本发明涉及rsv抑制化合物a，即3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和rsv抑制化合物b，即(1s，2s)-2-[4-[7-环丙基-5-[(1r)-1-甲基-3，4-二氢-1h-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]环丙烷甲酸的组合用于治疗或改善rsv感染。本发明进一步涉及化合物a和化合物b的组合产品、包含化合物a和化合物b的药用产品、化合物a和化合物b的组合或包含化合物a和化合物b的药用产品用于治疗rsv感染的用途、以及治疗或改善有需要的受试者的rsv感染的方法，该方法包括将化合物a和化合物b的组合以有效量给予所述受试者。人rsv或呼吸道合胞病毒是一种大的rna病毒，连同牛rsv病毒一起是肺病毒科(pneumoviridae)、正肺病毒属(orthopneumovirus)的成员。人rsv是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇rsv，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇rsv。幼儿中的感染可能引起持续多年的肺损伤，并且在以后的生活中可能引起慢性肺疾病(慢性喘息、哮喘)。大龄儿童和成人在rsv感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且rsv已经牵涉到了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。当今仅有三种药被批准用于对抗rsv感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重rsv感染的气溶胶治疗。其他两种药(rsv-ig)和(帕利珠单抗)(多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂)旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。化合物a是作为化合物p55在wo-2012/080447中披露的3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)-丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮。化合物b是作为化合物o5在wo-2016/174079中披露的(1s，2s)-2-[4-[7-环丙基-5-[(1r)-1-甲基-3，4-二氢-1h-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]环丙烷甲酸。wo-2017/134133披露了3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)-丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和一种或多种rsv抑制化合物的组合用于治疗rsv感染的用途。现在已经发现，3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)-丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(在下文中被称为化合物a)和(1s，2s)-2-[4-[7-环丙基-5-[(1r)-1-甲基-3，4-二氢-1h-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]环丙烷甲酸(在下文中被称为化合物b)的组合提供了治疗rsv感染的改进疗法。在此披露的一些实施例涉及化合物a和化合物b的组合以及这种组合用于预防、治疗或改善有需要的受试者的rsv感染的用途。其他实施例涉及包含化合物a和化合物b的组合的药用产品以及所述药用产品用于预防、治疗或改善rsv感染的用途。又其他实施例涉及预防、治疗或改善有需要的受试者的rsv感染的方法，该方法包括将化合物a和化合物b的组合以有效量给予所述受试者。化合物a是作为化合物p55在wo-2012/080447中披露的3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)-丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮，其具有以下结构：化合物b是作为化合物o5在wo-2016/174079中披露的(1s，2s)-2-[4-[7-环丙基-5-[(1r)-1-甲基-3，4-二氢-1h-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]环丙烷甲酸，其具有以下结构(环丙基部分具有相对立体化学的单一立体异构体)：其后来被发现具有以下绝对立体化学：每当在下文中使用时，术语化合物a或化合物b意在包括处于其游离碱形式及其药学上可接受的盐形式的化合物a和/或化合物b。化合物a或化合物b能以药学上可接受的盐形式或以游离(即非盐)形式使用。盐形式可以通过用酸或碱处理游离形式获得。令人感兴趣的是药学上可接受的酸和碱加成盐，其意在包括这些化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理游离形式而获得化合物a或化合物b的药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸，如氢卤酸(如氢溴酸)，或特别是盐酸；或硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。