用于认知增强的个性化闭环脉冲经颅刺激系统的制作方法

相关申请的交叉引用

本申请要求保护2017年7月18日提交的美国临时申请no.62/534,091的权益并且作为其非临时专利申请，该美国临时申请的全部内容通过引用并入于此。

政府权利

本发明在darpabto授予的美国政府合同号n66001-16-c-4058和n66001-16-c-4066的政府支持下进行。政府在本发明中具有特定权利。

发明背景

(1)技术领域

本发明涉及经颅刺激系统，并且更具体地，涉及用于认知增强的闭环脉冲经颅刺激系统。

(2)相关技术的描述

已经设计了经颅刺激技术来解决多种认知问题。举例来说，ezzyat等人提供了一种基于由癫痫患者中的植入电极提供的大脑状态意识来控制刺激的方法(参见所并入的参考文献的列表，参考文献no.2)。这样的电极仅给出植入区域中的数据并且无法在闭环中操作。换句话说，现有技术无法仅在刺激最有效时选择性地施加该刺激。

因此，仍然需要一种提供闭环的系统以及能够在刺激对认知增强最有效的时间有效地应用刺激导联(stimulationmontage)的脉冲刺激系统。

技术实现要素：

本公开提供了一种用于认知增强的闭环脉冲经颅刺激的系统。在一些实施方式中，所述系统包括具有多个电极的头罩、一个或更多个处理器以及存储器。所述存储器是编码有可执行指令的非暂时性计算机可读介质，以使在执行所述指令时，所述一个或更多个处理器执行多个操作。例如，在操作期间，所述系统对受试者的大脑中的感兴趣区域(roi)进行识别，并接着基于所述roi的估计源来估计roi源激活。然后，基于所述roi源激活来确定受试者是否处于较差编码状态。最后，当所述受试者处于较差编码状态、发生预定义的外部事件或行为或者所述受试者在睡眠期间处于巩固状态时，激活所述头罩中的一个或更多个电极，以应用脉冲经颅刺激(tps)治疗。

在另一方面，所述一个或更多个电极被激活，以施加所述tps达所述外部事件或行为或者所述较差编码状态的持续时间，在所述持续时间之后，所述系统停止激活所述一个或更多个电极。

此外，所述一个或更多个电极被激活，以施加所述tps，直到所述编码状态从较差改变成较好。

在又一方面，所述tps被施加在闭环中，所述闭环从属于源定位颅内脑电图或脑电图波形的已知对感兴趣的所述roi中的感兴趣的大脑功能很重要的特定阶段。

另外，基于所述roi的估计源来估计roi源激活是使用脑电图数据的逆映射来执行的。

在又一方面，基于所述roi的估计源来估计roi源激活是使用植入电极来执行或校正的。

最后，本发明还包括计算机程序产品和计算机实现的方法。所述计算机程序产品包括存储在非暂时性计算机可读介质上的计算机可读指令，所述计算机可读指令可以通过具有一个或更多个处理器的计算机执行，使得在执行所述指令时，一个或更多个处理器执行本文列出的操作。另选地，所述计算机实现的方法包括使计算机执行这种指令并且执行所得操作的行为。

附图说明

结合对附图的参考，本发明的目的、特征以及优点将根据本发明各个方面的以下详细描述变得显而易见，其中：

图1是示出根据本发明的各个实施方式的系统的部件的框图；

图2是具体实施本发明的一个方面的计算机程序产品的示图；

图3是示出根据本发明的一些实施方式的系统的潜在应用的流程图；

图4是示出用于经颅刺激的现有技术方法的流程图；

图5是示出根据本发明的一些实施方式的经颅刺激处理的流程图；

图6是示出根据本发明的一些实施方式的经颅刺激处理的流程图；

图7是示出来自植入深度电极的数据可以对θ节律的编码时段进行识别的示图，其中，底层的海马体回路允许在防止来自先前关联的干扰的同时，对新的关联进行有效编码；

图8是示出经颅电流刺激的更短脉冲在类似海马体的深部大脑结构中引起明显的神经调控的示图；

图9是示出根据各个实施方式的装置的控制的框图；以及

图10是根据本发明的各个实施方式的头罩的示图。

具体实施方式

本发明涉及经颅刺激系统，并且更具体地，涉及用于认知增强的闭环脉冲经颅刺激系统。呈现以下描述以使本领域普通技术人员能够作出和使用本发明并将其结合到特定应用的背景中。多种修改以及不同应用中的多种用途对于本领域技术人员来说是非常显而易见的，并且这里限定的总体构思可以应用于广泛方面。因此，本发明不旨在限于所呈现的方面，而是涵盖与本文所公开的构思和新颖特征相一致的最广范围。

