用于治疗骨关节炎疼痛的mPGES-1抑制剂的制作方法

相关申请

本申请要求2017年9月20日提交的印度临时申请号201721033369和2017年11月27日提交的印度临时申请号201721042452的权益，所述申请各自以引用方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及一种用于治疗受试者的骨关节炎疼痛的微粒体前列腺素e合酶-1(“mpges-1”)抑制剂。举例来说，在一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用作为mpges-1抑制剂的取代的三唑酮化合物来治疗所述受试者的中度骨关节炎疼痛的方法。本发明还涉及一种包含所述mpges-1抑制剂的药物组合物，并且涉及用于制备此类药物组合物的方法。

发明背景

炎症是包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎在内的诸多病症的常见病因之一。炎症还会导致疼痛。与对炎性疾患的现有治疗相关的一个主要问题是功效不足和/或副作用普遍。

酶环加氧酶(cox)将花生四烯酸转化为不稳定的中间体前列腺素h2(pgh2)，该中间体前列腺素进一步转化为其他前列腺素，包括pge2、pgf2α、pgd2、前列环素和血栓素a2。在所有前列腺素代谢物中，特别已知pge2是一种强促炎性介质，并且已知会诱导发热和疼痛。因此，通过前列腺素e合酶(pges)将pgh2转化为pge2可能代表了炎性刺激物传播中的关键步骤。

存在两种微粒体前列腺素e合酶(mpges-1和mpges-2)以及一种胞质前列腺素e合酶(cpges)。mpges-1是一种暴露于促炎性刺激物后的诱导性pges。mpges-1通过炎症在周围和中枢神经系统(cns)中诱导，因此代表了急性和慢性炎性病症的靶标。pge2是由磷脂酶(pla)释放的花生四烯酸所产生的主要类前列腺素，它驱动炎症过程。花生四烯酸通过前列腺素h合酶(pgh合酶，环加氧酶)的作用转变成mpges-1的底物pgh2，mpges-1是将pge2转变成促炎性pgh2的末端酶。

能够抑制mpges-1作用且因此减少特定花生四烯酸代谢物pge2形成的剂有益于治疗炎症。在炎性疼痛的动物模型中阻断pge2形成会导致炎症、疼痛和发热反应减轻(参见，例如，kojima等人,thejournalofimmunology,2008,180,8361-6；xu等人,thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,2008,326,754-63)。

骨关节炎是一种以关节软骨和关节周围结构(包括骨骼、滑膜和相关纤维关节组织)的逐渐破坏，以及不同程度的炎症为特征的复杂的关节退行性疾病。现有的药物疗法可以减轻与骨关节炎相关的疼痛，但是随着时间的推移可能仅是中等有效的，并且此类疗法具有可变的风险/益处考虑。目前使用非甾体抗炎药(nsaid)和/或环加氧酶-2抑制剂(cox-2抑制剂)的治疗有效，但会引起严重的心血管和胃肠效应。因此，由于患者先前存在或出现过的心血管和/或胃肠疾患，许多患者可能禁忌使用此类药物。另外，采用这些疗法的患者可能对特定的药物治疗无感受。

因此，仍然需要可以有效治疗肌肉骨骼和结缔组织疼痛或炎症和相关症状的改善的药物。可以提供对肌肉骨骼和结缔组织炎症的长期控制，抑制现有病状的进一步发展并且防止急性症状复发的药物，对数百万罹患这些疾病的人来说具有重要的医学意义。

国际公布号wo13/186692公开了显示为mpges-1抑制剂的化合物。该公布公开了化合物n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺及其药学上可接受的盐。国际公布号wo16/016861公开了n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺的纳米颗粒制剂。wo13/186692和wo16/016861的全部内容以引用方式并入本文。

技术实现要素：

本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的mpges-1抑制剂。

在一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺(在下文中也称为“化合物i”)或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的中度骨关节炎疼痛的方法。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用治疗有效量的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用治疗有效量的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的与髋和/或膝骨关节炎相关的骨关节炎疼痛的方法。

每天要施用(如口服施用)的化合物i或其药学上可接受的盐的治疗有效量的范围为约1mg至约1000mg，优选地为约10mg至约800mg，或更优选地为约10mg至约600mg。在某些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约10mg、约25mg、约30mg、约50mg、约75mg、约90mg、约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg。可以将所述治疗有效量的化合物i或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式(如口服剂型)施用给所述受试者。

在另外的实施方案中，可以每天一次，或者以分剂量如每天两次、每天三次或每天四次施用(如口服施用)所述有效量的化合物i或其药学上可接受的盐。优选地，每天一次或每天两次施用(如口服施用)化合物i或其药学上可接受的盐。在一个更优选的实施方案中，每天一次施用(如口服施用)化合物i。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括每天向所述受试者口服施用约1mg至约1000mg的化合物i或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天向所述受试者口服施用约1mg至约1000mg的化合物i或其药学上可接受的盐。

