相关申请的交叉引用
本申请案主张于2017年12月20日提出之美国临时申请案62/608,375号之效益，其全部内容于此并入作为参考。
本揭露有关于包含胺基碳酸盐或尿素之杂环化合物，像是作为多激酶(multikinase)抑制剂的4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)(1-11)及包含此化合物的医药组合物。本揭露亦有关于这些化合物及含有这些化合物的医药组合物用来治疗癌症、传染病及其他病症之用途。
背景技术：
当正常细胞失去它们控制细胞分裂的能力且细胞开始以无法控制的方式增殖时癌症发生。细胞行为(表型)的这些变化(alteration)起源于受影响的癌细胞的遗传物质。导致癌症的基因被称为致癌基因(oncogenes)：基因过度表现或突变以致于他们可不再受到调节。致癌基因透过它们编码的蛋白质发挥它们的作用。许多致癌基因的蛋白质为蛋白激酶(proteinkinases)。激酶的异常致癌活化衍伸自多种类型的遗传及表观遗传改变。这些变化导致激酶本身的专一性活性增加、其过度表现或负调节的丧失。最常地，肿瘤细胞藏匿(harbor)体细胞点突变(somaticpointmutation)在结构的保守残基(conservedresidue)或突变热点(mutationhotspot)，其组成性正调节激酶活性。这些热点的实例包含在ret的m918t及在met的m1268t，其发生在激酶域(kinasedomain)内的结构上等效位置。另一个盛行的突变热点保存在包含kitd816及flt3d835的几种致癌激酶中。最近来自像是癌症基因体图谱(cancergenomeatlas，tcga)及国际癌症基因组联盟(internationalcancergenomeconsortium，icgc)之大型财团的努力已经揭示许多新的在激酶中的突变且能够透过仔细的统计分析(lawrencemset.al.nature.2013；499:214-218)来强大的划分在癌症中的活化激酶突变之图谱。此外，基因不稳定性、癌症细胞的印记(hallmark)亦可导致透过多种不同的机制增强讯息传递之提升的激酶活性。在维持基因完整的监视路径(surveillancepathway)之缺陷能够产生大染色体区域的增幅(amplifications)或复杂的染色体重排，其接着(inturn)导致激酶的异常表现(mis-expression)或组成的活化的嵌合形式(constitutivelyactivatedchimericform)(激酶融合，kinasefusions)之表现。在癌症中的激酶之一些习知的活化机制包含：
ⅰ、点突变，其包含ddr2、ddr1、flt3、brk、c-mer、c-met、c-kit、fms、axl、epha2、ret、ephb4、mnk2、kdr、epha3、ephb2、flt1、lck、epha4、ephb1、flt4、pdgfa、pdgfb、tie2/tek、khs/map4k5、blk、plk4/sak、ron/mst1r、epha1、frk/ptk5、mek1、cdk7/周期素(cyclin)h、mek5及slk/stk2。
ⅱ、基因增幅，其包含ddr2、hpk4、ddr1、flt3、brk、c-mer、c-met、c-kit、fms、axl、epha2、ret、ephb4、mnk2、kdr、epha3、lok、ephb2、flt1、lck、epha4、ephb1、flt4、pdgf、tie2/tek、khs/map4k5、blk、plk4/sak、ron/mst1r、epha1、frk/ptk5、mek1、cdk7/周期素h、mek5及slk/stk2。
ⅲ、激酶配体的基因增幅或融合，其包含hgf(met)、vegfa(vegfr)。
ⅳ、基因融合，其包含alk、fgr、met、ntrk、pdgfa、pdgfb、ret及ros1。
除癌症之外，激酶活性已被证明是其他疾病及病症的原因。据此，抑制像是以上所列出之多重激酶(multiplekinases)活性之小分子的鉴定与发展可有潜力地提供像是癌症之相关疾病及病症的成功治疗之新的治疗方案。
技术实现要素：
本揭露有关于包含胺基碳酸盐及尿素基团之杂环化合物，像是某些可选地取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpiperazine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpiperidine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpyrrolidine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylcarbamate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4h)-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazole-5(4h)-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吗啉-4-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylmorpholine-4-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1r，4r)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl(1r，4r)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1s，4s)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl(1s，4s)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl(1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-6-基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-6-ylpiperazine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹唑啉-7-基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinazolin-7-ylpiperazine-1-carboxylate)、或由式1所示之化合物中之任一种、或本文中所述之其他新颖化合物中之任一种、或在用于癌症、传染病及其他相关于激酶的病症之治疗的药物的制备之其医药上可接受的盐类(在本文中统称为「标的化合物(subjectcompound)」。
一些实施方式包含由式1所示之化合物或其医药上可接受的盐类：
其中环a为可选地被取代的具有至少一个环氮原子(ringnitrogenatom)之10员(membered)的亚杂芳基(heteroarylene)；环b为可选地被取代的6员的亚芳基(arylene)、或可选地被取代的含有至少一个环氮原子之6员的亚杂芳基；环d为可选地被取代的3、4、5或6员的碳环(carbocycle)、或可选地被取代的3、4、5或6员的杂碳环(heterocycle)；l为-o-、-n(ra)-或-s(o)0-2-；x为-o-或-n(rb)-；ra、rb及r3独立地为h或c1-6烃基(hydrocarbyl)；r1及r2独立地为h、可选地被取代的c1-12烷基、可选地被取代的c6-10芳基、可选地被取代的c3-9杂芳基(heteroaryl)、或可选地被取代的c3-6环烷基(cycloalkyl)；其中一起附接(attached)至n原子的r1及r2可形成可选地被取代的环状环(cyclicring)、可选地被取代的双环状环(bicyclicring)、或可选地被取代的桥联环状环(bridgedcyclicring)系统；并且当x为-n(rb)-时，r1及rb可为键结的(linked)，且与附接至r1的n原子及附接至x的羰基可一起形成可选地被取代的环状环；以及r4及r5独立地为h、可选地被取代的c1-12烃基、可选地被取代的c3-9杂芳基、或可选地被取代的c3-12杂环烷基(heterocycloalkyl)；其中一起附接至n原子的r4及r5可形成可选地被取代的4、5、6或7员的杂环基。