在下面的详细说明中，阐述了许多具体细节，以使得能够更加彻底地理解本发明。然而，本领域技术人员将明白，本发明可以在不限于这些具体细节的情况下来实施。在其它情况下，公知结构和装置按框图形式示出而不被详细示出，以免模糊本发明。

读者应留意与本说明书同时提交并且与本说明书一起公开以供公众查阅的所有文件和文档，并且所有这些文件和文档的内容通过引用并入于此。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要以及附图)中公开的所有特征可以由用于相同、等同或相似目的的替代特征来代替，除非另有明确说明。因此，除非另有明确说明，否则所公开的各个特征仅仅是一般系列的等同或相似特征的一个示例。

此外，权利要求中的未明确陈述用于执行指定功能的“装置”或用于执行特定功能的“步骤”的任何要素不被解释为在35u.s.c.第112节第6款中指定的“装置”或“步骤”条款。具体地，在本文的权利要求中使用“…的步骤”或“…的动作”不旨在援引35u.s.c.第112节第6款的规定。

在详细描述本发明之前，首先提供了引用参考文献的列表。接下来，提供了对本发明各个主要方面的说明。随后，向读者介绍本发明的一般理解。最后，提供本发明的各个实施方式的具体细节，以使得给出具体方面的理解。

(1)所并入的参考文献的列表

在本申请中引用以下参考文献。为了清楚和方便起见，这些参考文献在此被列为读者的中心资源。下列参考文献通过引用并入于此，就像在此完全陈述一样。这些参考文献通过参照如下对应文献参考号而在本申请中加以引用：

1.jacekp.dmochowski，laurentkoessler，authonym.norcia，marombikson，lucasc.parra(2017).optimaluseofeegrecordingstotargetactivebrainareaswithtranscranialelectricalstimulation.neuroimage，vol157，pages69-80.

2.yezzyat，jekragel，jfburke，dflevy，alyalenko，pwanda，etal(2017).directbrainstimulationmodulatesencodimgstatesandmemoryperformanceinhumans.currentbiology27(9)，1251-1258.

3.matthewr.krause，theodorosp.zanos，bennetta.csorba，praveenk.pilly，jaehoonchoe，matthewe.phillips，abhishekdatta，andchristopherc.pack.transcranialdirectcurrentstimulationfacilitatesassociativelearningandaltersfunctionalconnectivityintheprimatebrain.currentbiology27，1-11，october23，2017.

4.elsavanderloo，marcocongedo，markplazier，paulvandeheyning，dirkderidder.(2007).correlationbetweenindependentcomponentsofscalpeegandintra-cranialeeg(ieeg)timeseries.internationaljournalofbioelectromagnetism，vol.9，no.4，pp.270-275.

5.r.hyder，n.kamel，t.b.tangandj.bornot，“brainsourcelocalizationtechniques：evaluationstudyusingsimulatedeegdata，”2014ieeeconferenceonbiomedicalengineeringandsciences(iecbes)，kualalumpur，2014，pp.942-947.

6.jasminesong，colindavey，catherinepoulsen，phanluu，sergeiturovets，erikanderson，kaili，dontucker，eegsourcelocalization：sensordensityandheadsurfacecoverage，journalofneurosciencemethods，volume256，2015，pages9-21，issn0165-0270.

7.a.m.dale，m.i.sereno.improvedlocalizationofcorticalactivitybycombiningeegandmegwithmricorticalsurfacereconstruction：alinearapproach，jcognitneurosci，5(1993)，pp.62-176.

8.r.pascual-marqui.standardizedlowresolutionbrainelectromagnetictomography(sloreta)：technicaldetails.methodsfindclinpharmacol，24d(2002)，pp.5-12.

9.munsifalijatoi，nidalkamel，aamirsaeedmalik，ibrahimafaye，tahaminabegum，asurveyofmethodsusedforsourcelocalizationusingeegsignals，biomedicalsignalprocessingandcontrol，volume11，2014，pages42-52，issn1746-8094.

(2)主要方面

本发明的各个实施方式包括三个“主要”方面。第一主要方面是用于认知增强的经颅刺激的系统。该系统通常采用计算机系统操作软件的形式或采用“硬编码”指令集的形式。该系统可以结合到提供不同功能的各种各样的装置中。第二主要方面是使用数据处理系统(计算机)运行的通常采用软件形式的方法。第三主要方面是计算机程序产品。所述计算机程序产品通常表示存储在诸如光学存储装置(例如，光盘(cd)或数字通用盘(dvd))或磁存储装置(诸如，软盘或磁带)的非暂时性计算机可读介质上的计算机可读指令。计算机可读介质的其它非限制性示例包括硬盘、只读存储器(rom)以及闪存型存储器。这些方面将在下文进行更详细的说明。