化合物a或化合物b还可以通过用适当的有机或无机碱处理而转化为药学上可接受的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐例如包括例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐，例如锂盐、钠盐或钾盐；或镁盐或钙盐；有机碱盐，例如苯乍生、n-甲基-d-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸(例如像精氨酸、赖氨酸等)的盐。术语加成盐形式意在还包括化合物a或化合物b及其盐可以形成的任何溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物、醇化物(例如乙醇化物)等。在一个实施例中，根据本发明的组合中的化合物a的量和化合物b的量使得获得针对rsv的协同抗病毒效应。在本发明的组合中，化合物a的每日给予量可以从约10mg至约2500mg、约50mg至约1000mg、或从约50mg至约500mg变化。在本发明的组合中，化合物b的每日给予量可以对于该化合物b的总量从约10mg至约2500mg、约50mg至约1000mg、或从约50mg至约500mg变化。在本段和以下段落中提及的所有量指的是游离形式(即非盐形式)。以上值表示游离形式的等效物，即犹如游离形式将会被给予的数量。如果给予盐，其量需要以盐和游离形式之间的分子量比率的函数来计算。以上提及的每日剂量对于平均体重约70kg来计算，并且在儿科应用、或者当被具有实质性不同体重的患者使用时的情况下应该重新计算。剂量可以表示为在一天中以适当时间间隔给予一、二、三或四个或更多个亚剂量。使用的剂量优选地对应于以上提及的化合物a和化合物b的每日量、或其亚剂量(如其1/2、1/3、或1/4)。剂型能以相当于在前面段落提及的范围或数量的量以分开的配制品或以组合的配制品含有化合物a和化合物b。优选这种组合的配制品。在每日一次给予化合物a和化合物b的情况下，这可以通过给予含有化合物a和化合物b的组合的固定剂量组合来完成。可以被给予的剂型在下文描述，口服剂型、特别是口服溶液是优选的。活性成分可以在药物组合物中分开地或作为组合的药物组合物来配制。在后一情况下，提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐和化合物b或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在这种背景下，治疗有效量是在已被感染的受试者中足以稳定或减少rsv感染的量。治疗有效量可以具体地对应于以上提及的每日给予量，或为方便每日多次给予的其亚剂量。在另一个方面，本发明涉及制备如在此所指定的药物组合物的方法，该方法包括紧密混合药学上可接受的载体与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐和有效量的化合物b或其药学上可接受的盐。在此提供的组合还可以被配制为组合制剂而用于同时或顺序地在rsv疗法中使用。在这样一种情形下，化合物a被配制于含有其他药学上可接受的赋形剂的药物组合物中，并且化合物b被分开地配制于含有其他药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。便利地，这些分开的药物组合物可以是同时或顺序使用的试剂盒的一部分。本发明的组合的单独成分可以在治疗过程中同时地给予或在不同的时间分开地给予或以分散的或单一的组合形式并行给予。因此，单独地或组合地，化合物a和化合物b可以被配制成适合于给予目的的各种药物组合物。在这些中，将治疗有效量的具体化合物a和b中的每一种与药学上可接受的载体组合，根据所希望给予的制剂形式，该载体可以采取多种形式。药物组合物可以被制备为经口、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、经直肠、经颊或经鼻给予的药剂。适合于口服给予的组合物包括粉剂、颗粒剂、聚集体、片剂、经压缩的或包衣的丸剂、糖衣丸、药囊、硬或明胶胶囊、糖浆剂以及悬浮液。适合于肠胃外给予的组合物包括水性或非水溶液或乳液，而对于直肠给予来说，适合于给予的组合物包括具有亲水或疏水媒介物的栓剂。对于经鼻递送，可以使用适合的气溶胶递送系统。例如，在制备用于口服给予的组合物中，可以使用任何常见药物介质，在口服液体组合物(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在固体组合物的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以向其中添加其他成分，如增溶剂、乳化剂或另外的助剂。可以制备可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、悬浮剂以及类似物。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制剂的固体形式制剂，如用于重构的粉剂。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现以便给予和使剂量均一。实例包括片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉剂包、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液或混悬液以及类似剂型，及其分开的多种剂型。