本发明涉及医药组合物等。
背景技术：
：已知以下的结构式所示的培马贝特(化学名：(2r)－2－[3－({1，3－苯并噁唑－2－基[3－(4－甲氧基苯氧基)丙基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸((2r)-2-[3-([1,3-benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoicacid)、国际通用名：pemafibrate)或其盐或者它们的溶剂合物具有优异的pparα激动活性，显示降低血浆甘油三酯浓度、增加hdl胆固醇等的作用，对于血脂异常症(高脂血症)的预防、治疗有用(专利文献1、非专利文献1、2)、对于nafld(非酒精性脂肪肝炎)的预防、治疗有用(专利文献2)。另外，作为医药品的有效成分有用的化合物通常被制剂化为某种医药组合物来提供，但是从可靠地发挥所期待的药效并且避免不期望的副作用的观点考虑，关于提供的医药组合物，批次间等不发生波动而确保一定的品质是极为重要的。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2005/023777号小册子专利文献2：国际公开第2015/005365号小册子非专利文献非专利文献1：yukiyoshiyamazaki,etal.,synthesis,2008(7),1017-1022.非专利文献2：fruchartjc.,cardiovascdiabetol.,2013；12:82.技术实现要素：发明所要解决的技术问题但是，以均质性为代表的医药组合物的制造性受到配合成分的物理、化学特性的大幅影响，而该特性大多无法根据其化学结构等来预先预测，在实际制造医药组合物时才能弄清楚问题的情况也不少见。因此，为了确立确保医药组合物的均质性的技术通常需要大量的试错。并且，关于培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物，仅报道了显示如上所述的药理效果，关于制成医药组合物至今仍没有具体的研究，对于医药组合物的均质性等的制造性至今完全没有报道。在这样的背景下，为了开发含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物，本发明的发明人首先尝试着实际制造医药组合物。然而，解明了在各医药组合物中，培马贝特的含量发生波动，在医药组合物中的培马贝特的含量的均质性(含量均匀性)存在问题。如果在各医药组合物中培马贝特的含量大幅不同，则医药组合物之间在有效性、安全性上也可能会产生波动。因此，本发明的技术问题在于提供一种含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物且均质性优异的医药组合物。用于解决技术问题的技术方案这里，本发明的发明人为了解决医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量均匀性的问题而进一步进行了深入研究，结果发现，在含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物(此外，以下，在本说明书中，有时也简称为“成分(a)”)的医药组合物中通过进一步含有以乳糖为代表的二糖类(此外，以下，在本说明书中，有时也简称为“成分(b)”)，可以改善医药组合物中的培马贝特的含量均匀性，从而完成了本发明。即，本发明提供一种医药组合物，其含有以下的成分(a)和(b)：(a)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；(b)二糖类。另外，本发明提供一种医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量均匀性的改善方法，其包括在含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物中含有二糖类的工序。发明的效果根据本发明，能够提供医药组合物中的培马贝特的含量均匀性得到改善并且均质性优异的医药组合物。具体实施方式＜培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物(成分(a))＞在本说明书中，“培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括培马贝特(化学名：(2r)－2－[3－({1，3－苯并噁唑－2－基[3－(4－甲氧基苯氧基)丙基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸((2r)-2-[3-([1,3-benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoicacid)、国际通用名：pemafibrate)其本身以外，还包括培马贝特的药学上可接受的盐、以及培马贝特及其药学上可接受的盐与水、醇(例如，乙醇)等的溶剂合物。作为药学上可接受的盐，没有特别限定，例如，可以列举酸加成盐、碱加成盐等。作为酸加成盐，具体而言，可以列举盐酸盐、溴化氢盐、碘化氢盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐这样的与无机酸的酸加成盐；苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等的与有机酸的酸加成盐。