图1提供了示出本发明的系统(即，计算机系统100)的示例的框图。计算机系统100被配置成执行与程序或算法相关联的计算、处理、操作和/或功能。在一个方面中，本文讨论的某些处理和步骤被实现为存在于计算机可读存储器单元内并由计算机系统100的一个或更多个处理器执行的一系列指令(例如，软件程序)。在执行时，这些指令使计算机系统100执行特定动作并呈现特定行为，诸如本文所描述的。

计算机系统100可以包括被配置成传送信息的地址/数据总线102。另外，一个或更多个数据处理单元(诸如处理器104(或多个处理器))与地址/数据总线102联接。处理器104被配置成处理信息和指令。在一个方面中，处理器104是微处理器。另选地，处理器104可以是不同类型的处理器，诸如并行处理器、专用集成电路(asic)、可编程逻辑阵列(pla)、复杂可编程逻辑器件(cpld)或现场可编程门阵列(fpga)。

计算机系统100被配置成利用一个或更多个数据存储单元。计算机系统100可以包括与地址/数据总线102联接的易失性存储器单元106(例如，随机存取存储器(“ram”)、静态ram、动态ram等)，其中，易失性存储器单元106被配置成存储用于处理器104的信息和指令。计算机系统100还可以包括与地址/数据总线102联接的非易失性存储器单元108(例如，只读存储器(“rom”)、可编程rom(“prom”)、可擦除可编程rom(“eprom”)、电可擦除可编程rom(“eeprom”)、闪存等)，其中，非易失性存储器单元108被配置成存储用于处理器104的静态信息和指令。另选地，计算机系统100可以执行诸如在“云”计算中从在线数据存储单元取回的指令。在一个方面中，计算机系统100还可以包括与地址/数据总线102联接的一个或更多个接口(诸如接口110)。所述一个或更多个接口被配置成使得计算机系统100能够与其它电子装置和计算机系统对接。由所述一个或更多个接口实现的通信接口可以包括有线通信技术(例如，串行电缆、调制解调器、网络适配器等)和/或无线通信技术(例如，无线调制解调器、无线网络适配器等)。

在一个方面中，计算机系统100可以包括与地址/数据总线102联接的输入装置112，其中，输入装置112被配置成将信息和命令选择传送至处理器100。根据一个方面，输入装置112是可以包括字母数字键和/或功能键的字母数字输入装置(诸如键盘)。另选地，输入装置112可以是除字母数字输入装置之外的输入装置。在一个方面中，计算机系统100可以包括与地址/数据总线102联接的光标控制装置114，其中，光标控制装置114被配置成将用户输入信息和/或命令选择传送至处理器100。在一个方面中，光标控制装置114使用诸如鼠标、轨迹球、触控板、光学跟踪装置或触摸屏的装置来实现。尽管如此，但在一个方面中，诸如响应于使用与输入装置112相关联的特殊键和键序列命令，光标控制装置114通过来自输入装置112的输入被引导和/或激活。在另选方面中，光标控制装置114被配置成由语音命令来引导或指导。

在一个方面中，计算机系统100还可以包括与地址/数据总线102联接的一个或更多个可选计算机可用数据存储装置(诸如存储装置116)。存储装置116被配置成存储信息和/或计算机可执行指令。在一个方面中，存储装置116是诸如磁或光盘驱动器(例如，硬盘驱动器(“hdd”)、软盘、光盘只读存储器(“cd-rom”)、数字通用盘(“dvd”))的存储装置。依据一个方面，显示装置118与地址/数据总线102联接，其中，显示装置118被配置成显示视频和/或图形。在一个方面中，显示装置118可以包括阴极射线管(“crt”)、液晶显示器(“lcd”)、场发射显示器(“fed”)、等离子体显示器或适于显示视频和/或图形图像以及用户可识别的字母数字字符的任何其它显示装置。

本文所提出的计算机系统100是根据一个方面的示例计算环境。然而，计算机系统100的非限制性示例并不严格限于是计算机系统。例如，一个方面规定了计算机系统100表示可以根据本文所述各个方面使用的一种数据处理分析。此外，还可以实现其它计算系统。实际上，本技术的精神和范围不限于任何单个数据处理环境。因此，在一个方面中，使用通过计算机执行的计算机可执行指令(诸如程序模块)来控制或实现本技术的各个方面的一个或更多个操作。在一个实现中，这样的程序模块包括被配置成执行特定任务或实现特定抽象数据类型的例程、程序、对象、部件和/或数据结构。另外，一个方面规定了通过利用一个或更多个分布式计算环境来实现本技术的一个或更多个方面，诸如，在分布式计算环境中，由通过通信网络链接的远程处理装置执行任务，或者诸如，在分布式计算环境中，各种程序模块位于包括存储器-存储装置的本地和远程计算机存储介质中。

