本发明涉及多层口服活性物质膜、其制备的方法及其作为药物的用途。
背景技术：
口服活性物质膜是薄的含药学活性物质的膜，将其直接放置在口腔中或放在口腔粘膜上并且在那里溶解。这些薄的口服活性物质膜可以作为单层或多层体系构成。可以将活性物质溶解、乳化或分散在膜中。
多层口服活性物质膜是由现有技术已知的。
因此，wo2011/134846a1公开了包括含活性物质的层和含有与含活性物质的层中的活性物质不相容的物质的层的多层口服活性物质膜，其中这两个层通过另一个位于这两个层之间的保护层分开。
us2013/0017235a1公开了多层口服活性物质膜，其中含活性物质的层被两个水溶胀性聚合物层包围。
由现有技术已知的多层口服活性物质膜通常根据这样的方法由此制备：首先制备第一层并且在将其干燥之后将第二层施加在第一层上。在第一层上的第二层干燥之后，然后可以任选地施加第三层。通过这样的方法，尽管可以提供多层活性物质膜，但是各自仅通过将另外的层层压在已经存在的层上。这样的不利之处在于，药学活性物质由于多次涂覆而更强烈地经受热和化学负荷。另外，通过将一个层施加在一个已经存在的层上而产生的连接经常是不稳定的并且可能易于分解。此外，涂层中的任何缺陷，尤其是有缺陷的单位面积重量通过随后的涂布而蔓延。
技术实现要素：
本发明的任务在于克服前述现有技术的缺陷。尤其是，本发明的任务在于提供多层口服活性物质膜，其中如此粘合多个层(在这种情况下可以包括相同或不同组成的层)，使得在一个层的制备时的任何缺陷并不影响其它层，其中这些层的至少一个含有至少一种药学活性物质，从而产生这些层的牢固连接，并且至少一种药学活性物质不多次经受热和/或化学负荷。优选地，多层口服活性物质膜应当在口腔中应用时溶解。
上述任务通过根据权利要求1的多层口服活性物质膜得以解决，所述多层口服活性物质膜包括至少两个非粘合层以及至少一个水溶性粘合层，所述非粘合层各自含有至少一种亲水性聚合物，所述至少一个水溶性粘合层含有至少一种水溶性聚合物和至少一种增塑剂，其中至少两个非粘合层的至少一个和/或至少一个水溶性粘合层含有药学活性物质，其中至少两个非粘合层和至少一个水溶性粘合层如此交替，使得至少一个水溶性粘合层在两侧被至少一个非粘合层覆盖。
本发明人尤其发现，含有至少一种水溶性聚合物和至少一种增塑剂的水溶性粘合层作为中间的水溶性粘合层可以牢固地彼此粘合两个本身并不是粘性的另外的层，并且因此可以实现多层口服活性物质膜构造而没有多次上下重叠的涂布。
此外，根据本发明的多层口服活性物质膜的有利之处在于，每个层可单独进行制备，因此任选地也可以进行储存，并且因此可以容易地由层的不同组合制备许多口服活性物质膜。
此外的有利之处在于，可以避免具有高的单位面积重量并且因此具有长的干燥时间的活性物质膜。因此例如可以将具有150g/m2的单位面积重量的活性物质膜用多层口服活性物质膜替换，在所述多层口服活性物质膜中，具有分别为75g/m2的单位面积重量的两个层通过位于其间的粘合层彼此粘合。这样的有利之处在于，因为具有75g/m2的单位面积重量的层的干燥时间明显更短。
在本文中将“粘合层”理解为这样的层，其可以起如在dinen923:2016-03中定义的粘合剂的作用。非粘合层因此不能如上文定义那样起粘合剂的作用。
水溶性聚合物包括化学上非常不同的天然或合成聚合物，其共同的特征是其在水或含水介质中的溶解性。对此的前提在于，所述聚合物具有对于水溶性而言足够数量的亲水性基团并且是未交联的。亲水性基团可以是非离子的、离子的、阳离子的和/或两性离子的。
亲水性聚合物为含有极性或带电荷基团的聚合物。这些基团可以是非离子的、阴离子的、阳离子的或两性离子的。亲水性聚合物通常为水溶性的，但是也可以难溶或不溶于水中。
增塑剂是液态或固态的中性(indifferente)的有机物质，优选具有低的蒸气压，其在没有化学反应的情况下优选由于其溶解能力和溶胀能力(但是也许也没有这样的能力)而与高分子物质以物理方式发生相互作用并且可以与它们形成均匀的体系。增塑剂为与它们一起制备的形成物或者覆盖物赋予某些目标物理性质，例如降低的凝固点、提高的变形能力、提高的弹性性质、降低的硬度和任选的提高的粘着能力。它们属于塑料添加剂。
在根据本发明的多层口服活性物质膜中，非粘合层和水溶性粘合层或者水溶性粘合层这样交替，使得水溶性粘合层始终存在于两个非粘合层之间。在这种情况下，非粘合层可以形成各个最外层，因此根据本发明的多层口服活性物质膜在其外侧并不是粘性的。采用该构造，原则上可以提供具有任意数量的层的口服活性物质膜。
但是优选地，根据本发明的多层口服活性物质膜包括总计三个层：两个非粘合层与位于其间的水溶性粘合层。