在该实施方案的一方面，以每天约10mg至约800mg，或约10mg至约600mg范围内的量施用化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案的另一方面，每天一次或每天两次施用化合物i或其药学上可接受的盐。在一个优选的实施方案中，每天一次进行所述施用。在另一个实施方案中，在至少约2、4、8、10或12周的时期内施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用约10mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一方面，每天一次或每天两次施用化合物i或其药学上可接受的盐。举例来说，每天一次施用化合物i或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在至少约2、4、8、10或12周的时期内施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用约25mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案中，每天一次或每天两次施用化合物i或其药学上可接受的盐。举例来说，每天一次施用化合物i或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在至少约2、4、8、10或12周的时期内施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案中，每天一次或每天两次施用化合物i或其药学上可接受的盐。举例来说，每天一次施用化合物i或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在至少约2、4、8、10或12周的时期内施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用约10mg的化合物i或其药学上可接受的盐，其中每天一次施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用约10mg的化合物i或其药学上可接受的盐，其中在至少12周内每天一次施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用约25mg的化合物i或其药学上可接受的盐，其中每天一次施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用约25mg的化合物i或其药学上可接受的盐，其中在至少12周内每天一次施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐，其中每天一次施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐，其中在至少12周内每天一次施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括在至少2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次以选自约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg和约100mg的剂量水平以颗粒剂形式或片剂制剂形式向所述受试者口服施用化合物i或其药学上可接受的盐。在一个优选的实施方案中，所述方法包括以片剂制剂形式向所述受试者口服施用本发明的化合物i或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，向人受试者(例如，处于禁食状态)施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如10mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)化合物i的auc0-inf为约13,680至约21,375h*ng/ml，(ii)化合物i的cmax为约306.4至约478.75ng/ml，(iii)tmax为约1.5至约4小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在另一个实施方案中，向人受试者(例如，处于禁食状态)施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如30mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)化合物i的auc0-inf为约36,400至约56,875h*ng/ml，(ii)化合物i的cmax为约856至约1337.5ng/ml，(iii)tmax为约1.5至约4小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在另一个实施方案中，向人受试者(例如，处于禁食状态)施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如100mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)化合物i的auc0-inf为约96,000至约150,000h*ng/ml，(ii)化合物i的cmax为约1616至约2525ng/ml，(iii)tmax为约2至约4小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在另一个实施方案中，向人受试者(例如，处于进食状态)施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如100mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)化合物i的auc0-inf为约129,600至约202,500h*ng/ml，(ii)化合物i的cmax为约1712至约2675ng/ml，(iii)tmax为约2至约4小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在另一个实施方案中，向人受试者(例如，处于禁食状态)施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如250mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)化合物i的auc0-inf为约156,800至约245,000h*ng/ml，(ii)化合物i的cmax为约2312至约3612.5ng/ml，(iii)tmax为约2至约4小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在另一个实施方案中，向人受试者(例如，处于进食状态)施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如250mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)化合物i的auc0-inf为约195,200至约305,000h*ng/ml，(ii)化合物i的cmax为约2608至约4075ng/ml，(iii)tmax为约4至约6小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在另一个实施方案中，向人受试者(例如，处于禁食状态)施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如500mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)化合物i的auc0-inf为约178,400至约278,750h*ng/ml，(ii)化合物i的cmax为约3224至约5037.5ng/ml，(iii)tmax为约3至约4小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在另一个实施方案中，向人受试者(例如，处于禁食状态)施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如1000mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)化合物i的auc0-inf为约156,800至约245,000h*ng/ml，(ii)化合物i的cmax为约4424至约6912.5ng/ml，(iii)tmax为约1.5至约4小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在一个实施方案中，向人受试者施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如每天一次25mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)稳态时化合物i的平均auc0-24为约34,160至约51,240h*ng/ml，(ii)稳态时化合物i的cmax为约1856至约2784ng/ml，(iii)tmax为约1.5至约4小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在另一个实施方案中，向人受试者施用化合物i或其药学上可接受的盐(例如每天一次75mg化合物i，例如用于治疗骨关节炎疼痛)，使得(i)稳态时化合物i的平均auc0-24为约62,320至约93,480h*ng/ml，(ii)稳态时化合物i的平均cmax为约3576至约5364ng/ml，(iii)tmax为约1.5至约4小时，或(iv)前述任一项的任何组合。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定健康成年受试者中化合物i对离体lps刺激的全血pge2的作用。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括在向老年受试者施用单剂量后确定化合物i的血浆和尿pk。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括在向健康成年受试者施用单剂量后确定化合物i的血浆pk。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定健康成年受试者中单剂量的化合物i的安全性和耐受性。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定治疗紧急不良事件(teae)和严重不良事件(sae)。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定剂量限制性毒性(dlt)。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括在进食和禁食条件下确定auc0-t、auc0-inf、cmax、tmax。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定健康受试者中lps刺激后的离体全血pge2合成相对于基线的百分比变化。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定健康成年受试者中多口服剂量的化合物i的安全性和耐受性。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定老年受试者中多口服剂量的化合物i的安全性和耐受性。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括在向健康成年受试者施用多剂量后确定化合物i的血浆药代动力学(pk)和脑脊髓液(csf)浓度。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定健康成年受试者中多剂量的化合物i对离体脂多糖(lps)刺激的全血前列腺素pge2的影响。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定健康成年受试者中多剂量的化合物i对类前列腺素代谢的尿标记物的影响。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定健康成年受试者中多剂量的化合物i对尿6-β羟基皮质醇/皮质醇摩尔比和血浆4-β羟基胆固醇的作用。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括在老年受试者中施用多剂量后确定化合物i的血浆pk。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括确定老年受试者中多剂量的化合物i对类前列腺素代谢的尿标记物的影响。

在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约1mg至约1000mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约10mg至约800mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约10mg至约600mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约10mg至约100mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约10mg或约25mg或约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约10mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约25mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在该实施方案的一方面，每天一次或每天两次施用所述药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗有效量的化合物i或其药学上可接受的盐在制备可用于口服施用以治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的药物组合物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次向所述受试者口服施用包含约10mg至约100mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次向所述受试者口服施用包含约10mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次向所述受试者口服施用包含约25mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次向所述受试者口服施用包含约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的受试者中施用mpges-1抑制剂以缓解骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括施用治疗有效量的化合物i或其药学上可接受的盐。在一方面，将所述治疗有效量的化合物i或其药学上可接受的盐以适合于口服施用的药物组合物形式施用。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的受试者中施用纳米颗粒组合物以治疗骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括施用治疗有效量的化合物i或其药学上可接受的盐。

在本文所描述的任何方法中，可以向处于进食或禁食状态的受试者施用化合物i或其药学上可接受的盐。

本文所描述的药物组合物可以含有约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约50mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文所描述的药物组合物含有约10mg、约25mg或约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐。

本文所描述的用于口服施用的药物组合物可以呈各种形式存在，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂(同义，“珠粒”或“粒子”或“丸剂”)、溶液剂、混悬剂、乳剂、粉剂、干糖浆剂等等。在一个实施方案中，所述用于口服施用的药物组合物呈颗粒剂、片剂或胶囊剂形式。

在一个实施方案中，本发明提供一种适合于口服施用以用于治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的药物组合物，所述组合物包含约1mg至约1000mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，所述组合物包含约10mg至约800mg或约10mg至约600mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一方面，所述药物组合物呈颗粒剂、片剂或胶囊剂形式。在该实施方案的一方面，所述药物组合物是纳米颗粒组合物。本发明的纳米颗粒组合物可以转化为合适的药物组合物。