图2示出了实施本发明的计算机程序产品(即，存储装置)的示图。计算机程序产品被示出为软盘200或诸如cd或dvd的光盘202。然而，如先前提到的，计算机程序产品通常表示存储在任何兼容的非暂时性计算机可读介质上的计算机可读指令。如关于本发明所使用的术语“指令”通常指示要在计算机上执行的一组操作，并且可以表示整个程序的片段或者单个可分离的软件模块。“指令”的非限制性示例包括计算机程序代码(源或目标代码)和“硬编码”电子器件(即，编码到计算机芯片中的计算机操作)。“指令”被存储在任何非暂时性计算机可读介质上，诸如存储在计算机的存储器中或软盘、cd-rom以及闪存驱动器上。在任一种情况下，这些指令被编码在非暂时性计算机可读介质上。

(3)介绍

本公开涉及用于认知增强的个性化闭环脉冲经颅刺激系统。可以将该系统用于通过添加大脑状态和/或刺激导联(电极布置和刺激模式)的任务感知闭环控制，来提高任何非侵入式刺激技术(包括超声和电磁波，诸如经颅电流刺激和经颅磁刺激)的功效。根据不同的刺激治疗导联的要求，可以在醒着或睡眠期间施加刺激。在任何一种认知状态下，本公开的系统在感兴趣的任务期间控制在识别出的关键事件期间应用刺激导联，使得仅当大脑在醒着期间处于“较差编码状态”或者在睡眠期间处于“巩固状态”(下面进行了定义)时才施加刺激。可以分别根据在被回忆起以及最终忘记的记忆期间收集的数据来学习较好编码状态和较差编码状态。还可以将编码状态或刺激状态与海马体θ节律的不同阶段(即，编码阶段和回忆阶段)相链接。

也可以将脉冲经颅刺激锁定至任务的关键区段。例如，图3示出了本公开的系统的潜在应用300，包括对用于军事或其他人员的关键任务信息的任务执行进行增强，并且可以是针对性的，以使在较低优先级信息上仅对任务/训练数据的最关键片段进行加强。特别地，该系统在任务训练操作时间线306的关键时段304期间提供经颅直流电刺激(tdcs)302，以加强感兴趣的经验或记忆，减少训练时间并促进该领域的领域专长。这导致了被定时成与目标区域的大脑状态相匹配的脉冲刺激。

本公开的系统改进了基于向大脑的特定区域施加脉冲经颅刺激(诸如超声或电流或磁刺激，缩写为tps)的任何脑力提升或认知增强技术；例如，用于记忆巩固增强的技术、或者针对像ptsd一样的状况的认知治疗技术。这些技术的共同之处是具有用于对大脑的特定区域进行刺激的tps协议。本文所描述的系统通过将tps脉冲定时成与大脑的感兴趣区域处于“较差”编码状态或处于巩固状态的时间相匹配，来改进这样的tps技术。这符合最近在非人类灵长类动物的实验中的发现，该刺激在其它时间是无效的。另一个优点是，仅在tps刺激有用的时候才施加该tps刺激；因此，在刺激无效的时间期间，不会不必要地刺激大脑。其它技术在任务的整个时段或者其它感兴趣的时间期间盲目地进行刺激。该系统通过使用被用于将经颅脑电图(eeg)映射至大脑中的体素源的标准源定位来监测感兴趣区域的大脑状态。在具有植入电极的受试者中，本公开描述了如何利用植入物来提高eeg映射的准确度。一旦校正了准确度，就不再需要植入电极的数据。即使那些植入物丢失或失效，经颅eeg系统也仍然存在，并且具有远高于正常的准确度。这是所述方法的另一个优点，该方法也可以使用颅内传感器直接控制tps。

对于正常受试者(例如，在训练期间)和具有与技能获取或记忆巩固有关的学习困难的那些受试者，该系统均有效地增强了脑力提升和认知增强系统的功效。该系统可以用于使人们能够加强情节记忆并更快地获取技能，或者缓解关于诸如ptsd或非理性恐惧的认知缺陷，甚或具有更宁静的睡眠或放松。

可以将根据本发明实施方式的采用闭环hd-eeg感测和hd-tcs刺激的干预结合到多种预先存在的产品中，这些产品的非限制性示例包括：a)神经电学hd-tcs+biosemihd-eeg；b)神经电学hd-tcs+ant神经hd-eeg；以及c)egi集成的128通道hd-eeg/tcs。这些预先存在的产品是非侵入式刺激/感测产品，其对应于对发送至tcs电极的电流进行控制并从eeg传感器读取数据的商业系统。即使受试者具有植入电极阵列，便携式装置也是可能的。可能存在受试者为何可以具有植入阵列的其它理由(例如，治疗耳鸣或帕金森氏病)，并且如果是这样，则该数据可以用于改善本发明的操作。然而，健康的受试者不必植入阵列来从本文所描述的系统中获益。因此，本发明可以容易地集成到现有的刺激系统中，以提高tps治疗系统的功效，并且控制按照离散脉冲施加刺激，该离散脉冲按照刺激最有效的时间定时。这将减少未来的例如使用非侵入式eeg传感器的便携式实现方面的功耗。集成的大脑监测和经颅刺激系统将在研究和康复方面以及在商业和军事应用的新开发方面具有广泛的适用性。