如在此所指定的化合物a和化合物b的组合在被rsv感染的温血动物、特别是人的治疗中是有用的。本发明还涉及用于治疗或改善有需要的受试者的rsv感染的方法，该方法包括将化合物a和化合物b、或前述任一项的药学上可接受的盐的组合以治疗有效量给予所述受试者。化合物a的量可以在从1mg/kg至50mg/kg或5mg/kg至50mg/kg的范围，并且化合物b的量可以在从1mg/kg至50mg/kg或5mg/kg至50mg/kg的范围。在一个实施例中，本发明进一步涉及用于治疗或改善有需要的受试者的rsv感染的方法，该方法包括给予化合物a和化合物b、或前述任一项的药学上可接受的盐的组合，其中化合物a的量和化合物b的量使得获得针对rsv的协同抗病毒效应。其他实施例涉及用于治疗或改善rsv感染的方法，该方法包括使被rsv病毒感染的细胞与有效量的化合物a和化合物b、或前述任一项的药学上可接受的盐的组合接触。如在此使用的，术语“治疗(treat/treating/treatment)”、“治疗的”和“疗法”不一定意指疾病或病情的完全治愈或消失。病毒载量的任何减少或疾病或病情的任何不希望的体征或症状的缓解到任何程度可以被认为是治疗和/或疗法。术语“治疗有效量”和“有效量”用来表示引起所指出的生物或药物响应的活性化合物、或药物试剂的量。例如，化合物的治疗有效量可以是预防、缓解或改善疾病的症状，减少病毒载量，或延长所治疗的受试者的存活所需要的量。这一响应可以出现在组织、系统、动物或人中，并且包括病毒载量的减少、所治疗的疾病的体征或症状的缓解。鉴于在此提供的披露，有效量的确定完全处于本领域技术人员的能力之内。作为剂量所需的在此披露的化合物的治疗有效量将取决于给予途径、包括人在内的所治疗的动物类型、以及所考虑的特定动物的物理特征。可以定制剂量以实现希望的效果，但是将取决于医药领域的技术人员将认识到的像重量、饮食、同时用药以及其他因素等这些因素。用于确定治疗呼吸道合胞病毒(rsv)感染的方法的有效性的各种指示物是本领域技术人员已知的。合适的指示物的实例包括但不限于病毒载量的减少、病毒复制的减少、血清转化时间的减少(患者血清中不可检测的病毒)、临床结果中发病率或死亡率的降低、和/或疾病响应的其他指示物。在一些实施例中，化合物a和化合物b、或前述项的药学上可接受的盐的组合可以将病毒滴度降低到不可检测的水平，例如小于1.7log10噬斑形成单位当量(pfue)/ml、或小于0.3log10噬斑形成单位当量(pfue)/ml。在一些实施例中，在此描述的化合物的组合可以与给予该组合之前的病毒载量相比减少病毒载量(例如，在接受初始剂量的该组合后60小时)。在一些实施例中，在此描述的化合物的组合可以将病毒载量减少至低于1.7log10(pfue)/ml、或低于0.3log10(pfue)/ml。在一些实施例中，在此描述的化合物的组合可以实现与给予该组合之前的病毒载量相比在约1.5-log至约2.5-log减少、约3-log至约4-log减少、或大于约5-log减少范围内的在受试者血清中的病毒滴度的减少。例如，在给予该组合之前、以及在接受初始剂量的该组合后若干小时(例如，在接受初始剂量的该组合后60小时)测量病毒载量。在一些实施例中，化合物a和化合物b、或前述项的药学上可接受的盐的组合可以产生相对于受试者中预处理水平的至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多的rsv复制的减少，如在接受初始剂量的该组合后若干小时(例如，在接受初始剂量的该组合后60小时)所测定的。在一些实施例中，如在此描述的组合可以产生相对于预处理水平的在约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍、或约50至约100倍范围内的rsv复制的减少。在一些实施例中，如在此描述的组合可以产生与通过使用作为单一疗法给予的一种抗-rsv试剂实现的rsv复制的减少相比在1log至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5log至3log、3log至3.5log或3.5log至4log多的rsv复制的减少的范围内的rsv复制的减少，或者可以在一段更短的时间内实现相同的减少。在一段时间后，感染性病原体可以显露出对治疗剂的耐受性。如在此使用的术语“耐受性”是指病毒株显示出对于一种或多种治疗剂延迟的、减弱的响应和/或没有响应。例如，在用抗病毒剂治疗之后，被耐受的病毒感染的受试者的病毒载量可以减少至与由被非耐受的株感染的受试者所表现出的病毒载量减少的量相比更少的程度。在一些实施例中，可以将化合物a和化合物b、或前述项的药学上可接受的盐的组合给予被rsv感染的受试者，rsv对于不同的抗rsv剂(例如，利巴韦林)是耐受的。在一些实施例中，与耐受作为单一疗法给予的其他抗rsv剂的rsv株的发展相比，当用在此描述的化合物的组合治疗受试者时，耐受的rsv株的发展可能延迟。在一些实施例中，与经历用一种抗rsv剂治疗的并发症的受试者的百分比相比，化合物a和化合物b、或前述项的药学上可接受的盐的组合可以降低经历来自rsv病毒感染的并发症的受试者的百分比。例如，与仅用作为单一疗法给予的一种抗rsv剂治疗的受试者相比，经历并发症的用在此描述的化合物的组合治疗的受试者的百分比可以少5％、10％、25％、40％、50％、60％、70％、80％和90％。