在另一方面，每天一次或每天两次施用所述药物组合物。在另一方面，在至少12周或至少14周的时期内每天一次或每天两次施用所述药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的受试者中施用纳米颗粒组合物以治疗骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括施用约10mg的化合物i或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的受试者中施用纳米颗粒组合物以治疗骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括施用约25mg的化合物i或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的受试者中施用纳米颗粒组合物以治疗骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括施用约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及一种适合于口服施用以用于治疗或缓解有需要的受试者的骨关节炎疼痛的纳米颗粒药物组合物，所述组合物包含约1mg至约1000mg的化合物i或其药学上可接受的盐，和一种或多种表面稳定剂。在该实施方案中，所述表面稳定剂是聚合物或表面活性剂。在一个实施方案中，所述表面稳定剂是选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、天然树胶、纤维素衍生物以及它们的组合中的一者或多者的聚合物。在另一个实施方案中，所述表面稳定剂是选自泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚乙氧基化的蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、磷脂、苯扎氯铵、三乙醇胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、维生素etpgs、大豆卵磷脂或它们的组合的表面活性剂。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种适合于口服施用以用于治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的纳米颗粒药物组合物，所述组合物包含约1mg至约1000mg的化合物i或其药学上可接受的盐和表面稳定剂，所述制剂具有在约20nm至约1000nm范围内的有效平均粒径。在该实施方案的其他方面，所述有效平均粒径在约30nm至约800nm、约50nm至600nm、约70nm至约500nm或约100nm至400nm的范围内。

在另一个实施方案中，本发明提供一种适合于口服施用以用于治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的药物组合物，所述组合物包含约1mg至约1000mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在一方面，受试者保留了周围神经功能。在一方面，所述组合物包含约10mg至约800mg或约10mg至约600mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一方面，所述药物组合物呈颗粒剂、片剂或胶囊剂形式。在该实施方案的另一方面，所述药物组合物是纳米颗粒组合物。在该实施方案的另一方面，每天一次或每天两次施用所述药物组合物。在该实施方案的另一方面，在至少2、4、8、10、12周的时期内每天一次或每天两次施用所述药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供一种适合于口服施用以用于治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的药物组合物，所述组合物包含约10mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一方面，所述药物组合物呈颗粒剂、片剂或胶囊剂形式。在该实施方案的另一方面，所述药物组合物是纳米颗粒组合物。在该实施方案的另一方面，每天一次或每天两次施用所述药物组合物。在该实施方案的另一方面，在至少2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次施用所述药物组合物。在该实施方案的另一方面，所述骨关节炎疼痛是中度骨关节炎疼痛。

在另一个实施方案中，本发明提供一种适合于口服施用以用于治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的药物组合物，所述组合物包含约25mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一方面，所述药物组合物呈颗粒剂、片剂或胶囊剂形式。在该实施方案的另一方面，所述药物组合物是纳米颗粒组合物。在该实施方案的另一方面，每天一次或每天两次施用所述药物组合物。在该实施方案的另一方面，在至少2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次施用所述药物组合物。在该实施方案的另一方面，所述骨关节炎疼痛是中度骨关节炎疼痛。

在另一个实施方案中，本发明提供一种适合于口服施用以用于治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的药物组合物，所述组合物包含约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一方面，所述药物组合物呈颗粒剂、片剂或胶囊剂形式。在该实施方案的另一方面，所述药物组合物是纳米颗粒组合物。在该实施方案的另一方面，每天一次或每天两次施用所述药物组合物。在该实施方案的另一方面，在至少2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次施用所述药物组合物。在该实施方案的另一方面，所述骨关节炎疼痛是中度骨关节炎疼痛。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用有效量的化合物i或其药学上可接受的盐，其中所述受试者显示出相对于基线超过30％，如超过50％的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数3.1疼痛分量表(westernontarioandmcmaster’suniversityosteoarthritisindex3.1painsubscale，womac-ps)评分的减少。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括通过以下评估中的一者或多者来确定功效：

●使用包含5项(各项使用0-100vas)的womac-3.1疼痛分量表对在过去24小时内受影响最为严重的髋或膝关节所经历的疼痛强度进行功效评估，并将平均疼痛严重度用于主要功效分析。

●功效评估包括在基线时和第2周、第4周、第8周、第12周和第14周时的总womac-3.1指数评分，该评分包括3个分量表：疼痛(5项)、僵硬(2项)和身体机能(17项)(各项使用0-100vas)。

●在第2周、第4周、第8周、第12周和第14周时，使用0-4点李克特量表(likertscale)进行患者和医师(或研究者)反应总体评估。

在本文所描述的任何方法中，所述方法还可以包括通过以下评估中的一者或多者来确定功效：

●在12周治疗结束时，西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数3.1疼痛分量表(womac-ps)评分相对于基线的平均变化。

●在2周、4周和8周治疗结束时和随访(14周)时，womac-3.1疼痛分量表评分相对于基线的平均变化。

●在2周、4周、8周和12周治疗结束时和随访(14周)时，womac-3.1身体机能分量表(womac-pfs)评分相对于基线的平均变化，

●在2周、4周、8周和12周治疗结束时和随访(14周)时，总womac-3.1指数相对于基线的平均变化。

●在2周、4周、8周和12周治疗结束时和随访(14周)时，使用0-4点李克特量表获得的患者治疗反应总体评估(patientglobalassessmentofresponsetotherapy，pgart)相对于基线的平均变化。

●在2周、4周、8周和12周治疗结束时和随访(14周)时，使用0-4点李克特量表获得的研究者治疗反应总体评估(igart)相对于基线的平均变化。

●因缺乏功效和/或因受影响关节疼痛而需要急救药物而中断治疗的受试者比例。

●在第4周和/或第12周结束时达到omeract-oarsi应答者标准的受试者比例。

●治疗紧急不良事件(teae)和严重不良事件(sae)(包括特别引起关注的ae，如水肿、高血压、充血性心力衰竭、肺水肿、心力衰竭、预定义的上消化道(gi)事件和心血管(cv)事件)的发生率。

●基于药代动力学分析集合(pkas)，在第1天和第85天化合物i或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(cmax)、达到cmax所耗费的时间(tmax)和给药间隔内血浆浓度-时间曲线下面积(auc0-tau)。