(4)各个实施方式的具体细节

如上文提到的，本公开涉及用于认知增强的个性化闭环脉冲经颅刺激系统。在操作期间，该系统需要对要被刺激的大脑区域的激活进行准确估计，使得只有在大脑处于“较差”编码状态时才可以施加刺激。在缺少植入电极的情况下，从大脑区域得到局部激活测量结果的唯一方法是采用被称为源定位的公知技术。如果植入电极可用，则可以从那些电极得到高保真度数据，但是仍可能需要进行源定位。源定位基于从电源(大脑区域中的神经膜电压)到由许多分立电极感测到的活动的逆映射。roi的源估计在本领域中是已知的。例如，dmochowski等人描述了如何取得eeg读数并计算可以以同一大脑源区域为目标的tps导联(电极布置和激活模式)(参见参考文献no.1)。

高清晰度经颅eeg(hd-eeg)提供来自整个大脑的电活动，但这些头皮记录因难以保持导联(lead)和低阻抗而变得不准确。这放大了源定位的不准确度。逆模型的不准确度的另一来源是，它们基于受试者大脑的形状和大小以及传导性的通用模型，并且未针对个体受试者的大脑进行个性化。

颅内eeg(ieeg)解决了头皮记录的许多技术障碍(但当然，范围有限)。阻抗低，信号质量高，并且在有经验的操作下，针对植入的并发症发生率约为1％或更低。随着针对运动障碍的长期植入装置的最新成功、以及针对抗癫痫装置的最新成功，尽管所述装置具有相对侵入性，但持续的ieeg监测正在成为了解并且潜在地治疗诸如癫痫和抑郁症的精神疾病的重要工具。所植入的传感器提供了非常准确的测量结果，但只能感测这些传感器被植入到的有限区域。但是如果受试者具有这样的植入电极，则通过使用vanderloo等人的方法(参见参考文献no.4)可以提高根据eeg阵列进行源定位的准确度。vanderloo方法使用来自ieeg阵列的非常准确的测量结果来校正根据hd-eeg的源定位映射，从而提高了根据针对整个大脑中的源的hd-eeg来进行源定位的准确度。

为了进一步理解，图4示出了vanderloo方法400，其中误差校正等效于梯度下降。实现这种校正的一种方法是以下迭代算法：

1.选择直接由ieeg感测到的并且与感兴趣的生物标志物相关的一组高度激活的区域。

2.对于各个区域，使用eeg逆模型，以根据eeg电极激活来进行源定位。

3.迭代地对逆模型的参数进行微小的改变，以改变估计的神经源的位置，直到发现改变使得与ieeg阵列直接感测到的实际位置之间的差异最小化为止。

4.返回至2，并且对下一区域执行相同的操作。重复该循环，直到源定位的eeg估计与由ieeg记录的神经激活模式相匹配为止。

换句话说，vanderloo方法400(参见参考文献no.4)通过将其估计误差与来自ieeg传感器的准确数据进行比较，来进行等效的梯度搜索以校正逆模型。结果得到个性化的逆模型(“皮层源激活估计”)。如果ieeg不可用，则使用标准方法。标准方法是简单地执行皮层源激活估计502，而不具备图4的模型校正步骤的益处。有许多方法可以实现这种“标准方法”。例如，可以在参考文献no.9中找到对使用标准方法的方法调查的参考。

本公开的系统通过提供一种闭环控制技术来改进现有技术，该闭环控制技术确保只有当靶向大脑区域最容易接受刺激(即，最有能力学习)时才施加该刺激。多个体素在感兴趣的靶向大脑区域或roi中的位置将根据tps治疗的目标而改变。使用源估计，以确定单部位和多部位tcs设定，这些设定对于与成功任务执行的已知生物标志物相匹配而言是最佳的。将roi视为大脑的三维(3d)体积中的要被刺激的一组体素。roi可以包括来自诸如额叶、顶叶、枕叶、颞皮层或海马体的区域的体素。醒着期间的“较差编码状态”是指在较低(例如θ)频带中具有高谱功率以及在较高(例如，γ)频带中具有低谱功率的编码状态。