一些实施方式包含本文所述之化合物的用途，例如式1的化合物，可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpiperazine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpiperidine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpyrrolidine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylcarbamate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4h)-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazole-5(4h)-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吗啉-4-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylmorpholine-4-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1r，4r)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl(1r，4r)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1s，4s)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl(1s，4s)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、或在用于癌症、传染病及其他相关于激酶的病症之治疗的药物的制备之其医药上可接受的盐类(在本文中统称为「标的化合物」)，。
一些实施方式包含医药组合物、剂型及/或药物，其包含治疗有效量的标的化合物与至少一种医药上可接受的载体，在本文中称为标的医药组合物(subjectpharmaceuticalcomposition)。标的医药组合物可选地含有额外的赋形剂。
一些实施方式包含产品套组(kit)，其包含可选地以剂型的方式之标的医药组合物、以及描述如何施予标的医药组合物至哺乳动物或人类用来治疗癌症、传染病及其他相关于激酶的病症之标签(label)。
一些实施方式包含用来制造医药组合物的方法，其包括组合标的化合物及至少一种医药上可接受的载体。
具体实施方式
除非另有指示，否则藉由结构、名称或任何其他方式提及的本文之化合物包含医药上可接受的盐类，例如钠盐、钾盐及铵盐；前驱药(prodrugs)，像是酯类前驱药；替代固体形式，例如同质异晶物(polymorph)、溶剂合物(solvates)、水合物等；互变异构体(tautomer)；或在本文所述的化合物使用条件下可快速转换(convert)为本文所述之化合物的任何其他化学物质(specy)。
如果立体化学未被指示，名称或结构的描绘包含任何异构物或任何异构物的混合物。
在一些实施例中，式1的化合物为单一对映体(enantiomer)。
除非另有指示，当像是芳基之化合物或化学结构特征被称为「可选地被取代的(optionallysubstituted)」时，它包含不具有取代基(即未被取代的(unsubstituted))的特征、或意谓该特征具有一或多个取代基之「经取代(substituted)」的特征。用语「取代基(substituent)」是广泛的，并且包含占据通常由与母体化合物(parentcompound)或结构特征附接的一或多个氢原子占据的位置的部分(moiety)。在一些实施例中，取代基可为所属领域中习知的一般的有机部分，其可具有15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol、或15g/mol至500g/mol的分子量(例如，取代基原子的原子质量之总和)。在一些实施例中，取代基包含0-30、0-20、0-10、或0-5个碳原子、以及0-30、0-20、0-10或0-5个杂原子或由其组成，其中每一个杂原子可独立地为：n、o、s、p、si、f、cl、br或i；且n、s或p可被可选地氧化，条件是取代基包含一个c、n、o、s、p、si、f、cl、br或i原子。取代基的实例包含但不限于氘(deuterium)、氚(tritium)、烷基(alkyl)、烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)、杂烷基(heteroalkyl)、杂烯基(heteroalkenyl)、杂炔基(heteroalkynyl)、芳基(aryl)、杂芳基(heteroaryl)、羟基(hydroxy)、烷氧基(alkoxy)、芳氧基(aryloxy)、酰基(acyl)、酰氧基(acyloxy)、烷基羧酸酯(alkylcarboxylate)、硫醇(thiol)、烷硫基(alkylthio)、氰基(cyano)、卤基(halo)、硫代羰基(thiocarbonyl)、o-胺甲酰基(o-carbamyl)、n-甲酰基(ncarbamyl)、o-胺硫甲酰基(othiocarbamyl)、n-胺硫甲酰基(nthiocarbamyl)、c-酰胺基(camido)、n-酰胺基(namido)、s-磺酰胺基(s-sulfonamido)、n-磺酰胺基(nsulfonamido)、异氰酸基(isocyanato)、氰硫基(thiocyanato)、异硫氰基(isothiocyanato)、硝基(nitro)、硅基(silyl)、亚磺酰基(sulfenyl)、次磺酰基(sulfinyl)、磺酰基(sulfonyl)、卤代烷基(haloalkyl)、卤代烷氧基(haloalkoxyl)、三卤甲磺酰基(trihalomethanesulfonyl)、三卤代甲烷磺酰氨基(trihalomethanesulfonamido)、氨基(amino)、膦酸(phosphonicacid)等。
为了方便起见，即使它可能不是一个完整的分子，用语「分子量(molecularweight)」用于分子的一部分(moiety)或一局部(part)，以表示在分子的一部分或一局部中的原子的原子质量之总和。
除非另有指示，当环尺寸被称为如本文所述的「6员(6-membered)」时，该环具有总共6个环原子。举例而言，用语「6员碳环(6-memberedcarbocycle)」具有总共6个环碳原子(ringcarbonatom)，且用语「6员杂环(6-memberedheterocycle)」含有(包含环碳原子及环杂原子(ringheteroatom))总共6个环原子。本文提及的其他环尺寸应以相同的方式来解释。
以下绘示与本文提及的一些化学名称有关的结构。如下所示，这些结构可为未被取代的，或者经取代基取代的，取代基可独立地位于当结构未被取代时通常被氢原子占据的任何位置。除非藉由
环a的一些实例之结构：
喹啉-4,7-二基(quinolin-4,7-di-yl)
6-甲氧基-喹啉-4,7-二基(6-methoxy-quinolin-4,7-di-yl)
7-甲氧基-喹啉-4,6-二基(7-methoxy-quinolin-4,6-di-yl)
喹唑啉-4,7-二基(quinazoline-4,7-di-yl)
6-甲氧基-喹唑啉-4,7-二基(6-methoxy-quinazoline-4,7-di-yl)。
环b的一些实例之结构：
苯-1,4-二基(benzene-1,4-di-yl)
2-氟-苯-1,4-二基(2-fluoro-benzen-1,4-di-yl)。
环d的一些实例之结构：
环丙烷-1，1-二基(cyclopropane-1，1-di-yl)
环丁烷-1，1-二基(cyclobutane-1，1-di-yl)。
其被一起附接至n的r1及r2的一些实例之结构
吡咯啶-1-基(pyrrolidin-1-yl)
(r)-3-羟基吡咯啶-1-基((r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)
(s)-3-羟基吡咯啶-1-基((s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)
3-羟基吡咯啶-1-基(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)
吗啉-4-基(morpholine-4-yl)
4，4二氟哌啶-1-基(4，4-difluoropiperidin-1-yl)
(r)-2，4—二甲基哌嗪-1-基((r)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl)
(s)-2，4—二甲基哌嗪-1-基((s)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl)
(s)-3，4—二甲基哌嗪-1-基((s)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(r)-3，4—二甲基哌嗪-1-基((r)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(1r，4r)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基((1r，4r)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)
(1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基((1s，4r)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)
4-甲基哌嗪-1-基(4-methylpiperazin-1-yl)
2-(甲基磺酰基)-2，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-5(4h)-基(2-(methylsulfonyl)-2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazol-5(4h)-yl)