在以上实施方案中，在至少2、4、8、10、12周的时期内每天一次或每天两次以选自约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg和约100mg的剂量水平向所述受试者施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在以上所描述的任何方法中，所述受试者可以具有以下特征：(1)在用化合物i或其药学上可接受的盐进行治疗之前至少1周或2周的时期内，所述受试者未接受过任何口服nsaid或其他镇痛药治疗；以及(2)所述受试者在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。在另一个实施方案中，所述受试者具有以下特征：(1)年龄在40-70岁之间并且根据美国风湿病学会(acr)临床和放射学标准被诊断为患有原发性髋或膝骨关节炎达至少3个月的人类男性或女性受试者；(2)在用化合物i或其药学上可接受的盐进行治疗之前至少1周或2周的时期内，所述受试者未接受过任何口服nsaid或其他镇痛药治疗；以及(3)所述受试者在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。

在另一个实施方案中，待治疗骨关节炎疼痛的受试者的特征在于以下标准：

●年龄在40-70岁之间并且根据美国风湿病学会(acr)临床和放射学标准被诊断为患有原发性髋或膝骨关节炎达至少3个月的人类男性或女性受试者。

●在筛选之前至少1周内未接受过任何口服nsaid或其他镇痛药治疗的受试者，在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。

●在筛选时已接受过至少2周的先前口服nsaid和/或其他口服镇痛药的受试者，在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度，和与筛选时相比最少15mm的增加。

在另一个实施方案中，待治疗骨关节炎疼痛的受试者不展现以下标准：

●在受影响最严重的关节中经历定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小75mm的重度疼痛的受试者。

●具有活动性消化道溃疡病、胃肠(gi)出血、慢性胃炎、炎性肠病或慢性腹泻病史或存在提示这些疾病的体征或症状的受试者。

●具有已知阿司匹林过敏或对非甾体抗炎药(nsaid)有过敏反应包括哮喘和荨麻疹的受试者。

●在随机分配前7天内使用nsaid、cox-2抑制剂或阿司匹林(每日服用最多100mg的阿司匹林用于心脏保护的除外)的受试者。

●在随机分配之前6个月内进行过幽门螺旋杆菌(h.pylori)测验呈阳性且没有根除记录的受试者。

●在随机分配之前12周内使用口服、关节内或肌内皮质类固醇或关节内透明质酸的受试者。

●具有心肌梗塞、冠状动脉旁路移植术/经皮冠状动脉介入治疗、不稳定型心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作或症状为静止或极少活动的充血性心力衰竭(chf)病史的受试者。

●在筛选时接受过或未接受过抗高血压治疗的患有高血压(定义为坐位舒张期血压(bp)>90mmhg或坐位收缩期血压bp>150mmhg)的受试者。

●患有1型糖尿病或不受控制的2型糖尿病(定义为在筛选时hba1c>7％)的受试者。

●在血小板功能、出血或凝血方面有遗传性或后天性病症或需要抗凝的受试者(服用低剂量阿司匹林用于心脏保护的除外)。

●受试者的临床实验室试验值与正常参考范围显著不同和/或由医师或研究者判断为临床上显著，包括但不限于：

(a)如通过mdrd方法测得的egfr<80ml/min/1.73m²。

(b)在筛选时，alt或天冬氨酸氨基转移酶(ast)≥uln的2倍，和/或血清总胆红素≥uln的1.5倍。

●如通过病史、生命体征、身体检查、ecg、实验室研究和在药物施用之前28天内进行的其他试验所确定的患有经医师或研究者判定会妨碍患者参与研究或者可能阻止研究顺利完成的临床上显著的病或疾病的受试者。医师或研究者认为会干扰研究药物评价或受试者安全性或研究结果解释的任何情况。

●在筛选时乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体结果呈阳性的受试者。

●已知对人类免疫缺陷病毒(hiv)呈血清反应阳性的受试者。

●是临床研究站点的雇员或参与研究执行的任何其他个体，或这些个体的直系亲属的受试者。

●在筛选之前3个月内或先前研究药物的5个半衰期内同时参加另一项介入临床研究或先前参与另一项介入临床研究的受试者。

●怀孕或正母乳喂养的女性受试者。

●具有酒精或药物滥用或依赖史，在医师或研究人员看来认为这会干扰受试者参与研究的受试者。

在一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用治疗有效量的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中根据美国风湿病学会(acr)临床和放射学标准所述受试者被诊断为患有原发性髋或膝骨关节炎达至少3个月。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用治疗有效量的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。在该实施方案的一方面，所述受试者必须在筛选之前至少1周的时期内没有接受过任何口服nsaid或其他镇痛药治疗。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用治疗有效量的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度，和与筛选时相比最少15mm的增加。在该实施方案的一方面，所述受试者在筛选时已接受过至少2周的先前口服nsaid和/或其他口服镇痛药。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过口服施用包含约10mg至约100mg的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐的纳米颗粒药物组合物来治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过口服施用包含约10mg或约25mg或约75mg的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐的纳米颗粒药物组合物来治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过口服施用包含约10mg的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐的纳米颗粒药物组合物来治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过口服施用包含约25mg的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐的纳米颗粒药物组合物来治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过口服施用包含约75mg的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐的纳米颗粒药物组合物来治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者在受影响最为严重的关节中具有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用约10mg的化合物i或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者显示出相对于基线超过30％，如超过50％的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数3.1疼痛分量表(womac-ps)评分的减少。在该实施方案的一方面，每天一次或每天两次施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用约25mg的化合物i或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者显示出相对于基线超过30％，如超过50％的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数3.1疼痛分量表(womac-ps)评分的减少。在该实施方案的一方面，每天一次或每天两次施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法，其中所述受试者显示出相对于基线超过30％，如超过50％的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数3.1疼痛分量表(womac-ps)评分的减少。在该实施方案的一方面，每天一次或每天两次施用化合物i或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一方面，每天一次或每天两次作为药物组合物施用化合物i或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约10mg与约800mg之间，如约10mg与约600mg之间的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用包含约75mg的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物。在该实施方案的一方面，每天一次或每天两次施用所述药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗有效量的化合物i或其药学上可接受的盐在制备可用于口服施用以治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的药物组合物中的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及一种适合于口服施用以用于治疗或缓解有需要的受试者的骨关节炎疼痛的纳米颗粒药物组合物；其中组合物包含化合物i或其盐和表面稳定剂，所述制剂具有在约20nm至约1000nm范围内的有效平均粒径。在该实施方案的一方面，所述有效平均粒径在约30nm至约800nm、或约50nm至600nm、或约70nm至约500nm或约100nm至400nm的范围内。