图5提供了示出根据本申请的各个实施方式的经颅刺激处理500的流程图(以tcs为例；但是可以将该相同技术与经颅磁刺激(tms)或其它刺激模态一起使用)。使用在502中应用的如果植入的ieeg阵列可用则通过图4的方法进行了校正的源定位方法，基于从经颅eeg传感器读取的eeg数据来估计神经源激活模式。然后，识别并提取与感兴趣的大脑处理相关的生物标志物，并且设定诸如(但不限于)导联、电流强度、极性以及脉冲宽度的tcs参数。然后，神经调控模型504采用所述参数来控制所需tps导联在闭环中的应用，以提高治疗或感兴趣的应用的功效。该例示以tcs为例，但可以以相同的方式对tms进行控制。应注意，本文所描述的发明和方法不限于植入的ieeg阵列，并且还可以使用经颅刺激/eeg头罩来实现。

为了进一步理解，图6是示出从源估计到应用导联的数据流的流程图。持续对感兴趣区域(roi)中的编码状态或生物标志物进行计算。可以将受试者置于应用tps治疗所需的任何环境条件下。如图6所示，在治疗时间期间，从受试者监测实时eeg600，并且进行状态评估，从而导致在恰当的时候施加脉冲经颅刺激(tps)602。

在接收到eeg数据600时，系统通过采用现有技术方法(诸如参考文献no.5和no.6中所描述的方法)来生成roi的源估计604。源估计处理604导致估计的roi源激活606。例如，使用最小范数(mn(参见参考文献no.7))和标准化低分辨率大脑电磁层析成像(sloreta(参见参考文献no.8))线性逆源估计方法来计算roi的源激活606，但是如果ieeg传感器可用，则可以通过识别ieeg与eeg之间的映射并因此使来自ieeg和eeg两者的重构信号之间的差异最小化，来改善这种逆映射。另选地，如果植入电极可用，则可以利用这些植入电极来完成roi的源激活606。

然后，通过对各个roi的功率谱密度和其它局部特征(例如，不同频带中的相位)以及诸如不同频带内的相干性(或同步性)的roi间特征进行估计并且将它们与下文所描述的“较好”编码状态和“较差”编码状态的描述进行比较，来执行roi编码状态度量计算608。换句话说，系统确定受试者是处于“较好”编码状态还是处于“较差”编码状态。

每当状态达到“较差”编码状态610，并且tps治疗方案发信号通知正在发生外部事件或行为(肯定事件时间信号612)时，“施加tps”模块602根据治疗的tps设定614向受试者施加刺激(即，激活电极)。外部事件或行为的非限制性示例包括可以在任务训练300的操作时间线期间最有效地学习基本信息或过程(procedure)时的任务关键时段304(如图3所示)。通常将施加刺激达事件时间信号的持续时间，但另一种可能性是，如果编码状态变为“较好”，则关掉该刺激。例如，当roi的在较高频带中的实时功率谱密度上升超过阈值时，关闭tps设定。

系统采用任何合适的技术来定义“较差”编码状态。“较差”编码状态的定义可能取决于方案。例如，在ezzyat等人的工作成果中(参见参考文献no.2)，通过广泛的大脑区域(包括额叶、颞叶以及顶叶皮层)中的降低的高频功率来定义这种状态。在短尾窗(trailingwindow)(约100ms)期间评估功率。在krause等人的工作成果中(参见参考文献no.3)，较差编码状态被定义为低频时皮层区域之间的高相干性以及高频时皮层区域之间的低相干性。在图7中，在大脑节律(例如，海马体θ节律)的编码(与回忆相对)阶段有效地应用tps脉冲施加700。这里，在海马体的ca1区域的局部场电位(lfp)704的编码阶段期间，使用电极703施加tps的靶向脉冲702，以便改善记忆编码。通过内嗅皮层708(海马体的一个输入)以及海马体的ca3区域710来激发ca1706，海马体的ca3区域是联想记忆存储区域。上面提供的是在任务相关记忆编码中很重要的非常特殊的大脑状态的示例，可以使用本发明利用这些脉冲经颅干预(tps)702来将这种任务相关记忆编码作为目标。

再次参照图3，在醒着期间，将通过tps方案来提供事件时间信号，从而识别何时正在发生任务300的关键事件302或行为。如果大脑处于“较差”编码状态，则本文所描述的系统会将这个信号视为施加刺激的要求。在睡眠期间，记忆巩固状态(nrem慢波振荡的正半波)引起了更多关注。

如图8所示，非人类灵长类动物研究中的实验结果表明，使用当大脑区域处于这种较差编码状态时被施加至该大脑区域的短脉冲800的本方法会导致有效且显著的神经调控。因此，本文所描述的系统提高了刺激治疗的功效，并且避免了在无法从治疗中受益时对大脑进行刺激。