另外，作为碱加成盐，具体而言，可以列举钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐等的金属盐；与氨、三甲胺、三乙胺、吡啶、三甲吡啶、二甲吡啶等的胺的盐；与赖氨酸、精氨酸、辛可宁、辛可尼丁等的有机碱的碱加成盐等。培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的形状、大小等没有特别限定，根据第十七版修订日本药典利用激光衍射法的粒径测定法测定一次颗粒的平均粒径时，优选d50、d90分别如下所述。d50：优选为100μm以下，更优选为50μm以下，进一步优选为20μm以下，特别优选为1～20μm。d90：优选为200μm以下，更优选为135μm以下，进一步优选为80μm以下，特别优选为1～80μm。培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物为公知的化合物，例如，能够通过专利文献1、非专利文献1、美国专利第7,109,226号说明书所公开的方法来制造。在本发明中，优选使用能够用非专利文献1所述的方法制造的培马贝特的结晶(优选根据第十七版修订日本药典熔点测定法第1法测定时显示95～101℃、特别优选显示97～100℃的熔点的结晶)。此外，这些文献的内容作为参照在本说明书中援引。医药组合物中培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量没有特别限定，能够根据适用的疾病、制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究并确定。例如，能够以每天能够服用培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物换算为培马贝特的游离体为0.05～0.8mg、更优选为0.075～0.6mg、特别优选为0.1～0.4mg的量来含有。作为医药组合物中培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量，相对于医药组合物总质量，优选换算为培马贝特的游离体时为0.01～5质量％，更优选为0.025～1质量％，特别优选为0.05～0.5质量％。根据本发明，即使在培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物为这样的低含量时，也可以得到良好的含量均匀性。＜二糖类(成分(b))＞在本说明书中，“二糖类”是指选自二糖本身和二糖的羟基的全部或一部分被氯原子等卤原子取代后的物质以及它们的溶剂合物中的1种以上。这里，作为溶剂合物，没有特别限定，具体而言，例如，可以列举水合物等。此外，构成二糖的单糖的种类没有特别限定，例如，可以列举阿拉伯糖、木糖等戊糖；葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、阿卓糖、鼠李糖等己糖等。作为这样的二糖类，具体而言，例如，可以列举蔗糖(sucrose)、乳果糖、乳糖(lactose)、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、异海藻糖、新海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、蜜二糖、车前二糖、新乳糖、半乳蔗糖、绵枣儿二糖、芦丁糖、芦丁酮糖、荚豆二糖、木二糖、樱草糖、三氯蔗糖等，这些之中可以单独使用1种也可以组合使用2种以上。作为二糖类，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，优选选自蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、帕拉金糖和三氯蔗糖以及它们的溶剂合物中的1种以上，更优选选自蔗糖、乳糖、海藻糖和三氯蔗糖以及它们的水合物中的1种以上，进一步优选选自乳糖及其水合物中的1种以上，特别优选选自乳糖·结晶纤维素球状颗粒、乳糖水合物、乳糖造粒物和无水乳糖中的1种以上。另外，从医药组合物(特别是固体制剂)的制造的容易性的观点考虑，作为二糖类，优选在常温(15～25℃的任意温度)下为固体的二糖。此外，这些二糖类均为公知的成分，能够通过公知的方法制造，或者也可以使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可以列举nonpareil－105(freund产业株式会社)、乳糖水合物(三荣源ffi株式会社)、乳糖g(freund产业株式会社)、lactopressanhydrous(cbc株式会社)、日食结晶麦芽糖(日本食品化工株式会社)、海藻糖p(旭化成株式会社)、三氯蔗糖(三荣源ffi株式会社)、pharmatose200m(dfepharma公司)等。医药组合物中二糖类的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究后确定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，作为二糖类的合计量，优选为1～99质量％，更优选为3～95质量％，进一步优选为5～90质量％，特别优选为7～85质量％。另外，作为二糖类使用选自乳糖及其水合物中的1种以上时，作为其含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为2～98质量％，更优选为4～93质量％，特别优选为8～80质量％。