附图说明

图1示出了如实施例1中所描述在健康禁食受试者中施用单口服剂量的化合物i后离体lps刺激的pge2浓度相对于基线的抑制百分比。

具体实施方案

本文所使用的术语定义如下。如果本申请中提出的定义与要求本申请优先权的后续非临时申请中提出的定义相冲突，则所述后续非临时申请中的定义应控制这些术语的含义。

术语“有效量”或“治疗有效量”表示mpges-1抑制剂(如化合物i或其药学上可接受的盐)在口服施用给受试者时在受试者中产生医学上显著的治疗益处的量。术语“医学上显著的”定义为受试者中的至少最小的医学益处。每天要施用的化合物i或其药学上可接受的盐的有效量的范围为约1mg至约1000mg，如约10mg至约800mg或约60mg至约600mg。典型地，化合物i或其药学上可接受的盐的治疗有效量可以为约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约50mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg，但是如果较大或较小的量落在本段定义的范围内，则不排除这些量。对于在某一剂量下未获得足够益处的受试者，可以基于功效和耐受性进一步增加该剂量。此外，如果没有证据表明该剂量增加能带来额外的益处，则可以减少该剂量。

可以每天一次，或者以分剂量如每天两次、每天三次或每天四次施用所述有效量的化合物i或其药学上可接受的盐。举例来说，可以每天一次或每天两次施用化合物i或其药学上可接受的盐。

如本文所使用，术语“约”是指由本领域的普通技术人员确定的特定值的可接受误差，这部分地取决于如何测量或确定该值。

如本文所使用，术语“活性成分”(与“活性”、“活性物质”或“药物”互换使用)包括化合物i或其药学上可接受的盐。

术语“盐”或“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适合于与人和低级动物的组织接触地使用而没有不适当的毒性、刺激和过敏反应，与合理的益处/风险比相称并且对预期用途有效的那些盐。代表性的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基硫酸盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括但不限于钠盐、钙盐、钾盐和镁盐。

如本文所使用，术语“纳米颗粒组合物”是指药物分散体，其中药物粒子分散在溶剂中并且具有小于约1000nm的有效平均粒径。

举例来说，短语“在约20nm至约1000nm范围内的有效平均粒径”意指化合物i或其药学上可接受的盐的总粒子的至少50％具有在约20nm至约1000nm范围内的平均粒径。

如本文所使用，术语“治疗”还涵盖预防、缓解、防止、改善、抑制、减轻受试者中由mpges-1调节的疾病或病症的症状，减缓症状的出现，减缓症状的进展。

术语“疼痛”意指与包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛的疼痛有关的任何疾患或疾病，并且可以包括伤害性疼痛、炎性疼痛和病理性疼痛。优选地，所述疼痛包括骨关节炎疼痛。

术语“骨关节炎”意指以软骨破裂为特征的慢性类型的关节炎，软骨是覆盖骨末端的坚硬的光滑的组织，在骨末端处诸骨相遇而形成关节。与某些其他形式的关节炎(如类风湿性关节炎)不同，骨关节炎仅影响关节功能，而不影响皮肤组织、肺、眼睛或血管。关节中的健康软骨可使骨骼相互滑行，并且从身体运动的冲击中吸收能量。在骨关节炎中，软骨表面层破裂并磨损。软骨的这种破裂会使软骨下的骨头摩擦在一起，进而引起疼痛、肿胀和关节运动丧失。随时间推移，关节可能会失去其正常形状。而且，骨的小沉积物(称为骨赘或骨刺)可能会在关节的边缘生长。骨或软骨碎片会折断并且漂浮在关节空间内。这会导致更多的疼痛和关节损害，并且可能导致僵硬和疼痛，使患有骨关节炎的人难以使用该关节。骨关节炎还会损害韧带和半月板。随时间推移，骨关节炎可能导致需要关节置换。

术语“骨关节炎疼痛”意指在哺乳动物的关节如人的关节中由骨关节炎引起的疼痛。哺乳动物感觉到疼痛从关节和关节周围的组织散发。

术语“受试者”包括哺乳动物，包括人类和其他动物，如家畜(例如家庭宠物，包括猫和狗)和非家畜(如野生生物)。优选地，所述受试者是人类患者。

术语“基线”是指在治疗开始时收集的信息，用于测量研究中发现的变化。基线还可以描述为已知值或数量，在测量或评估时将其与未知值或数量进行比较。

术语“ae”是指不良事件。

术语“auc”是指血浆浓度-时间曲线下面积。

术语“auc0-tlast”是指从时间零到最后一个可定量浓度的血浆浓度-时间曲线下面积。

术语“auc0-72h”是指从时间零到给药后72小时的血浆浓度-时间曲线下面积。

术语“auc0-∞”是指从时间零到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。

术语“eauc0-24h”是指从时间零到给药后24小时的效应-时间曲线下面积。

术语“eauc0-336h”是指从时间零到336小时的效应-时间曲线下面积。

术语“eavg0-24h”是指24小时内的平均pge2抑制。

术语“e基线”是指基线浓度。

术语“e峰值”是指最大效应。

术语“etmax”是指达到最大效应所耗费的时间。

术语“t1/2”是指表观血浆末端消除半衰期。

mpges-1抑制剂

合适的mpges-1抑制剂包括但不限于在国际公布号wo2013/186692(“‘692申请”)中公开的那些，所述文献以引用方式整体并入本文。这些mpges-1抑制剂可用于治疗多种疾病和疾患中的疼痛和炎症。‘692申请中所公开的一种mpges-1抑制剂是具有以下结构式的n-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺(“化合物i”)：

或其药学上可接受的盐。

药物组合物

可以通过口服、肠胃外、吸入、透皮、透粘膜和鼻腔施用途径等等施用本文所描述的药物组合物。优选地，口服施用所述药物组合物。

本文所描述的药物组合物可以含有约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约50mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg的化合物i或其药学上可接受的盐。