3-氟吡咯啶-1-基(3-fluoropyrrolidin-1-yl)
2-侧氧咪唑啶-1-基(2-oxoimidazolidin-1-yl)
(1r,5s)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基((1r,5s)-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)
(1s，5r)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基((1s，5r)-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)
3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基(3-methyl-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)
1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基(1，4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)
(2r，6r)-2，4，6-三甲基哌嗪-1-基((2r，6r)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)
(r)-2-甲基哌嗪-1-基((r)-2-methylpiperazin-1-yl)
6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基(6-methyl-2，6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)
(2s，6r)-2，6-二甲基哌嗪-1-基((2s，6r)-2，6-dimethylpiperazin-1-yl)
(2s，6r)-2，4，6-三甲基哌嗪-1-基((2s，6r)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)
2，2-二甲基哌嗪-1-基(2，2-dimethylpiperazin-1-yl)
2，2，4-三甲基哌嗪-1-基(2，2，4-trimethylpiperazin-1-yl)
3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基(3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)
(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)。
r4及r5的一些实例之结构：
4-氟苯基(4-fluorophenyl)。
就像是式1之任何有关的结构表示而言，环a为具有至少一个环氮原子之可选地被取代的10员的亚杂芳基，像是具有1或2个环氮原子之可选地被取代的6员的杂芳基，其中所述6员的杂芳基与可选地被取代的6员的芳香族环(aromaticring)(像是可选地被取代的6员的芳香族全碳环(allcarbonring)或具有1、2或3个环氮原子之可选地被取代的6员的杂芳基)稠合(fused)。在一些实施例中，环a的任何或每一个取代基可具有15g/mol至50g/mol、60g/mol、70g/mol、80g/mol、90g/mol、100g/mol或300g/mol的分子量。环a可能的取代基可包含–oh；-cn；像是f、cl、br、i之卤基；像是甲基、c2烷基、c2烯基、c2炔基、c3烷基、c3环烷基、c3环烯基、c3环炔基、c4烷基、c4环烷基、c4烯基、c4炔基、c5烷基、c5环烷基、c5烯基、c5炔基、c6烷基、c6环烷基、c6烯基、c6炔基、苯基等之烃基；cn0-1o0-2f0-3h0-4、c2n0-1o0-3f0-5h0-6、c3n0-1o0-3f0-7h0-8、c4n0-1o0-3f0-9h0-10、c5n0-1o0-3f0-11h0-12、c6n0-1o0-3f0-13h0-14等。在一些实施例中，环a具有och3取代基。在一些实施例中，环a为可选地被取代的喹啉-4,7-二基(quinolin-4,7-di-yl)。在一些实施例中，环a为具有1、2、3、4或5个取代基之可选地被取代的喹啉-4,7-二基，像是以f、cl、br、c1-6烷基、-co2h、-cn、-co-c1-6-烷基、-c(o)o-c1-6-烷基、c1-6烷基-oh、oh、nh2等取代的喹啉-4,7-二基。在一些实施例中，环a为可选地被取代的6-甲氧基-喹啉-4,7-二基(6-methoxy-quinolin-4,7-di-yl)。
就式1而言，在一些实施例中，环a由式a1、a2或a3所示：
就任何有关的结构表示而言，例如式a1、a2或a3，r6为h、或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-no2、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等之任何取代基。具有附接点的一些结构显示于下面。在一些实施例中，r6可为h、f、cl、-cn、cf3、oh、nh2；c1-6烷基，像是甲基、乙基、丙基的异构物中的任何一个(例如n-丙基及异丙基)、环丙基、丁基的异构物中的任何一个、环丁基的异构物中的任何一个(例如环丁基及甲基环丙基)、戊基的异构物中的任何一个、环戊基的异构物中的任何一个、己基的异构物中的任何一个、环己基的异构物中的任何一个等；或c1-6烷氧基，像是-o-甲基、-o-乙基、-o-丙基的异构物中的任何一个、-o-环丙基、-o-丁基的异构物中的任何一个、-o-环丁基的异构物中的任何一个、-o-戊基的异构物中的任何一个、-o-环戊基的异构物中的任何一个、-o-己基的异构物中的任何一个、-o-环己基的异构物中的任何一个等。在一些实施例中，r6可为h、f、cl或nh2。在一些实施例中，r6可为-och3。在一些实施例中，r6可为h。
就任何有关的结构表示而言，每一个ra可独立地为h或c1-12烃基，例如c1-12烷基、c1-12烯基、c1-12炔基、苯基等，其包含具有式cah2a+1的直链或支链烷基或具有式cah2a-1的环烷基，其中a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，像是具有式：ch3、c2h5、c3h7、c4h9、c5h11、c6h13、c7h15、c8h17、c9h19、c10h21等的直链或支链烷基或具有式：c3h5、c4h7、c5h9、c6h11、c7h13、c8h15、c9h17、c10h19等的环烷基。在一些实施例中，ra可为h或c1-6烷基。在一些实施例中，ra可为h或c1-3烷基。在一些实施例中，ra可为h或ch3。在一些实施例中，ra可为h。
就任何有关的结构表示而言，每一个rb可独立地为h或c1-12烃基，例如c1-12烷基、c1-12烯基、c1-12炔基、苯基等，其包含具有式cah2a+1的直链或支链烷基或具有式cah2a-1的环烷基，其中a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，例如具有式：ch3、c2h5、c3h7、c4h9、c5h11、c6h13、c7h15、c8h17、c9h19、c10h21等的直链或支链烷基或具有式：c3h5、c4h7、c5h9、c6h11、c7h13、c8h15、c9h17、c10h19等的环烷基。在一些实施例中，rb可以为h或c1-3烷基。在一些实施例中，rb可为h或ch3。在一些实施例中，rb可以为h。
就任何有关的结构表示而言，像是式a1、a2或a3，r7为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-no2、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等之任何取代基。在一些实施例中，r7可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r7可为h、f、cl或nh2。在一些实施例中，r7可为-och3。在一些实施例中，r7可为h。
就任何有关的结构表示而言，例如式a1、a2或a3，r8为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-no2、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等之任何取代基。在一些实施例中，r8可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r8可为h、f、cl或nh2。在一些实施例中，r8可为-och3。在一些实施例中，r8可为h。
就任何有关的结构表示而言，例如式a1、a2或a3，r9为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-no2、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等之任何取代基。在一些实施例中，r9可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r9可为h、f、cl或nh2。在一些实施例中，r9可为h。在一些实施例中，r9可为-och3。
