠注射液，美国药典(usp)0.9％·注射用水。目标：第1部分：首要目标：·评估在单独的单次剂量和联合给药后化合物1和头孢吡肟的药代动力学(pk)(第1a部分)。次要目标：·评估在单剂量的单独甲硝唑和其与化合物1和头孢吡肟联用后甲硝唑的pk(第1b部分)。·评估在与甲硝唑共同施用时，在单剂量的共同施用的化合物1和头孢吡肟后化合物1和头孢吡肟的pk(第1b部分)。·在健康成人志愿者中评估与独立的化合物1、头孢吡肟和甲硝唑相比，在有或没有甲硝唑的情况下单剂量的化合物1联合头孢吡肟的安全性和耐受性。第2部分：首要目标：·在健康成人志愿者中评估两种剂量水平的化合物1联合头孢吡肟的重复剂量(10天)的安全性和耐受性次要目标：·在健康成人志愿者中，在重复剂量(10天)的两种剂量水平的化合物1与头孢吡肟共同施用下评估化合物1和头孢吡肟的血浆谷浓度。探索：·在高峰和低谷浓度下评估血清和尿液的杀菌活性。研究设计：这是在健康的成年男性和女性志愿者中进行的1期、随机化、单中心、药物-药物相互作用研究。该研究由两个独立的部分组成。每个部分登记了不同组的受试者。符合资格的受试者被允许参加第1部分或第2部分，但不能同时参加两个部分。第1部分第1部分登记了18位受试者进行随机化、单剂量评估，该评估是针对采用连续3周期交叉设计(第1a部分)和2周期交叉设计(第1b部分)的5种治疗进行的。在第1a部分中未满足任何暂停规则的受试者有资格重新随机化到第1b部分中。第2部分第2部分登记了24位受试者进行随机化、双盲评估，该评估是针对平行组设计中的三种治疗进行的。基本原理鉴于可获得的非临床数据，以及来自人的单剂量和多剂量施用的数据，有必要进一步开发与β-内酰胺抗生素组合的化合物1。这项研究提供了在第1部分中的多周期单剂量交叉设计中对在有或没有甲硝唑的情况下化合物1联合头孢吡肟的安全性和药代动力学的评估，以及在第2部分中对多剂量的化合物1与头孢吡肟联合施用的安全性、耐受性和药代动力学(pk)的评估。化合物1在2小时内以静脉内(iv)输注形式施用。受试者选择的基本原理由于研究设计、在预期的暴露水平下临床上显著毒性的低风险，以及没有任何潜在的治疗益处，因此选择健康受试者作为该研究群体。此外，使用健康受试者而不是患者允许更清楚地解释研究结果，因为没有由疾病状态和/或伴随药物变化而导致的混淆因素。实施例8b：多剂量研究的第1部分第1a部分第1a部分中的所有治疗均以单次2小时静脉输注的方式施用，并包括表19中的治疗。所有受试者均接受了全部三种治疗。给药在第1天、第4天和第7天进行。施用顺序是随机的。表19为第1a部分的治疗说明。表19治疗治疗说明a750mg化合物1b2g头孢吡肟c750mg化合物1+2g头孢吡肟第1b部分第1b部分包括两种治疗，根据随机编码中指定的治疗顺序进行施用。给药在第10天和第13天进行。治疗在表20中描述。表20研究注释：·每个治疗周期重复指定的评估。·受试者在完成所有第15天的评估后出院。·如果受试者在第15天之前退出研究，则所有et评估都在中止时完成。在et的1天之内收集的计划评估可能已被用来代替et评估。·主要研究人员可以酌情在其他时间点进行其他一般性或症状指引的检查。·筛选包括身高、体重和bmi计算。第-1天包括体重和bmi计算。·临床实验室在筛选时包括血清学检查(hbsag、抗hcv和抗hiv1和2抗体)。·在每次治疗施用前以及输注开始后0.5、1、2(输注结束)、2.25、2.5、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时收集pk样品。·从进入(第-1天)到随访结束之前收集不良事件(ae)。跟踪在随访时持续的任何不良事件，直至解决或稳定。·受试者在第1、4、7、10和13天接受一个剂量的指定的随机化治疗。所有受试者均根据随机化安排以预定的顺序接受所有治疗。静脉内施用化合物1和头孢吡肟。甲硝唑口服施用。·绝经后女性在筛选时包括fsh水平。实施例8c：多剂量研究的第2部分在第2部分中，将受试者以5:5:2的比率随机化到表21中的三种治疗的一种中。表21治疗治疗说明2a500mg化合物1+2g头孢吡肟2b750mg化合物1+2g头孢吡肟2c安慰剂(匹配化合物1+头孢吡肟)治疗以2小时静脉内输注的形式每8小时(q8h)施用一次，持续10天。受试者共接受28个剂量，在第10天施用单个剂量。·受试者在第10天的实验室和ecg评审和完成所有第11天的评估后出院。·如果受试者在第11天之前退出研究，则对于在其最终剂量的研究药物后未进行评估的受试者在中止时完成et评估。·中止的受试者应在最后一个剂量的研究药物后7天(±1天)完成随访。·主要研究人员可以酌情在其他时间点进行其他一般性或症状指引的检查。·仅在筛选时进行身高和bmi计算。在筛选和第-1天(进入)时测量体重。·在第1天和第10天，在当天施用第一次输注后完成ecg。·生命体征包括仰卧收缩压和舒张压、脉搏、体温和呼吸频率。在第1至9天，在当天第一次输注开始之前和之后2小时收集体征。在第10天，在给药前和给药后(任何时间)收集体征。·研究药物以2小时静脉内输注的方式每8小时施用(共28个剂量，在第10天早晨进行最后一次给药)。·在第1天和第2天的每个剂量之前，以及第3、5和10天的早晨剂量之前收集样品。·在第1天给药前以及第10天输注结束时和输注开始后8小时收集血液样品。在第1天给药前收集尿液样品(距给药12小时内的单个样品)，并且在第10天在输注开始后收集第0-4小时隔间和4-8小时间隔中的所有尿液的集合液。·从进入(第-1天)到随访结束之前收集ae。跟踪在随访时持续的所有ae，直至解决或稳定。·绝经后女性在筛选时包括fsh水平。结果：与任一药物单独施用相比，两种药物共同施用时，化合物1或头孢吡肟的药代动力学参数auc(0-inf)和cmax无显著差异。相对于单独施用甲硝唑或在没有甲硝唑的情况下的头孢吡肟/化合物1组合，甲硝唑与头孢吡肟/化合物1之间没有有意义的药代动力学相互作用。研究药物的单剂量和重复剂量均被良好耐受。没有临床上显著的生命体征、ecg或实验室异常。所有不良事件的强度均为轻度。实施例9：用头孢吡肟和化合物1联合疗法治疗细菌感染向在多个解剖学位点患有由抗性病原体引起的感染(包括下呼吸道感染、复杂腹内感染(ciai)和复杂尿路感染(cuti)，如肾盂肾炎)的受试者施用头孢吡肟/化合物1的组合，如以下表22所示。表22缩写：ciai＝复杂腹内感染；cuti＝复杂尿路感染；hr＝小时；iv＝静脉内；q8h＝每天3次，间隔8小时；以2小时静脉输注的方式每8小时(q8h)施用表22中的治疗，持续10天。受试者合计将接受28个剂量，在第10天施用单个剂量。当前第1页1 2 3