用于口服施用的药物组合物可以呈各种形式存在，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂(同义，“珠粒”或“粒子”或“丸剂”)、溶液剂、混悬剂、乳剂、粉剂、干糖浆剂等等。在一个实施方案中，所述用于口服施用的药物组合物呈颗粒剂、片剂或胶囊剂形式。在一个优选的实施方案中，所述用于口服施用的药物组合物呈片剂形式。

本文所描述的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。在一个实施方案中，本发明涉及一种制备用于包含化合物i或其药学上可接受的和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的方法，所述方法包括将化合物i或其药学上可接受的盐与一种或更多种药学上可接受的赋形剂掺混以形成药物组合物。

用于制备所述药物组合物的方法可以例如包括：(1)将活性成分与一种或多种药学上可接受的赋形剂制粒以获得颗粒，以及(2)将所形成的颗粒转化成适合口服施用的剂型。

提供以下实施例以使本领域技术人员能够实践本发明，并且这些实施例仅是对本发明的说明。这些实施例不应被理解为限制本发明的范围。

实施例

实施例1：

对口服施用的化合物i进行了三部分第i期研究以评价健康成年受试者中单递增剂量的安全性、耐受性和药代动力学(pk)(第1a部分)和老年受试者中单剂量的安全性、耐受性和药代动力学(pk)(第2部分)；健康成年受试者中食物对pk的影响(第1b部分)；并且比较健康成年受试者中塞来昔布对类前列腺素代谢的影响(第3部分)。

目标：

该研究的主要目标是：

第1a部分(单递增剂量)–健康成年受试者中单递增剂量的化合物i的安全性和耐受性；

第1b部分(食物影响)–健康成年受试者中食物对化合物i的血浆药代动力学(pk)的影响；

第2部分(老年受试者)–老年受试者中单口服剂量的化合物i的耐受性；和

第3部分(类前列腺素代谢)–比较健康成年受试者尿中化合物i和塞来昔布对类前列腺素代谢的尿标记物的影响。

方法：

第1部分是在健康受试者中进行的单递增剂量、双盲、连续组研究(第1a部分)，包括对选定群组的单序列交叉研究以评价食物影响(第1b部分)。

第2部分是在单个老年受试者群组中进行的单剂量、双盲研究。第3部分是开放标签、随机、2周期、单剂量、交叉研究，旨在比较健康成年受试者中耐受性最高的化合物i剂量和塞来昔布对类前列腺素代谢的影响。

受试者数目(计划和分析)：

在第1a部分中，计划研究48位受试者，每组8位，共6组。48位受试者进入并完成了研究。

在食物影响第1b部分中，计划将第1a部分中完成禁食期的2个组中的12位受试者进入进食期；1位受试者在进食期之前退出，11位受试者完成了进食期。在第2部分中，计划研究1组中的8位受试者，并且有8位受试者进入并完成了研究。在第3部分中，计划研究1组中的20位受试者，并且有20位受试者进入并完成了研究。

诊断和主要纳入标准：

第1部分和第3部分包括年龄≥18至≤55岁的健康男性或女性受试者，并且第2部分包括年龄≥65岁的健康男性或女性受试者。

测试产品、剂量和施用方式，批号：

在第1a部分中，在禁食后施用单剂量的化合物i：10mg(a组)、30mg(b组)、100mg(c组)、250mg(d组)、500mg(e组)和1000mg(f组)。在每个剂量组中，6位受试者接受化合物i，并且2位受试者接受安慰剂。在第1b部分中，在进餐后施用以下剂量的化合物i：100和250mg(c组和d组)；5位受试者接受100mg化合物i，6位受试者接受250mg化合物i，并且2位受试者接受安慰剂。

在第2部分中，在禁食后施用250mg的剂量。6位受试者接受化合物i，并且2位受试者接受安慰剂。

在第3部分中，在禁食后以1000mg的剂量施用化合物i。在交叉研究设计中，所有受试者均接受化合物i，并且所有受试者均接受400mg塞来昔布。

治疗持续时间：

对所有受试者施用单口服剂量。在第1部分中，c组和d组的受试者在第1a部分中在禁食后接受单口服剂量，在第1b部分中在进餐后接受单口服剂量。

评价标准：

药代动力学：

血液和尿液样本，用于分析化合物i的血浆和尿浓度。

药效动力学：

在第1a部分和第3部分中，对全血样本进行孵育并且分析脂多糖(lps)诱导的前列腺素pge2释放。在第3部分中，收集尿液样本以分析类前列腺素代谢物。

安全性：

不良事件(ae)、生命体征，12导联心电图(ecg)、临床实验室评价和身体检查。

统计方法：

视情况提供pk、药效动力学(pd)和安全性数据的汇总统计信息。使用winnonlin中的非区室程序，由化合物i的血浆浓度确定单口服剂量的化合物i后的pk参数。使用幂模型评估剂量比例，并使用秩和检验(kruskal-wallistest)分析tmax。使用混合效应模型评估100和250mg剂量下的食物对pk的影响。在第1a部分和第2部分中，在250mg剂量水平下针对老年人(>65岁)与非老年人(<65岁)评估了年龄对pk的影响，其中使用方差分析(anova)，以年龄作为固定效应。对于pd分析，计算了离体lps诱导的pge2释放的降低百分比。对于第3部分，还评价了类前列腺素代谢物的尿排泄。数据以绝对值以及肌酐归一化的尿生物标记物量，连同在确定的时间间隔内相对于基线的变化百分比表示。使用协方差分析(ancova)模型评估了相对于基线尿生物标记物的变化百分比。

结果：

安全性：健康的成年受试者良好耐受高达1000mg的单剂量。没有证据显示剂量对治疗紧急ae的发生率或严重性有影响。没有观察到临床上显著的实验室异常或ecg结果。

药代动力学：施用单口服剂量的化合物i后，在10和30mg剂量下出现迅速吸收(中值tmax为2小时)，在100至1000mg剂量下出现稳定吸收。平均t1/2的范围为41.7至54.5小时，并且与剂量无关。

在10至250mg剂量范围内观察到化合物i近乎成比例增加，而在较高剂量(250至1000mg)下观察到亚比例增加。在老年受试者中未观察到明显的药代动力学差异或任何生物化学或肝酶标记物。