(5)装置的控制。

如图9所示，处理器104可以用于基于确定何时施加tps来控制装置900(例如，激活电极)。装置900是可以被用于向受试者提供经颅刺激的任何合适的装置，所述装置的非限制性示例包括电刺激电极、磁场或超声。因此，在这个示例中，处理器104基于本文所描述的处理来激活装置900(电极)，以向受试者提供经颅刺激。作为非限制性示例并且如上文引用的，装置900可以是植入的ieeg阵列和/或经颅刺激/eeg头罩。例如，图10是根据本发明的各个实施方式的头罩1000的示图。

如在图10所示示例中示出的，受试者可以经由诸如头罩1000的头带件(headgear)经受神经刺激，该头罩包含以下项中的一项或两项：1)传感器1002，该传感器用于对高分辨率的时空神经生理活动(例如，eeg数据)进行检测；以及2)刺激元件1004(即，电极)的导联，该刺激元件的导联可以被用于将电流引导至特定的皮层子区域。应当明白，也可以实现另外的头带件配置，只要这些头带件配置包括所述传感器和/或刺激元件即可，另外的非限制性示例包括无弹性头罩、网状物(诸如发网或头网)、带子、脸罩、头盔或其它头带件等。

在一些实施方式中，头罩1000由包含感测部件的弹性材料形成，该感测部件经由头皮上的电位(脑电图(eeg)和对皮层血流进行检测的反向散射近红外光(功能近红外光谱，fnirs)来记录神经生理活动。在一些实施方式中，期望头罩中存在两个传感器，以便以高时空分辨率来描绘皮层活动，并且头罩具有弹性(压缩配件1006)，以固定敏感的记录元件，从而确保可以将干净的、无伪影的信号馈送给所述系统(并且提供传感器和刺激器的一致性)。刺激元件1004也存在于同一头罩100装置中，其包括多组表面电极，这些表面电极受到精确控制，以将电流引导通过头皮和间质组织到达感兴趣的皮层区域(高清晰度经颅电流刺激(hd-tcs))。在一些实施方式中，这些刺激元件1004保持一致的电环境(特别是阻抗值)，以便在整个认知增强中提供恰当的刺激。电极的控制软件(即，如本文所描述的系统)还使得能够修改注入的电流，因为可以利用改变的刺激协议来实现对神经组织的不同作用。以同样的方式，在一些实施方式中，头罩1000本身是可配置的，也就是说，将头罩1000构造成使得所有感测部件和记录部件具有模块化可配置性，以使能够从头皮的不同区域获得记录结果，并且能够将刺激施加至各种各样的大脑结构。例如，将头罩1000示出为具有用于容纳传感器1002和/或刺激器1004的多个可配置的线束位置。可以将传感器1002和刺激器1004形成并组合在单个线束中以附接到线束位置，或者可以单独地附接传感器1002和刺激器1004。传感器1002和刺激器1004还可以经弹簧承载，以保持与佩戴者的皮肤充分接触。对于各个实施方式，头罩1000中存在这些部件中的一个、一些或全部，并且装置的这些特征对施加用于认知增强的经颅刺激是有帮助的。

最后，虽然已经根据多个实施方式对本发明进行了说明，但本领域普通技术人员应当容易地认识到，本发明可以在其它环境中具有其它应用。应注意，可以有许多实施方式和实现。此外，所附权利要求绝不旨在将本发明的范围限于上述具体实施方式。另外，“用于…的装置”的任何用语旨在引发要素和权利要求的装置加功能的解读，而未特别使用“用于…的装置”用语的任何要素不应被解读为装置加功能要素，即使权利要求以其它方式包括了“装置”一词。此外，虽然已经按特定顺序陈述了特定方法步骤，但这些方法步骤可以按任何期望的顺序进行，并且落入本发明的范围内。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种用于认知增强的闭环脉冲经颅刺激的系统，所述系统包括：

头罩，所述头罩具有多个电极；

一个或更多个处理器以及存储器，所述存储器是编码有可执行指令的非暂时性计算机可读介质，以使在执行所述指令时，所述一个或更多个处理器执行以下操作：

对受试者的大脑中的感兴趣区域(roi)进行识别；

基于所述roi的估计源来估计roi源激活，其中，估计roi源激活包括对各个roi的功率谱密度和频带进行估计；

基于所述roi源激活来持续地确定受试者是否处于较差编码状态，其中，当针对所述roi的所述roi源激活在较低频带中具有高谱功率以及在较高频带中具有低谱功率时，受试者处于较差编码状态；以及

当所述受试者处于较差编码状态、发生预定义的外部事件或行为或者所述受试者在睡眠期间处于巩固状态时，激活所述头罩中的一个或更多个电极，以应用脉冲经颅刺激(tps)治疗。

2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或更多个电极被激活，以施加所述tps达所述外部事件或行为或者所述较差编码状态的持续时间，在所述持续时间之后，所述系统停止激活所述一个或更多个电极。

3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述一个或更多个电极被激活，以施加所述tps，直到所述编码状态从较差改变成较好。