也可考虑这样的根据本发明的多层口服活性物质膜的实施方案，其中最外侧的非粘合层之一被塑料膜，例如由下述形成的膜替换：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丁烯、聚氨酯、聚酯、水不溶性纤维素，如乙基纤维素等。
药学活性物质在根据本发明的多层口服活性物质膜中可以原则上包含于根据本发明的多层口服活性物质膜的每个层中。在这种情况下，原则上要考虑各种活性物质与组成各个层的材料的相容性。然而也要考虑活性物质与组成其余层的材料的相容性，因为并不能排除活性物质在多层体系中的迁移。
根据本发明的多层口服活性物质膜并不限于仅含有一种药学活性物质。因此可考虑这样的多层口服活性物质膜，其中在不同的层中含有不同的药学活性物质。单独的层也可以含有大于一种药学活性物质。
本发明特别有利地涉及在不同的层中含有不同的药学活性物质的多层口服活性物质膜。根据本发明，这些不同的层全部可以单独地进行制备并且然后根据模块设计原理通过位于其间的粘合层以任意组合彼此粘合。因为至少一个水溶性粘合层，即多个水溶性粘合层也可以包含药学活性物质，所以可以进一步增加可能的组合的数量。因此可容易地获得复合多层口服活性物质膜。
优选的是在至少两个非粘合层的至少一个中含有至少一种药学活性物质的多层口服活性物质膜。
此外优选的是，在至少一个水溶性粘合层中含有至少一种药学活性物质的多层口服活性物质膜。
但是至少一种药学活性物质也可以存在于任何其它的一个或多个层中以及层的任意组合中。
通常，在根据本发明的多层口服活性物质膜中可以含有每种适合于透粘膜或口腔施用的药学活性物质。
优选地，至少一种药学活性物质包括艾地苯醌。
根据本发明的多层口服活性物质膜的特征优选在于，至少两个非粘合层中的至少一种亲水性聚合物包括聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚乙烯基吡咯烷酮或其共聚物或聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物(soluplus)或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)或纤维素衍生物，如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，淀粉或淀粉衍生物，虫胶，藻酸，半乳甘露聚糖，卡拉胶和其它植物胶，支链淀粉，黄原胶，果胶和其它葡聚糖，右旋糖酐，聚(甲基)丙烯酸酯，聚亚烷基二醇，羧乙烯基聚合物和/或其共聚物。
在特别优选的实施方案中，至少一种亲水性聚合物包括聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮和/或其共聚物，虫胶或聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物或纤维素衍生物，如羟丙基纤维素。
在特别优选的实施方案中，根据本发明的口服薄膜的特征优选在于，至少两个非粘合层各自包含选自下述的不同的亲水性聚合物：聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚乙烯基吡咯烷酮或其共聚物，聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，纤维素衍生物，如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，淀粉或淀粉衍生物，虫胶，藻酸，半乳甘露聚糖，卡拉胶和其它植物胶，支链淀粉，黄原胶，果胶和其它葡聚糖，右旋糖酐，聚(甲基)丙烯酸酯，聚亚烷基二醇，羧乙烯基聚合物和/或其共聚物。
这些亲水性聚合物的有利之处在于，它们与大量药学活性物质相容并且此外很大程度上对将根据本发明的多层口服活性物质膜用于其治疗的患者而言不令人担忧。
这些亲水性聚合物此外的有利之处在于，它们以干燥形式形成薄的稳定的膜，所述膜在施加在粘膜上或口腔中时溶解并且因此释放活性物质。这样的有利之处在于可快速利用活性物质以及无残留地给予活性物质。
在至少两个非粘合层中的至少一种亲水性聚合物的情况下，其可以各自为相同的亲水性聚合物，但也可以在各个层中存在不同的亲水性聚合物。
此外，根据本发明的多层口服活性物质膜的特征优选在于，至少一个水溶性粘合层中的至少一种水溶性聚合物包括虫胶，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物，羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮。
优选地，多层口服活性物质膜的特征在于，至少一个水溶性粘合层中的至少一种增塑剂包括甘油，聚乙二醇，尤其是聚乙二醇200，山梨醇和/或柠檬酸三丁酯.