对离体lps诱导的pge2释放的抑制：

全血中离体lps诱导的pge2释放的变化百分比是药效动力学(pd)生物标记物。使用均相时间分辨荧光法估算全血中的pge2水平。使用相对于基线(第-1天和给药前的平均值)的降低百分比(抑制百分比)估算pd参数(eauc0-336h、e基线、eauc0-24h和e峰值和etmax)。

在施用10mg至1000mg的单口服剂量的化合物i后，离体lps诱导的pge2释放受到明显的剂量依赖性抑制作用。在较低剂量下在给药后大约24小时内pge2释放减少保持明显，而在较高剂量下可维持较长时间。在250和500mg剂量下近最大抑制作用保留至少168小时，而在1000mg化合物i剂量后在336小时仍然明显。eauc0-336h、eauc0-24h和最大抑制作用(e峰值)与安慰剂在统计学上存在显著差异。图1示出了在健康禁食受试者中施用单口服剂量的化合物i后离体lps刺激的pge2浓度相对于基线的抑制百分比。

低于定量限值的浓度被视为计算的定量下限的1/2。

计算抑制百分比时，个别受试者的未刺激的pge2浓度是未刺激pge2均值的3倍以上且等于或大于基线值的1/2所在的时间点不包括在内。如果给药前lps诱导的pge2小于未刺激的pge2，则该值不用于计算抑制百分比。

表1示出了在该研究的第1a部分中评价的化合物i的pd分析的汇总。

表1：禁食健康受试者中单口服剂量的化合物i或安慰剂后离体lps诱导的pge2释放的抑制％的分析结果

^a对于eauc0-336h，n＝11

^b与安慰剂相比

^c中值、与安慰剂相比的中值差异以及低于定量限值的约95％ci浓度被视为计算的定量下限的1/2。

缩写：ci＝置信区间；ls＝最小二乘；n＝受试者数目。

在第3部分中，在施用1000mg的单口服剂量的化合物i后，lps诱导的pge2浓度受到明显抑制，其中在给药后至少168小时内约50％的抑制作用得以维持。在施用400mg的单口服剂量的塞来昔布后，最大抑制作用似乎与化合物i所得到的抑制作用相似，但是效应的持续时间明显缩短，从给药后向前48小时未见抑制作用。结果显示在下表2中。

表2：禁食健康受试者中单口服剂量的化合物i或塞来昔布后离体lps诱导的pge2释放的抑制％的分析结果

^a对于eau0-336h，n＝18

^b与塞来昔布相比

^c中值、与塞来昔布相比的中值差异以及低于定量限值的约95％ci浓度被视为计算的定量下限的1/2。

计算抑制％时，个别受试者的未刺激的前列腺素e2(pge2)浓度是未刺激pge2均值的3倍以上且等于或大于基线值的1/2所在的时间点不包括在内。

实施例2：

对口服施用的化合物i进行两部分的第i期研究，以评价健康受试者中多递增剂量(mad)的安全性、耐受性和药代动力学(第1部分)以及老年受试者中多剂量的安全性、耐受性和药代动力学。

目标：

主要目标是：

●第1部分(健康受试者中的mad)–评价健康成年受试者中多口服剂量的化合物i的安全性和耐受性。

●第2部分(老年受试者)–评价老年受试者中多口服剂量的化合物i的安全性和耐受性。

第1部分(健康受试者中的mad)的次要目标是评价：

●向健康成年受试者施用多剂量后化合物i的血浆pk和脑脊液(csf)浓度。

●健康成年受试者中多剂量的化合物i对离体lps刺激的全血pge2的影响。

●健康成年受试者中多剂量的化合物i对类前列腺素代谢的尿标记物的影响。

●健康成年受试者中多剂量的化合物i对尿6-β羟基皮质醇/皮质醇摩尔比和血浆4-β羟基胆固醇的影响。

第2部分(老年受试者)的次要目标是评价：

●老年受试者中施用多剂量后化合物i的血浆pk。

●老年受试者中多剂量的化合物i对类前列腺素代谢的尿标记物的影响。

第1部分：

第1部分由在健康受试者中进行的mad、双盲、顺序组研究组成。将二十四名成年男性和女性受试者分为3个群组。将受试者以顺序方式召入8个群组中，每个群组以6:2的比例随机分配，分别接受化合物i或安慰剂，持续28天。在群组a、群组b和群组c中分别研究化合物i的三个剂量水平(25、75和130mg)。对于第1部分中的每个群组，在第1天至第28天(包括首尾两日)的早晨在禁食状态下进行计划的化合物i，qd(每天一次)给药。每个群组中的受试者在同一天开始给药，在第1天受试者之间的给药间隔不少于5分钟。

第2部分：

第2部分由对单个群组中8位老年受试者进行的多剂量、双盲研究组成，该群组以6:2的比例随机分配，分别接受化合物i或安慰剂，持续28天。对于老年人群组，在第1天至第28天(包括首尾两日)的早晨在禁食状态下进行75mg化合物i，q.d.(每天一次)给药。对于该研究的这两个部分，在第1天给药后28天内对受试者进行筛选。使入选的受试者在第-2天进入临床研究单位(cru)进行进一步的资格检查。每位受试者仅参加1个治疗期，从第-2天(给药前2天)到第30天(在第28天最后一个剂量后48小时)留在cru。所有受试者在第31、32、33、34和35天返回进行非住宅访问，并且在第42天进行最后的研究后访问。

对离体lps诱导的pge2释放的抑制：

在施用25mg至130mgqd的多口服剂量的化合物i后，在第1天、第10天和第28天离体lps诱导的pge2释放受到明显的药物相关抑制作用。在第1天、第10天和第28天，对于所有化合物i剂量，eauc0-24h、eavg0-24h和e峰值与安慰剂在统计学上均存在显著差异，但第28天130mg化合物i与安慰剂之间的e峰值比较除外。对于每个剂量水平，均迅速达到最大抑制作用(在第1天给药后30分钟的第一次采样时达到)，并且在每个24小时的给药期内得以维持。在剂量之间和整个研究日间，离体lps诱导的pge2释放的抑制程度大体相似。统计分析大体显示，对于每个剂量水平在各日之间(与第1天相比，第10天和第28天)没有显著差异(