医药组合物中培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与二糖类的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特换算为游离体1质量份，优选含有二糖类合计10～1750质量份，更优选含有50～1500质量份，进一步优选含有80～1200质量份，特别优选含有100～900质量份。另外，作为二糖类使用选自乳糖及其水合物中的1种以上时，医药组合物中培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与选自乳糖及其水合物中的1种以上的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特换算为游离体1质量份，优选含有选自乳糖及其水合物中的1种以上合计30～1150质量份，更优选含有50～1050质量份，进一步优选含有70～950质量份，特别优选含有120～850质量份。＜纤维素(成分(c))＞作为本发明的医药组合物，优选除了成分(a)和(b)以外还含有纤维素。通过组合含有二糖类和纤维素，培马贝特的含量均匀性变得更加良好。在本说明书中，“纤维素”是指选自纤维素及其盐中的1种以上。在纤维素中，盐的种类没有特别限定，具体而言，例如，可以列举钠盐、钾盐等的碱金属盐；钙盐、镁盐等的与第2族元素的金属的盐等。另外，纤维素的平均聚合度、性状(晶型)等没有特别限定，平均聚合度优选为50～10000。此外，这里，平均聚合度能够通过根据第十七版修订日本药典“结晶纤维素”一栏所述的确认试验(3)进行试验来确认。作为这样的纤维素，具体而言，例如，可以列举结晶纤维素、结晶纤维素(微粒)、结晶纤维素(颗粒)、粉末纤维素、粉末纤维素(平均聚合度：800～1100)等，这些之中可以单独使用1种也可以组合使用2种以上。此外，这些结晶纤维素等为医药品添加物辞典2016(株式会社药事日报社发行)所述的结晶纤维素等。此外，这些纤维素均为公知的成分，可以通过公知的方法制造，或者也可以使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可以列举ceolusph－101(旭化成株式会社)、celphere(三荣源ffi株式会社)、arbocel(木村产业株式会社)等。医药组合物中纤维素的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究来确定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，以纤维素的合计量计，优选为1～40质量％，更优选为3～35质量％，进一步优选为5～30质量％，特别优选为8～25质量％。医药组合物中培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与纤维素的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特换算为游离体1质量份，优选含有纤维素合计5～5000质量份，更优选含有30～3500质量份，特别优选含有60～2000质量份。在本说明书中，“医药组合物”的剂型没有特别限定，可以为固体形状、半固体形状或液状制剂的任意剂型，可以根据其利用目的等选择。作为医药组合物的剂型，例如，可以列举第十七版修订日本药典制剂总则等中记载的剂型。具体而言，例如作为口服给药用的剂型，可以列举片剂(例如包括通常片、口腔内崩解片、咀嚼片、发泡片、分散片、溶解片等)、胶囊剂、颗粒剂(例如包含发泡颗粒剂等)、散剂、丸剂等的固体制剂；口服啫喱剂等的半固形状制剂；口服液剂(例如包含酏剂、混悬剂、乳剂、柠檬水剂等)等的液状制剂等。另外，作为非口服给药用的剂型，可以列举注射剂、吸入剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、栓剂、外用固形剂、外用液剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等。作为医药组合物，从容易服用和容易制造的观点出发，优选为固体制剂。特别是在医药组合物为固体制剂的情况下，制造极为容易，但通常固体制剂多使用基本上在常温(15～25℃的任意温度)为固体的成分制造，因此成分之间的混合、分散容易不均匀，含量均匀性变差特别容易成为问题。然而，根据本发明，具有即使在固体制剂的情况下，含量均匀性也好的优异的效果。作为固体制剂，优选口服给药用固体制剂，更优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂，特别优选片剂。另外，作为固体制剂，优选含有包含成分(a)和(b)的混合物的固体制剂，更优选含有包含成分(a)～(c)的混合物的固体制剂。本发明的医药组合物中，可以根据其剂型，在上述成分以外添加制药上可接受的载体(制剂添加物)。作为这样的制剂添加物，例如，可以列举赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、增塑剂、膜形成剂、粉体、水难溶性高分子物质、抗氧化剂、矫味剂、甜味剂等，但不限于这些。此外，作为这些制剂添加物，具体而言，例如，可以使用医药品添加物辞典2016(株式会社药事日报社发行)、handbookofpharmaceuticalexcipients,seventhedition(pharmaceuticalpress公司发行)等中收录的添加物。