就任何有关的结构表示而言，例如式a1或a3，rc为h或像是ra、f、cl、cn、-oh、-ora、cf3、-no2、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb、-conrarb或-so2n(ra)(rb)之任何取代基。在一些实施例中，rc可为h。在一些实施例中，rc可为cn。
就任何有关的结构表示而言，例如式a1或a3，在一些实施例中，rc、r6、r7及r8均为h。在一些实施例中，rc、r6、r7及r8均为h，且r9为-och3。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，环b为可选地被取代的6员的亚芳基、或含有至少一个环氮原子之6员的可选地被取代的亚杂芳基。在一些实施例中，环b的任何或每一个取代基可具有15g/mol至50g/mol、100g/mol或300g/mol的分子量。环b可能的取代基可包含像是f、cl、br或i之卤基、像是甲基、c2烷基、c2烯基、c2炔基、c3烷基、c3环烷基、c3烯基、c3炔基、c4烷基、c4环烷基、c4烯基、c4炔基、c5烷基、c5环烷基、c5烯基、c5炔基、c6烷基、c6环烷基、c6烯基、c6炔基、苯基等之烃基；cn0-1o0-2f0-3h0-4、c2n0-1o0-3f0-5h0-6、c3n0-1o0-3f0-7h0-8、c4n0-1o0-3f0-9h0-10、c5n0-1o0-3f0-11h0-12、或c6n0-1o0-3f0-13h0-14等。在一些实施例中，环b为具有1、2、3或4个取代基之可选地被取代的伸苯基，像是具有f、cl、br、c1-6烷基、-co2h、-cn、-co-c1-6-烷基、-c(o)o-c1-6-烷基、-c1-6烷基-oh、oh、nh2等的伸苯基。在一些实施例中，环b为具有2个取代基的伸苯基。在一些实施例中，环b为具有1个取代基的伸苯基。在一些实施例中，环b为具有f取代基的伸苯基。在一些实施例中，环b为未被取代的伸苯基。
在一些实施例中，环b由式b1或b2所示：
就任何有关的结构表示而言，像是式b1或b2，r10为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-no2、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等任何取代基。在一些实施例中，r10可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r10可为h、f或cl。在一些实施例中，r10可为h。在一些实施例中，r10可为f。
就任何有关的结构表示而言，像是式b1或b2，r11为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-no2、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等任何取代基。在一些实施例中，r11可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r11可为h、f或cl。在一些实施例中，r11可为h。在一些实施例中，r11可为f。
就任何有关的结构表示而言，像是式b1或b2，r12为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-no2、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等任何取代基。在一些实施例中，r12可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r12可为h、f或cl。在一些实施例中，r12可为h。在一些实施例中，r12可为f。
就任何有关的结构表示而言，像是式b1，r为h或像是ra、f、cl、cn、-oh、-ora、cf3、-no2、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb、-conrarb或so2n(ra)(rb)等任何取代基。在一些实施例中，r为可选地被取代的c1-3烷基。在一些实施例中，r为h。在一些实施例中，r为f。在一些实施例中，r、r10、r11及r12均为h。在一些实施例中，r10、r11及r12均为h，且r为f。
在一些实施例中，式1的环a包含：
环b包含
其中每一个结构为可选地被取代的，x为n或c(r)；星号指示环a的c原子至l的附接点；y为n或c(r)；在环b的位置1的环碳原子直接附接到l；其中每一个r独立地为h、f、cl、br、i、-cn、-oh、可选地被取代的c1-6烃基、可选地被取代的o-c1-6烃基、-co-c1-6烃基、-c(o)oh、-c(o)o-c1-6烃基、-con(ra)(rb)、-n(ra)(rb)或-so2n(ra)(rb)。
就任何有关的结构表示而言，例如式1，环d为可选地被取代的3、4、5或6员碳环(carbocycle)或可选地被取代的3、4、5或6员杂环(heterocycle)。在一些实施例中，环d的任何或每一个取代基可具有15g/mol至50g/mol、100g/mol或300g/mol的分子量。环d的可能的取代基可包含像是f、cl、br或i之卤基；像是甲基、c2烷基、c2烯基、c2炔基、c3烷基、c3环烷基、c3烯基、c3炔基、c4烷基、c4环烷基、c4烯基、c4炔基、c5烷基、c5环烷基、c5烯基、c5炔基、c6烷基、c6环烷基、c6烯基、c6炔基或苯基等之烃基；cn0-1o0-2f0-3h0-4、c2n0-1o0-3f0-5h0-6、c3n0-1o0-3f0-7h0-8、c4n0-1o0-3f0-9h0-10、c5n0-1o0-3f0-11h0-12或c6n0-1o0-3f0-13h0-14等。在一些实施例中，环d为可选地被取代的具有0、1、2、3或4个取代基之环丙烷-1，1二基，像是以f、cl、br、c1-6烷基、-co2h、-cn、-co-c1-6-烷基、-c(o)o-c1-6-烷基、-c1-6烷基-oh、oh、nh2等取代的环丙烷-1，1二基(cyclopropane-1，1-di-yl)。在一些实施例中，环d为具有2个取代基的环丙烷-1，1二基。在一些实施例中，环d为具有2个取代基的环丙烷-1，1二基。在一些实施例中，环d为具有1个取代基的环丙烷-1，1二基。在一些实施例中，环d为具有2个ch3取代基的环丙烷-1，1二基。在一些实施例中，环d为具有1个ch3取代基的环丙烷-1，1二基。在一些实施例中，环d为未被取代的环丙烷-1，1二基。
在一些实施例中，环d由式d1、d2或d3所示：
就任何有关的结构表示而言，像是式d1、d2或d3，r13为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等任何取代基。在一些实施例中，r13可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r13可为h、f、cl、oh或ch3。在一些实施例中，r13可为ch3。在一些实施例中，r13可为h。
就任何有关的结构表示而言，像是式d1、d2或d3，r14为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等任何取代基。在一些实施例中，r14可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r14可为h、f、cl、oh或ch3。在一些实施例中，r14可为ch3。在一些实施例中，r14可为h。
就任何有关的结构表示而言，像是式d1、d2或d3，r15为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等任何取代基。在一些实施例中，r15可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r15可为h、f、cl、oh或ch3。在一些实施例中，r15可为ch3。在一些实施例中，r15可为h。
就任何有关的结构表示而言，像是式d1、d2或d3，r16为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等任何取代基。在一些实施例中，r16可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r16可为h、f、cl、oh或ch3。在一些实施例中，r16可为ch3。在一些实施例中，r16可为h。
就任何有关的结构表示而言，像是式d2，r17为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等任何取代基。在一些实施例中，r17可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r17可为h、f、cl、oh或ch3。在一些实施例中，r17可为ch3。在一些实施例中，r17可为h。