表3)。

表3：健康受试者中多剂量的化合物i或安慰剂后离体lps诱导的pge2释放的抑制百分比的分析结果

低于定量限值的浓度被视为后续计算的定量下限的1/2。

计算这些参数时，特定受试者的未刺激的pge2水平是未刺激pge2均值的3倍且大于或等于基线的一半所在的时间点不包括在内。

基线是第-1天和给药前lps刺激的pge2的均值。

缩写：ci＝置信区间；eauc0-24h＝从时间零到给药后24小时的效应-时间曲线下面积；eavg0-24h＝24小时内的平均pge2抑制作用；e峰值＝最大效应；etmax＝达到最大效应所耗费的时间；ls＝最小二乘；n＝受试者数目；pge2＝前列腺素e2；qd＝每天一次。

^a中值、与安慰剂的中值差异和约95％的ci。

实施例3：

进行第ii期剂量范围12周、双盲、随机、平行组研究，以评价中度骨关节炎疼痛患者中化合物i的安全性和功效。

该研究是根据国际协调会议(ich)、良好临床实践(gcp)指南、赫尔辛基宣言中的道德原则以及印度中央药物标准控制局、卫生部和政府发布的印度药品临床试验指南-gcp进行的。

目标：

●评价在有中度骨关节炎疼痛的患者中以10mg、25mg和75mg的每日剂量口服12周的化合物i与安慰剂相比的功效。

●评价在有中度骨关节炎疼痛的患者中以10mg、25mg和75mg的每日剂量口服12周的化合物i与安慰剂相比的安全性和耐受性。

●评价在有中度骨关节炎疼痛的患者中化合物i及其一种或多种代谢物的药代动力学，其中化合物i以10mg、25mg和75mg的每日剂量口服给予。

●评价化合物i对全血中离体脂多糖(lps)刺激的前列腺素e2(pge2)释放的影响，并评估药代动力学和药效动力学关系。

研究设计：

这是一项四臂、随机、双盲、双模拟、平行组、安慰剂对照研究。该研究包括三个研究阶段：筛选期(包括清除期)(2周)、双盲治疗期(12周)和随访(2周)。

在获得书面知情同意书后，将年龄在40至70岁(包括首尾)、根据美国风湿病学会(acr)标准10、11经临床和放射学诊断被确诊为原发性髋或膝骨关节炎，并且在入组前至少3个月内出现症状且可能接受或未接受nsaid或其他口服镇痛药疗法的男性和女性受试者招募入组。

在筛选之前至少1周内未接受过任何口服nsaid或其他镇痛药治疗的受试者必须报告有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。在筛选之前至少2周内接受过口服nsaid的受试者被要求经历长达7天或5个半衰期的清除期，在此期间中止所有止痛药。接受过先前口服nsaid的受试者必须在随机分配之前24小时期间在受影响最为严重的关节中报告有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度，和与筛选时相比最少15mm的增加。在整个研究过程中，对在筛选时被评估为受影响最为严重的关节进行评估。

符合条件的受试者在双模拟、双盲设计中以1:1:1:1的比例随机分配到以下臂中之一。对于接受过先前nsaid的受试者以及接受过软骨保护剂背景治疗的受试者，治疗臂之间的随机分配是平衡的。

第1臂：化合物i，10mg，qd，持续12周

第2臂：化合物i，25mg，qd，持续12周

第3臂：化合物i，75mg，qd，持续12周

第4臂：安慰剂，qd，持续12周

受试者经历7次访视；筛选访视、基线/随机访视、在第2周、第4周、第8周、第12周时的访视和在最后一剂研究药物后第2周的随访。在第2周、第4周、第8周、第12周和随访时进行功效评估。一小部分知情同意受试者参与pk/pd子研究(对于pk每个治疗组最多20位受试者，对于pd每个治疗组最多10位受试者)，并在某些时间点从这些受试者采集连续血液样本进行pk和pd研究。

经历经方案定义的疼痛显著恶化的受试者在清除期间以及整个研究治疗期间可以使用最高达2.6g/天的扑热息痛作为急救镇痛药。

受试者纳入标准：

年龄在40至70岁之间、根据美国风湿病学会(acr)临床和放射学标准被诊断为患有原发性髋或膝骨关节炎达至少3个月的男性和女性受试者。

在筛选之前至少1周内未接受过任何口服nsaid或其他镇痛药治疗的受试者，必须在第1次和第2次访视时在受影响最为严重的关节中报告有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度。

在筛选时已接受过至少2周的先前口服nsaid和/或其他口服镇痛药的受试者，必须在第2次访视时在受影响最为严重的关节中报告有定义为在0-100视觉模拟量表(在平坦表面上行走时的疼痛.womac3.1，第a部分，问题1)上最小40mm且最大74mm的中度疼痛强度，和与筛选访视时相比最少15mm的增加。

临床终点：

■在12周治疗结束时，西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数3.1疼痛分量表(womac-ps)评分相对于基线的平均变化。

■在2周、4周和8周治疗结束时和随访(14周)时，womac-3.1疼痛分量表评分相对于基线的平均变化。

■在2周、4周、8周和12周治疗结束时和随访(14周)时，womac-3.1身体机能分量表(womac-pfs)评分相对于基线的平均变化。

■在2周、4周、8周和12周治疗结束时和随访(14周)时，总womac-3.1指数相对于基线的平均变化。

■在2周、4周、8周和12周治疗结束时和随访(14周)时，使用0-4点李克特量表获得的患者治疗反应总体评估(pgart)相对于基线的平均变化。

■在2周、4周、8周和12周治疗结束时和随访(14周)时，使用0-4点李克特量表获得的研究者治疗反应总体评估(igart)相对于基线的平均变化。

■因缺乏功效和/或因受影响关节疼痛而需要急救药物而中断治疗的受试者比例。

■在4周、12周结束时达到omeract-oarsi应答者标准的受试者比例。

■teae和sae(包括特别引起关注的ae，如水肿、高血压、充血性心力衰竭、肺水肿、心力衰竭、预定义的gi事件和cv事件)的发生率。

■基于药代动力学分析集合(pkas)，在第1天和第85天化合物i的最大血浆浓度(cmax)、达到cmax所耗费的时间(tmax)和给药间隔内血浆浓度-时间曲线下面积(auc0-tau)。

■在给药的第1天和第85天，离体lps刺激的全血pge2释放相对于基线的平均变化。