特别优选地，至少一个水溶性粘合层中的至少一种增塑剂包括甘油，聚乙二醇200和/或柠檬酸三丁酯。
通过使用，优选以混合物形式使用至少一种水溶性聚合物和至少一种增塑剂，产生粘性混合物，其优选在干燥之后可被用作根据本发明的多层口服活性物质膜中的粘合层。
优选地，在至少一个水溶性粘合层中，至少一种水溶性聚合物比至少一种增塑剂的重量比为约85至50比约15至50，优选85至65比约15至35，还更优选约80至60比约20至40，还更优选约80至50比约20至50，还更优选约82至68比约18至32并且最优选约80至70比约20至30。
特别优选地，在至少一个水溶性粘合层中，至少一种水溶性聚合物比至少一种增塑剂的重量比为约。
如果使用过少或过多的增塑剂，则混合物要么不是粘性的，要么不能提供可加工的物料装料。
在根据本发明的多层口服活性物质膜的至少一个层中原则上至少以药学上有效的量含有至少一种药学活性物质。
优选地，至少一种药学活性物质存在于至少两个非粘合层的至少一个中和/或至少一个水溶性粘合层中。特别优选的是，药学活性物质各自以最多75重量％的量，优选以0.01至75重量％的量存在，基于各个层的总重量计.
此外，根据本发明的多层口服活性物质膜的特征在于，至少两个非粘合层各自具有20至200g/m2的单位面积重量。如果单位面积重量更高，则不利之处在于特别长的干燥时间，这在经济上是不利的。具有更低的单位面积重量的膜只能困难地进行处理并且因此不是优选的。
在根据本发明的多层口服活性物质膜的各个层中另外可以含有常规添加剂，如渗透促进剂、抗氧化剂、矫味剂、掩味剂、防腐剂、着色剂、惰性填料等。
本发明还涉及用于制备如上文所定义的的多层口服活性物质膜的方法，其包括下述步骤：
(a)提供含有至少一种亲水性聚合物的第一非粘合层，
(b)提供含有至少一种亲水性聚合物的另一非粘合层，
(c)提供含有至少一种水溶性聚合物和至少一种增塑剂的水溶性粘合层，
(d)将来自步骤(c)的粘合层施加至来自步骤(a)或(b)的非粘合层之一上，以获得层合体，和
(e)将来自步骤(a)或(b)的另外的非粘合层施加至来自步骤(d)的层合体的水溶性粘合层上，使得水溶性粘合层在两侧被至少一个非粘合层覆盖，
其中，在步骤(a)、(b)和(c)中制备的至少一个层另外含有至少一种药学活性物质。
层a)和b)可以包括不同组成的层。但是层a)和b)也可以包括相同组成的层。层a)和b)还可以包括由相同的起始层获得，然后根据上述方法彼此粘合的层。
如果多层口服活性物质膜包括总计大于三个层，则如此继续交替施加粘合层和非粘合层，直至达到期望的层数，其中两个非粘合层分别形成多层口服活性物质膜的最外层。
本发明另外涉及能够按照上述方法获得的多层口服活性物质膜。
本发明此外涉及如上文描述或能够按照上述方法获得的用作药物的多层口服活性物质膜。
在下文借助非限制性实施例阐述本发明。
实施例1：
通过指压以触觉测试在表1中列举的水溶性聚合物和增塑剂的混合物的粘性。
表1：制剂实施例
soluplus：聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物(basf，德国)
pvp30：聚乙烯基吡咯烷酮
kollidonva64：乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物
hpc：羟丙基纤维素
peg200：聚乙二醇200
实施例2：
在单层活性物质膜的情况下，制备具有150g/m2的单位面积重量地由25％艾地苯醌(微粉化的)和75％聚乙烯醇(pva4-88)组成的含活性物质的层，由于使用水作为溶剂(由pva决定)和45℃的干燥温度(由艾地苯醌的低熔点决定)而导致经济上不可行的干燥时间。
该问题可以通过根据本发明的多层口服活性物质膜得以解决。含活性物质的层采用两个分别75g/m2的层来制备或者采用分开用作上侧和下侧的层，由此可以将干燥时间减少至可接受的程度。
单独地制备由80％kollidonva64和20％peg200构成的水溶性粘合层。将该层施加至含活性物质的层上。随后将该粘合层用另一含活性物质的层覆盖。
由此产生整体层合体，其含有期望的150g/m2的含活性物质的层(以2x75g/m2的方式)。粘合层在该情况下具有60g/m2的单位面积重量。
表2：根据本发明的多层活性物质膜的组成。
pva4-88：聚乙烯醇
kollidonva64：乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物
peg200：聚乙二醇200