就任何有关的结构表示而言，像是式d2，r18为h或像是ra、f、cl、cn、-ora、cf3、-nrarb、-cora、-co2ra、-ocora、-nracorb或-conrarb等任何取代基。在一些实施例中，r18可为h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施例中，r18可为h、f、cl、oh或ch3。在一些实施例中，r18可为ch3。在一些实施例中，r18可为h。
就任何有关的结构表示而言，像是式d2，ra1可独立地为h或如前所述之用于ra的c1-12烃基。在一些实施例中，ra1可为h或c1-6烷基。在一些实施例中，ra1可为h或c1-3烷基。在一些实施例中，ra1可为h或ch3。在一些实施例中，ra1可为h。在一些实施例中，ra1可为苄基(benzyl)。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，l为-o-、-n(ra)-或-s(o)0-2-。在一些实施例中，l为-o-。在一些实施例中，l为-n(ra)-。在一些实施例中，l为-s(o)0-2-。在一些实施例中，l为-n(ra)-，其中ra为h。在一些实施例中，l为-n(ra)-，其中ra为ch3。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，x为-o-或-n(rb)-。在一些实施例中，x为-o-。在一些实施例中，x为-n(rb)-。在一些实施例中，x及l均为-o-。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，r3为h或c1-6烃基。在一些实施例中，r3为h。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，在一些实施例中，r1为h；可选地被取代的烃基，其包含c1-12、c1-6或c1-3烃基(例如c1-12、c1-6或c1-3烷基；c6-10芳基或c3-6环烷基)或可选地被取代的杂芳基，例如经取代的c3-9杂芳基或未被取代的c3-9杂芳基。在一些实施例中，r1为ch3。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，在一些实施例中，r2为h；可选地被取代的烃基，其包含c1-12、c1-6或c1-3烃基(像是c1-12、c1-6或c1-3烷基；c6-10芳基或c3-6烷氧基)或可选地被取代的杂芳基，像是经取代的c3-9杂芳基或未被取代的c3-9杂芳基。在一些实施例中，r2为ch3。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，在一些实施例中，一起附接至n原子的r1及r2可形成可选地被取代的环状环、可选地被取代的双环状环、或可选地被取代的桥联环状环系统，并且当x为-n(rb)-时，r1及rb可为键结的，且与附接至r1的n原子及附接至x的羰基可一起形成可选地被取代的环状环。在一些实施例中，r1及r2均为h。在一些实施例中，r1及r2均为ch3。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的吡咯啶-1-基(pyrrolidin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(r)-3-羟基吡咯啶-1-基((r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(s)-3-羟基吡咯啶-1-基((s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的3-羟基吡咯啶-1-基(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的吗啉-4-基(morpholine-4-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的哌啶-1-基(piperidin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的4，4二氟哌啶-1-基(4，4-difluoropiperidin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的哌嗪-1-基(piperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基((r)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基((s)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(s)-3，4-二甲基哌嗪-1-基((s)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(r)-3，4-二甲基哌嗪-1-基((r)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的2，5-二氮杂双环[2.21]庚烷2-基(2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(1r，4r)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基((1r，4r)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基((1s，4s)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的4-甲基哌嗪-1-基(4-methylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的2，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-5(4h)-基(2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazol-5(4h)-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的2-(甲基磺酰基)-2，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-5(4h)-基(2-(methylsulfonyl)-2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazol-5(4h)-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的3-氟吡咯啶-1-基(3-fluoropyrrolidin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(1r,5s)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基((1r,5s)-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(1s，5r)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基((1s，5r)-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基(3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基(3-methyl-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基(1，4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(2r，6r)-2，4，6-三甲基哌嗪-1-基((2r，6r)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(r)-2-甲基哌嗪-1-基((r)-2-methylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基(6-methyl-2，6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(2s，6r)-2，6-二甲基哌嗪-1-基((2s，6r)-2，6-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(2s，6r)-2，4，6-三甲基哌嗪-1-基((2s，6r)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的2，2-二甲基哌嗪-1-基(2，2-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的2，2，4-三甲基哌嗪-1-基(2，2，4-trimethylpiperazin-1-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基(3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)。在一些实施例中，-n(r1)(r2)为可选地被取代的(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，在一些实施例中，r4为h、可选地被取代的c1-12烃基、可选地被取代的杂芳基，例如可选地被取代的c3-9杂芳基、或可选地被取代的c3-12杂环烷基。在一些实施例中，r4为h。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，在一些实施例中，r5为h、可选地被取代的c1-12烃基、可选地被取代的杂芳基，例如可选地被取代的c3-9杂芳基、或可选地被取代的c3-12杂环烷基。在一些实施例中，r5为可选地被取代的苯基。在一些实施例中，r5为可选地被取代的4-氟苯基(4-fluorophenyl)。