作为赋形剂，具体而言，例如，可以列举硅酸铝、无水硫酸钠、氯化钠、轻质无水硅酸、重质无水硅酸、硫酸钙、磷酸一氢钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠等无机系赋形剂；淀粉(小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、部分α化淀粉等)、果糖、焦糖、琼脂、木糖醇、石蜡、葡萄糖、普鲁兰、聚氧乙烯氢化蓖麻油、麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露醇、乳糖醇、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、柠檬酸钙等有机系赋形剂等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。这些赋形剂之中，优选轻质无水硅酸、甘露醇。作为崩解剂，具体而言，例如，可以列举羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮等的超级崩解剂、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、淀粉、蔗糖脂肪酸酯、明胶、糊精、脱氢乙酸及其盐、聚乙烯吡咯酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。这些崩解剂之中，优选羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠。作为结合剂，具体而言，例如，可以列举氢化牛脂、氢化油、氢化植物油、氢化大豆油、巴西棕榈蜡、白蜂蜡、黄蜂蜡、木蜡等的油脂类、以及甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉(小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、部分α化淀粉等)、糊精、普鲁兰、阿拉伯树胶、琼脂、明胶、黄蓍胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。这些结合剂之中，优选巴西棕榈蜡、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e。作为润滑剂，具体而言，例如，可以列举硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。这些润滑剂之中，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。作为增塑剂，具体而言，例如，可以列举柠檬酸三乙酯、甘油、芝麻油、山梨糖醇、蓖麻油、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇油酸酯)等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。这些增塑剂之中，优选柠檬酸三乙酯、甘油、山梨糖醇。作为膜形成剂，具体而言，例如，可以列举甲基纤维素、乙基纤维素等的烷基纤维素；海藻酸钠等的海藻酸或其盐；卡拉胶；羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素等的羧烷基纤维素；黄原胶；羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟基丙基甲基纤维素)等的羟基烷基纤维素；羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的羟烷基纤维素苯二甲酸酯；普鲁兰；聚乙酸乙烯酯；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯；聚乙烯吡咯烷酮等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。这些膜形成剂之中，优选烷基纤维素、羟烷基纤维素。作为粉体，可以列举滑石、氧化钛、氧化铁黄、三氧化二铁、法定色素等的有机粉体或无机粉体。这些能够使用1种或组合2种以上使用。这些粉体之中，优选氧化钛、氧化铁黄、三氧化二铁、法定色素。作为水难溶性高分子物质，具体而言，例如，可以列举羧基乙烯基聚合物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。作为抗氧化剂，具体而言，例如，可以列举抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸、生育酚乙酸酯、二丁基羟基甲苯、天然维生素e、生育酚、丁基羟基苯甲醚等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。作为矫味剂，具体例如，可以列举柠檬烯、蒎烯、莰烯、伞花烃、桉树脑、香茅醇、香叶醇、橙花醇、芳樟醇、薄荷醇、松油醇、玫红醇、冰片、异冰片、薄荷酮、樟脑、丁香油酚、桂二萜醇(cinnzeylanol)等的萜烯；橙皮油、橙油、薄荷油、樟脑白油、桉树油、松节油、柠檬油、姜油、丁香油、肉桂油、薰衣草油、茴香油、洋甘菊油、紫苏油、留兰香油等的含有萜烯的精油；抗坏血酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和它们的盐等的酸味剂等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。作为甜味剂，例如，可以列举阿斯巴甜、甜菊、甘草酸、索马甜、安赛蜜、糖精、糖精钠等，能够使用这些的1种或组合使用2种以上。另外，作为本发明的医药组合物，在上述制药上可接受的载体之中，优选含有选自交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、氧化钛、柠檬酸三乙酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、轻质无水硅酸和巴西棕榈蜡中的1种以上。