4.根据权利要求3所述的系统，其中，所述tps被施加在闭环中，所述闭环从属于源定位颅内脑电图或脑电图波形的已知对感兴趣的所述roi中的感兴趣的大脑功能很重要的特定阶段。

5.根据权利要求4所述的系统，其中，基于所述roi的估计源来估计roi源激活是使用脑电图数据的逆映射来执行的。

6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或更多个电极被激活，以施加所述tps，直到所述编码状态从较差改变成较好。

7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述tps被施加在闭环中，所述闭环从属于源定位颅内脑电图或脑电图波形的已知对感兴趣的所述roi中的感兴趣的大脑功能很重要的特定阶段。

8.根据权利要求1所述的系统，其中，基于所述roi的估计源来估计roi源激活是使用脑电图数据的逆映射来执行的。

9.一种用于认知增强的闭环脉冲经颅刺激的计算机程序产品，所述计算机程序产品包括：

编码有可执行指令的非暂时性计算机可读介质，以使在通过一个或更多个处理器执行所述指令时，所述一个或更多个处理器执行以下操作：

对受试者的大脑中的感兴趣区域(roi)进行识别；

基于所述roi的估计源来估计roi源激活，其中，估计roi源激活包括对各个roi的功率谱密度和频带进行估计；

基于所述roi源激活来持续地确定受试者是否处于较差编码状态，其中，当针对所述roi的所述roi源激活在较低频带中具有高谱功率以及在较高频带中具有低谱功率时，受试者处于较差编码状态；以及

当所述受试者处于较差编码状态、发生预定义的外部事件或行为或者所述受试者在睡眠期间处于巩固状态时，激活头罩中的一个或更多个电极，以应用脉冲经颅刺激(tps)治疗。

10.根据权利要求9所述的计算机程序产品，其中，所述一个或更多个电极被激活，以施加所述tps达所述外部事件或行为或者所述较差编码状态的持续时间，在所述持续时间之后，所述一个或更多个处理器停止激活所述一个或更多个电极。

11.根据权利要求10所述的计算机程序产品，其中，所述一个或更多个电极被激活，以施加所述tps，直到所述编码状态从较差改变成较好。

12.根据权利要求11所述的计算机程序产品，其中，所述tps被施加在闭环中，所述闭环从属于源定位颅内脑电图或脑电图波形的已知对感兴趣的所述roi中的感兴趣的大脑功能很重要的特定阶段。

13.根据权利要求12所述的计算机程序产品，其中，基于所述roi的估计源来估计roi源激活是使用脑电图数据的逆映射来执行的。

14.根据权利要求9所述的计算机程序产品，其中，所述一个或更多个电极被激活，以施加所述tps，直到所述编码状态从较差改变成较好。

15.根据权利要求9所述的计算机程序产品，其中，所述tps被施加在闭环中，所述闭环从属于源定位颅内脑电图或脑电图波形的已知对感兴趣的所述roi中的感兴趣的大脑功能很重要的特定阶段。

16.根据权利要求9所述的计算机程序产品，其中，基于所述roi的估计源来估计roi源激活是使用脑电图数据的逆映射来执行的。

17.一种用于认知增强的闭环脉冲经颅刺激的计算机实现的方法，所述方法包括以下动作：

使一个或更多个处理器执行编码在非暂时性计算机可读介质上的指令，使得在执行所述指令时，所述一个或更多个处理器执行以下操作：

对受试者的大脑中的感兴趣区域(roi)进行识别；

基于所述roi的估计源来估计roi源激活，其中，估计roi源激活包括对各个roi的功率谱密度和频带进行估计；

基于所述roi源激活来持续地确定受试者是否处于较差编码状态，其中，当针对所述roi的所述roi源激活在较低频带中具有高谱功率以及在较高频带中具有低谱功率时，受试者处于较差编码状态；以及

当所述受试者处于较差编码状态、发生预定义的外部事件或行为或者所述受试者在睡眠期间处于巩固状态时，激活头罩中的一个或更多个电极，以应用脉冲经颅刺激(tps)治疗。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，激活所述一个或更多个电极，以施加所述tps达所述外部事件或行为或者所述较差编码状态的持续时间，在所述持续时间之后，所述一个或更多个处理器停止激活所述一个或更多个电极。

19.根据权利要求17所述的方法，其中，激活所述一个或更多个电极，以施加所述tps，直到所述编码状态从较差改变成较好。

20.根据权利要求17所述的方法，其中，在闭环中施加所述tps，所述闭环从属于源定位颅内脑电图或脑电图波形的已知对感兴趣的所述roi中的感兴趣的大脑功能很重要的特定阶段。

21.根据权利要求17所述的方法，其中，使用脑电图数据的逆映射来执行基于所述roi的估计源的roi源激活估计。