就任何有关的结构表示而言，像是式1，在一些实施例中，一起附接至n原子的r4及r5可形成可选地被取代的4、5、6或7员的杂环基。
一些实施方式包含可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌嗪-1-羧酸酯、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4h)-羧酸酯、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吗啉-4-羧酸酯、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1r，4r)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1s，4s)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯、可选地被取代的n-(4-((7-(2-侧氧咪唑啶-1-基)喹啉-4-基)氧)苯基)-n-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1r，5s)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-6-基哌嗪-1-羧酸酯、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹唑啉-7-基哌嗪-1-羧酸酯或可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1r，5s)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯。
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌嗪-1-羧酸酯
(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯
(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpiperidine-1-carboxylate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯
(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpyrrolidine-1-carboxylate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯
(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylcarbamate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4h)-羧酸酯
4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl2，6-dihydropyrrolo[3，4-(c]pyrazole-5(4h)-carboxylate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吗啉-4-羧酸酯
(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylmorpholine-4-carboxylate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1r，4r)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl(1r，4r)-2，5-(diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1s，4s)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl(1s，4s)-2，5-(diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)
n-(4-((7-(2-侧氧咪唑啶-1-基)喹啉-4-基)氧)苯基)-n-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺
(n-(4-((7-(2-oxoimidazolidin-1-yl)quinolin-4-yl)oxy)phenyl)-n-phenylcyclopropane-1，1-dicarboxamide)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1r，5s)-
3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl((1r，5s)-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-6-基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-6-ylpiperazine-1-(carboxylate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹唑啉-7-基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinazolin-7-yl(piperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1r，5s)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl(1r，5s)-3，6-(diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate)。
一些实施方式包含以下化合物中之一种：
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl4-(methylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(r)-2，4-(dimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(s)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(s)-2，4-(dimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基4，4-二氟哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl4，4-(difluoropiperidine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(pyrrolidine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基二甲基胺甲酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(dimethylcarbamate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基2-(甲基磺酰基)-2，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-5(4h)-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl2-((methylsulfonyl)-2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazole-5(4h)-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基吗啉-4-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(morpholine-4-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-3，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(r)-3，4-(dimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(s)-3，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(s)-3，4-(dimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-3-氢吡咯啶-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(r)-3-(hydroxypyrrolidine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(s)-3-氢吡咯啶-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(s)-3，4-(dimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(1r，4r)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(1r，4r)-(5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(1s，4s)-5-(methyl-2，5-diazabicyclo[22.1]heptane-2-carboxylate)