本发明的医药组合物能够根据其剂型通过公知的方法来制造。例如在医药组合物为固形制剂的情况下，能够适当组合粉碎、混合、造粒、干燥、整粒、分级、填充、打片、包衣等的单元操作来制造，作为其制造方法，优选包括混合成分(a)和成分(b)的工序的方法，更优选包括混合成分(a)～(c)的工序的方法。更具体而言，例如，医药组合物的剂型为颗粒剂、散剂、丸剂等的粒状的制剂时，除了成分(a)、成分(b)以外，根据需要，使用成分(c)以及赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等的制剂添加物，将这些成分混合之后，通过挤出造粒、转动造粒、搅拌造粒、流动层造粒、喷雾造粒、熔融造粒、破碎造粒等公知的造粒方法进行造粒，得到造粒物，进一步根据需要进行分级、整粒等，能够由此来制造。此外，所得到的造粒物也能够通过公知的方法用包衣剂等包被。另外，医药组合物的剂型为片剂时，除了成分(a)、成分(b)以外，根据需要，还使用成分(c)以及赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等适当的制剂添加物，将这些成分混合得到混合物，将其直接压缩(打片)(直接粉末压缩法)、或者将上述的造粒物根据需要分级、整粒等后压缩(打片)(半干式颗粒压缩法、干式颗粒压缩法、湿式颗粒压缩法等)，能够由此来制造。此外，所得到的压缩物(片剂)也能够通过公知的方法用包衣剂等包被。此外，在医药组合物的剂型为胶囊剂的情况下，将上述的造粒物或压缩物填充在胶囊中即可。本发明的医药组合物的适用疾病没有任何限定，能够广泛用于目前公知的或将来发现的培马贝特的给药有效的疾病的预防或治疗。例如，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物具有优异的pparα激动活性，具有降低血浆甘油三酯浓度、增加hdl胆固醇等的作用。因此，本发明的医药组合物能够适于作为血脂异常症(高脂血症，更详细而言，例如，原发性高脂血症、继发性高脂血症等)的预防和/或治疗剂、进而适于作为高甘油三酯血症的预防和/或治疗剂等使用。另外，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物对nafld(非酒精性脂肪肝炎)的预防或治疗有用。因此，本发明的医药组合物也能够作为nafld(更适于nash(非酒精性脂肪肝炎))的预防和/或治疗剂等使用。此外，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物也可以作为原发性胆汁性肝硬化的治疗剂等使用。医药组合物的服用途径没有特别限定，能够根据适用的疾病、制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，从服用的容易性的观点出发，优选口服给药。另外，医药组合物可以每天分为1～4次左右，在饭前、饭间、饭后、就寝前等服用。此外，本说明书并不受这些任何限定，例如公开以下的技术方案。[1－1]一种医药组合物，其含有以下的成分(a)和(b)：(a)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；(b)二糖类。[1－2]如[1－1]所述的医药组合物，其中，成分(b)为选自蔗糖(sucrose)、乳果糖、乳糖(lactose)、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、异海藻糖、新海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、蜜二糖、车前二糖、新乳糖、半乳蔗糖、绵枣儿二糖、芦丁糖、芦丁酮糖、荚豆二糖、木二糖、樱草糖和三氯蔗糖以及它们的溶剂合物中的1种以上。[1－3]如[1－1]所述的医药组合物，其中，成分(b)为选自蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、帕拉金糖和三氯蔗糖以及它们的溶剂合物中的1种以上。[1－4]如[1－1]所述的医药组合物，其中，成分(b)为选自蔗糖、乳糖、海藻糖和三氯蔗糖以及它们的水合物中的1种以上。[1－5]如[1－1]所述的医药组合物，其中，成分(b)为选自乳糖及其水合物中的1种以上。[1－6]如[1－1]～[1－5]中任一项所述的医药组合物，其中，还含有成分(c)：(c)纤维素。[1－7]如[1－1]～[1－6]中任一项所述的医药组合物，其为选自血脂异常症(高脂血症，更详细而言，例如，原发性高脂血症、继发性高脂血症等)、nafld(更适于nash(非酒精性脂肪肝炎))和原发性胆汁性肝硬化中的疾病的预防和/或治疗剂。[1－8]如[1－1]～[1－7]中任一项所述的医药组合物，其为固体制剂。[1－9]如[1－1]～[1－8]中任一项所述的医药组合物，其中，剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或丸剂。[2－1]一种医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量均匀性的改善方法，其包括：使含有(a)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物中含有以下的成分(b)：(b)二糖类。