利用化合物a和化合物b、或前述项的药学上可接受的盐的组合的潜在优势可以是，与当化合物(b)或其药学上可接受的盐和/或化合物a或其药学上可接受的盐作为单一疗法给予时实现相同的治疗结果所需的量相比，在治疗rsv感染上有效的化合物a或其药学上可接受的盐和/或化合物b或其药学上可接受的盐的所需的量的减少。例如，与作为单一疗法给予时实现相同的病毒载量减少所需的前述化合物的量相比，化合物a或其药学上可接受的盐和/或化合物b或其药学上可接受的盐的量可以更少。利用在此描述的组合的另一个潜在优势是使用具有不同作用机理的两种或更多种化合物可以产生与当作为单一疗法给予化合物时对于耐受病毒株的发展的障碍相比更高的障碍。利用在此描述的组合的另外的优势可以包括在该组合的化合物之间很少至没有交叉耐受性；用于消除该组合的化合物的途径不同；在该组合的化合物之间很少至没有重叠毒性；对于细胞色素p450很少至没有显著作用；和/或在该组合的化合物之间很少至没有药物动力学相互作用。实例以下实例旨在说明本发明而非对其进行限制。实例1：rsv测定组合实验为了评估它们对rsv的组合抗病毒效果，用化合物a，即3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和化合物b，即(1s，2s)-2-[4-[7-环丙基-5-[(1r)-1-甲基-3，4-二氢-1h-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]环丙烷甲酸进行了体外组合研究。简言之，将9个浓度的化合物a与6或7个浓度的化合物b组合。在各个浓度的化合物a和化合物b单独或组合存在下海拉细胞被编码egfp的rgrsv224(rsv工程株)感染(hallaklk，spillmannd，collinspl，peeplesme.glycosaminoglycansulfationrequirementsforrespiratorysyncytialvirusinfection[呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求]；journalofvirology[病毒学杂志](2000)，74(22)，10508-13)。化合物母液是在100％dmso中5mm。首先，将这些化合物以3倍稀释系列在dmso中连续稀释。将浓度系列在细胞培养基中稀释100倍以获得组合基质。将10μl的这些化合物溶液转移到黑色384孔透明底组织培养处理的板中。接着，加入10μl的海拉细胞悬浮液(150000个细胞/ml)以达到每孔3000个细胞。最后，加入10μl的稀释的病毒母液以达到1的moi。所有孔的最终dmso浓度为0.5％dmso。化合物浓度的每个组合以4次重复在3个分开的板上进行测试，产生总计12个重复。将这些板在37℃下在潮湿5％co2气氛中孵育3天。用perkinelmerenvision仪器使用405nm滤器测量gfp信号。对于统计分析，观察到的gfp信号使用相应板上的病毒对照物(vc)和细胞对照物(cc)进行标准化：响应＝(gfp-cc)/(vc-cc)，其中cc作为所有空白孔(无病毒)的中值gfp进行计算，并且vc作为所有对照孔(无化合物)的中值gfp进行计算。使用harbron的方法(statisticsinmedicine[医学统计学]，2010，doi：10.1002/sim3916)来评估协同。使用loewe定义，通过以下将两种化合物表征为累加、协同或拮抗：其中d1和d2表示组合产生效应y的两种化合物的剂量，并且dy，1和dy，2表示当作为单一疗法给予时产生相同效应y的两种化合物的剂量。3pl模型(3参数log逻辑模型)用于单一疗法剂量-响应数据，其中将基线响应固定在1处。遵循harbron的方法，将以下模型拟合到数据：“累加”：假设在两种化合物之间没有相互作用“一致”：假设跨所有剂量组合有恒定的相互作用指数τ“线性a”：假设相互作用指数线性地依赖于化合物a的log10剂量：τ＝τ1+τ2log10(da)“分开的a”：假设相互作用指数τ采用化合物a的每个剂量的分开的值对于化合物b也考虑后两种模型：“线性b”：假设相互作用指数τ线性性依赖于化合物b的log10剂量：τ＝τ1+τ2log10(db)“分开的b”：假设相互作用指数τ采用化合物b的每个剂量的分开的值基于akaike信息准则(aic)，针对所有测试的组合选择“分开的a”模型。化合物a与化合物b的组合的测试结果在下文报告。组合：化合物a和化合物b表1：与化合物b组合的化合物a的标准化数据(跨12个重复的平均值)。表2示出了对于“分开的a”模型的相互作用指数(τ)估值与95％置信区间(ci)。允许协同度随化合物a的剂量改变显示出对于0.57nm以及更高的剂量的显著协同度。总体而言，协同的程度随着剂量水平的增加而增加。表2：对于‘分开的a’模型的相互作用指数的估计值与95％ci。在ec50值处的相互作用指数通过tau估值的线性插入来粗略估计。剂量(nm)估值95％ciτ10.190.975(0.933，1.019)τ20.570.876(0.834，0.921)τ31.70.686(0.648，0.726)τ45.10.543(0.51，0.577)τ5150.543(0.494，0.598)τ6460.483(0.392，0.595)τ71390.342(0.133，0.875)τ84170.158(0.116，0.214)τ912500.054(0.042，0.07)τec5013.090.543(na，na)实例2：体内rsv组合实验还在体内新生羔羊模型中研究了化合物a和化合物b的组合。在提交本专利申请时，实验的统计分析仍在进行中，但初步结果支持体外协同效应的发现。当前第1页12