4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(r)-2，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(s)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl((s)-2，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)
n-(4-氟苯基)-n-(4-((6-甲氧基-7-(2-侧氧咪唑啶-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
n-(4-fluorophenyl)-n-(4-((6-methoxy-7-(2-oxoimidazolidin-1-yl)quinolin-4-yl)oxy)phenyl)cyclopropane-1.1-(dicarboxamide)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl((r)-2-methylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl2，2-(dimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基2，2，2-三甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(2，2，4-trimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基(r)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-7-methoxyquinolin-6-yl((r)-2-methylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基(r)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-7-methoxyquinolin-6-yl(r)-(2，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl(r)-(2，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)
4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-(methoxyquinazolin-7-yl(r)-2，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)。
一些实施方式包含在以下表a中所列之化合物中之一种，其中每一个结构可为可选地被取代的。
表a.化合物结构及其id号码
在标的化合物中的任何位置之氢原子可被氘取代。在一些实施例中，标的化合物含有氘原子。在一些实施例中，标的化合物含有多个氘原子。
包含标的化合物的医药组合物可适用于口服或肠胃外，例如静脉内(intravenous)、肌肉内(intramuscular)、局部(topical)、腹膜内(intraperitoneal)、鼻内(nasal)、口腔(buccal)、舌下(sublingual)或皮下(subcutaneous)给药、或者用于经由呼吸道给药，举例而言以气溶胶(aerosol)或空气悬浮细粉的形式。标的化合物的剂量可依据给药途径、体重、年龄、治疗的疾病的种类及情况来改变。本文提供的医药组合物可选地包含二或多种标的化合物，而没有额外的医疗剂(therapeuticagent)、或可包含额外的医疗剂(亦即，除了本文提供的化合物之外的医疗剂)。举例而言，本发明的化合物可用于与至少一种其他医疗剂组合。医疗剂包含，但不限于，本领域中习知之抗生素(antibiotic)、止吐剂(antiemeticagent)、抗抑郁药(antidepressant)及抗真菌剂(antifungalagent)、抗炎剂(anti-inflammatoryagent)、抗病毒剂(antiviralagent)及抗癌剂(anticanceragent)。医药组合物可用于在患者身上的癌症及其他相关于激酶病症之治疗。本文中的用语「患者(patient)」意谓哺乳类动物(如人类或动物)。在一些实施例中，患者罹患癌症。
举例而言，基于藉由引用以其全部内容从而将其揭露并入于本文中之如在remington'spharmaceuticalsciences，2005中所述之所选的给药途径及标准药学法规来选择，本文所述之医药组合物可藉由组合标的化合物与至少一种医药上可接受的惰性成分(inertingredient)来制备，例如载体、赋形剂、填充剂、润滑剂、调味剂、缓冲剂等。举例而言，藉由标的化合物的溶解度及化学性质、所选的给药途径及标准药学法规可决定有效成分及载体之有关的比例。
一些实施方式包含治疗相关于激酶的疾病或病症之方法，其包含施予标的化合物或包含标的化合物之医药组合物的医药上有效剂量给有需要的患者。用语「医药上有效剂量(therapeuticallyeffectiveamount)」在本文中指为本文提供的本发明之标的化合物或医药组合物之分量，以足够有效于抑制激酶，并因此提供在癌症、传染病及其他相关于激酶的病症之治疗的效益，以延缓或最小化与癌症、传染病及其他相关于激酶的病症的病征或改善疾病或感染或者其病因。用语「治疗(treatment)」指造成医药上有效益的功效，例如改善存在的病征、改善病征的根本病因、延迟、阻止病症的进一步发展或减少在没有治疗的情况下除了预期将会发展的以外之病征的严重程度。
实验部分
化合物之制备
本揭露之化合物可使用本领域中习知的程序来制造。以下反应方案显示典型的程序，但所属技术领域中具有通常知识者将认知的是，其他程序亦可适合于用来制备该些化合物。举例而言，在式ⅰ及式ⅱ中，其中r1不为氢；所属技术领域中具有通常知识者将认知的是，在以下概述的合成方法中，在适当的步骤中对于需要的试剂的改变可进行的。反应可涉及对起始物消耗的监控，并且有用来监控的许多方法，其包含，但不限制于，薄层层析(tlc)及液相层析质谱(lcms)。所属技术领域中具有通常知识者将认知的是，当适合时，在以下所示之实例中明定的任何合成方法可藉由其他未限制的方法取代。
一些技术、溶剂及试剂可藉由其缩写来提及，如下：
乙腈(acetonitrile)：mecn或acn
水溶液：aq.
芐基：bn
n，o-二(三甲基硅基)酰胺(n，o-bis(trimethylsilyl)acetamide)：bsa
4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基二苯并哌喃(4，5-bis(diphenylphosphino)-9，9-dimethylxanthene)：xantphos
化合物(compound)：compd
二氯甲烷(dichloromethane)：dcm
二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)：dipea、diea或ipr2net
1，2-二甲氧乙烷(1，2-dimethoxyethane)：dme
二甲基甲酰胺(dimethylformamide)：dmf
二甲基亚砜(dimethylsulfoxide)：dmso
当量(equivalents)：equiv.
乙醚(ether)或二甲基醚(diethylether)：et2o
乙酸乙酯(ethylacetate)：acoet或etoac
实例：ex.或ex.
甲酸(formicacid)：fa
公克：g
高效液相层析：hplc
抑制作用(inhibition)：inh.
液相层析质谱：lcms或lc-ms
甲醇(methanol)：meoh
微升(microliter)：μl
微米(micrometer)：μm
毫克：mg
毫升：ml