[2－2]如[2－1]所述的方法，其中，成分(b)为选自蔗糖(sucrose)、乳果糖、乳糖(lactose)、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、异海藻糖、新海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、蜜二糖、车前二糖、新乳糖、半乳蔗糖、绵枣儿二糖、芦丁糖、芦丁酮糖、荚豆二糖、木二糖、樱草糖和三氯蔗糖以及它们的溶剂合物中的1种以上。[2－3]如[2－1]所述的方法，其中，成分(b)为选自蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、帕拉金糖和三氯蔗糖以及它们的溶剂合物中的1种以上。[2－4]如[2－1]所述的方法，其中，成分(b)为选自蔗糖、乳糖、海藻糖和三氯蔗糖以及它们的水合物中的1种以上。[2－5]如[2－1]所述的方法，其中，成分(b)为选自乳糖及其水合物中的1种以上。[2－6]如[2－1]～[2－5]中任一项所述的方法，其还包括：进一步含有成分(c)的工序：(c)纤维素。[2－7]如[2－1]～[2－6]中任一项所述的方法，其中，医药组合物为选自血脂异常症(高脂血症，更详细而言，例如，原发性高脂血症、继发性高脂血症等)、nafld(更适于nash(非酒精性脂肪肝炎))和原发性胆汁性肝硬化中的疾病的预防和/或治疗剂。[2－8]如[2－1]～[2－7]中任一项所述的方法，其中，医药组合物为固体制剂。[2－9]如[2－1]～[2－8]中任一项所述的方法，其中，医药组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或丸剂。实施例以下，利用实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些任何限定。此外，在以下的试验例中，利用hplc的测定，作为色谱柱使用ods柱、作为检测器使用紫外吸光光度计来进行。另外，关于以下的试验例中使用的培马贝特，根据第十七版修订日本药典利用激光衍射法的粒径测定法，测定一次颗粒的平均粒径，结果d50为100μm以下，d90为200μm以下。[试验例1]含量均匀性评价试验为了评价医药组合物中的培马贝特含量的均匀性，实施了以下的试验。即，以表1记载的各成分的每1片的份量成为表1记载的份量(mg)的方式制造片剂。具体的步骤如下所示。(实施例1)将培马贝特、乳糖水合物、交联羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素混合5分钟之后，添加精制水捏合3分钟，进行造粒，干燥后，进行整粒，得到造粒物。在所得到的造粒物中混合硬脂酸镁之后，进行打片，得到每1片120mg的片剂10000片。(实施例2)除了将乳糖水合物的一部分替换为结晶纤维素之外，通过与实施例1同样的方法，制造了每1片120mg的片剂10000片。(比较例1)除了将乳糖水合物的全部替换为结晶纤维素之外，通过与实施例1同样的方法，制造了每1片120mg的片剂10000片。对所得到的各实施例或比较例的片剂分别随机各取出10片，利用以下的方法测定每1个片剂中的培马贝特含量。即，将片剂1片放入水中进行破碎，然后加入乙腈，得到试样溶液。用hplc装置分析所得到的试样溶液，测定源自培马贝特的峰面积。然后，比较所得到的试样溶液中的源自培马贝特的峰面积和浓度已知的培马贝特的标准液的峰面积，由此测定片剂每1片的培马贝特的含量。从所得到的片剂每1片的培马贝特的含量的测定值，根据第十七版修订日本药典含量均匀性试验，算出片剂中的培马贝特含量的相对标准偏差(rsd)(％)，作为片剂中的培马贝特含量的偏差(均匀性的程度)的指标。将所得到的结果表示在表1中。[表1]表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。如表1所述的结果所示，与不含二糖类的比较例1相比，含有作为二糖类的乳糖水合物时(实施例1、2)的相对标准偏差均较小，表明单位片剂的培马贝特含量的均匀性良好。特别是除了乳糖水合物还含有结晶纤维素的实施例2的相对标准偏差更小，单位片剂的培马贝特含量的均匀性更加良好。根据以上的试验结果可知，通过在含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物中含有二糖类，改善了医药组合物中的培马贝特的含量均匀性。[制造例1～3]根据常规方法以湿式颗粒压缩法制造每片含有表2所述的成分和分量(mg)的片剂。[表2]制造例1制造例2制造例3培马贝特0.10.40.1玉米淀粉适量适量适量羟丙基甲基纤维素10205聚乙烯吡咯烷酮555硬脂酸镁111乳糖水合物20海藻糖水合物30三氯蔗糖50结晶纤维素合计100mg100mg100mg表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。[制造例4～6]根据常规方法以直接粉末压缩法制造每片含有表3所述的成分和分量(mg)的片剂。[表3]制造例4制造例5制造例6培马贝特0.10.40.1玉米淀粉适量适量适量硬脂酸镁111乳糖水合物605海藻糖水合物405三氯蔗糖5结晶纤维素51525合计100mg100mg100mg表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。工业上的可利用性根据本发明，能够提供含有显示降低血浆甘油三酯浓度、增加hdl胆固醇等的作用的培马贝特并且均质性优异的医药组合物，因此，能够在医药品产业等中利用。当前第1页1 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