毫莫耳：mmol
核磁共振光谱(nuclearmagneticresonancespectroscopy)：nmr
三氯氧磷(phosphorylchloride)：pocl3
制备级(preparative)hplc：prep-hplc
制备级tlc：prep-tlc
滞留时间(retentiontime)：tr
室温(roomtemperature)(环境温度，～25℃)：rt或rt
三级丁醇钾(potassiumtert-butoxide)：t-buok
制备级hplc：prep-hplc
制备级tlc：prep-tlc
甲醇钠(sodiummethoxide)：naome
超临界流体层析(supercriticalfluidchromatography)：sfc
温度：temp.
四氢呋喃(tetrahydrofuran)：thf
薄层层析：tlc
三(二亚苄基丙酮)二钯(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)：pd2(dba)3
三乙胺(triethylamine)：et3n或tea
三氟乙酸(trifluoroaceticacid)：tfa
三氟甲磺酸酐(trifluoromethanesulfonicanhydride)：(tf)2o
三光气：双(三氯甲基)碳酸酯(bis(trichloromethyl)carbonate)。
在以下所述之合成方案中，除非另有指示，所有温度以摄氏温度明定并且所有的份数及百分比以重量计。试剂及溶剂购自商业供货商，例如奥德里奇化学试剂公司(aldrichchemicalcompany)并且，除非另有指示，无进一步纯化而使用。三氟乙酸(tfa)及n，n-二甲基甲酰胺(dmf)以密封罐购自商业来源且以接收时的原样使用。
以下明定的反应通常在氩气或氮气的正压下在环境温度下(除非另有陈述)在无水溶剂中进行。玻璃器皿以烘箱干燥及/或加热干燥。反应藉由tlc来化验及/或藉由lcms来分析且藉由起始物的消耗来判断终止。分析级薄层层析(tlc)在预涂布硅胶60f2540.25mm平板(emscience)的玻璃板上进行并且以uv光线(254nm)来观察(visualized)及/或与市售的乙醇磷钼酸(ethanolicphosphomolybdicacid)加热。制备级薄层层析(tlc)在预涂布硅胶60f2540.5mm平板的玻璃板上(20x20cm，来自市售的来源)进行并且以uv光线(254nm)来观察。
除非另有指示，后续处理典型藉由以反应溶剂或萃取溶剂加倍反应体积并且然后以指示的水溶液，使用以萃取体积计算的25％体积来洗涤。在过滤及在旋转蒸发器上减压下的溶剂蒸发之前，产物溶液经无水na2so4及/或mg2so4干燥并且被记录为在真空中(invacuo)除去溶剂。管柱层析在正压下使用230-400目的硅胶来完成。
1h-nmr及13c-nmr图谱记录在以400mhz操作之瓦瑞安水星(varianmercury-vx400)仪器上。nmr图谱以作为cdcl3溶液(以ppm为标记)来获得，使用氯仿作为对照标准品(对于质子7.27ppm及对于碳77.00ppm)、cd3od(对于质子为3.4及4.8ppm及对于碳为49.3ppm)、dmso-d6(对于质子为2.49ppm)或当适合时内部的四甲基硅甲烷(tetramethylsilane)(0.00ppm)。如需要时可以使用其他nmr溶剂。
一些典型的合成方法描述在以下所述之实例中。
方法1：
实例1：4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl4-methylpiperazine-1-carboxylate)之合成方案1
步骤1：
加入12.5g(90.5mmol)k2co3及11.3g(66.07mmol)溴甲苯(benzylbromide)至在200mldmf中之10.0g(60.2mmol)1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethan-1-one)之搅拌的溶液。反应混合物在40℃在n2环境下搅拌1小时。以500ml水稀释，并过滤；滤饼以水洗涤以获得化合物1-1，其未经进一步纯化而使用于下一步骤。lc-ms:m/e＝257[m+h]+。
步骤2：
在0℃下逐滴加入10.6ml(238.1mmol)hno3至在400ml二氯甲烷中之26.0g(101.6mmol)化合物1-1之搅拌的溶液。在20分钟之后，在0℃下逐滴加入8.2ml(154.7mmol)h2so4。反应混合物在0℃下搅拌45分钟，在0℃下逐滴加入额外的7.25ml(162.3mmol)hno3。混合物在0℃下搅拌2小时，并藉由加入800ml冰水来淬熄(quenched)。以三个500ml分量二氯甲烷来萃取，以盐水(brine)洗涤组合的有机萃取物，且经无水na2so4干燥。过滤之后，浓缩滤液以提供残留物，其藉由以200ml甲醇的研制(trituration)来纯化。过滤之后，滤饼以甲醇洗涤以获得化合物1-2。lc-ms:m/e＝302[m+h]+。
步骤3：
在室温下，加入17.4g(325.3mmol)nh4cl及22.8g(407.0mmol)铁粉至在375mlh2o-etoh(2:3)中之24.5g(81.32mmol)化合物1-2之搅拌的溶液。反应混合物在90℃在氮气环境下搅拌2小时。混合物冷却至室温，以250ml乙酸乙酯稀释。过滤所得之混合物；滤液以h2o及盐水洗涤；然后经na2so4干燥。在真空下浓缩滤液以提供化合物1-3。lc-ms:m/e＝272[m+h]+。
步骤4：
在室温下，加入20.3ml(252.6mmol)甲酸乙酯(ethylformate)及45.0g(30％，251.8mmol)naome至在350mldme中之13.7g(50.5mmol)化合物1-3之搅拌的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，以1nhcl调节至ph7并过滤；滤饼以水洗涤以获得化合物1-4，其未经进一步纯化而使用于下一步骤。lc-ms:m/e＝282[m+h]+。
步骤5：
在室温下，加入100mlpocl3至在200ml甲苯(toluene)中之13.0g(46.3mmol)化合物1-4之搅拌的溶液。混合物在100℃搅拌2小时并在真空下浓缩。残留物以1nnaoh及饱和的nahco3溶液调节至ph8；并以三个400ml分量乙酸乙酯来萃取。组合的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤之后，浓缩滤液以提供残留物，其藉由在硅胶管柱上以在石油醚(petroleumether)中0到22％梯度乙酸乙酯的溶析(eluting)来纯化以提供化合物1-5。lc-ms:m/e＝300[m+h]+。
步骤6：
在室温下，加入16.7ml(100.74mmol)dipea及2.4g(17.25mmol)4-硝基苯酚至在7.4ml二甲苯中之3.7g(12.34mmol)化合物1-5之搅拌的溶液。混合物在140℃在氮气环境下搅拌过夜并冷却至室温。以50ml乙醇稀释；固体藉由过滤收集，并以冷的乙醇洗涤以提供化合物1-6。lc-ms:m/e＝403[m+h]+。
步骤7：
在室温下，加入3.55g(63.4mmol)的铁粉至在100mletoh-h2o(3:2)中之5.1g(12.67mmol)化合物1-6之搅拌的溶液。混合物在90℃在n2环境下搅拌2小时并过滤；滤饼以甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液以除去甲醇；水溶液以三个200ml分量乙酸乙酯来萃取。组合的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤之后，浓缩滤液以提供残留物，其藉由在硅胶管柱上在石油醚中以0到75％梯度乙酸乙酯的溶析来纯化以提供化合物1-7。lc-ms:m/e＝373[m+h]+。
步骤8：
在0℃下，逐滴加入在3mlthf中之2.7g(20.9mmol)diea及2.5g(10.4mmol)中间体10-1至在80mlthf中2.6g(7.0mmol)化合物1-7之搅拌的溶液。混合物在0℃在氮气环境下搅拌2小时，并以50ml水稀释。以三个50ml分量乙酸乙酯来萃取；组合的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤之后，浓缩滤液以提供残留物，其藉由在硅胶管柱上以在石油醚中0到60％梯度乙酸乙酯的溶析来纯化以提供化合物1-8。lc-ms:m/e＝578[m+h]+。
步骤9：
加入0.6g10％pd/c至在110mletoh中之2.8g(4.9mmol)化合物1-8之搅拌的溶液。混合物使用氢气球在室温之氢气环境下搅拌过夜。过滤混合物；滤饼以甲醇洗涤。在真空下浓缩滤液以提供化合物1-9。lc-ms:m/e＝488[m+h]+。
步骤10：
加入53.9mg(0.27mmol)4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸(4-methylpiperazine-1-carbonylchloridehydrochloride)至在4ml吡啶(pyridine)中之60mg(0.12mmol)化合物1-9之搅拌的溶液。混合物在60℃在氮气环境下搅拌1小时且然后在真空下浓缩。残留物以15ml水稀释，以三个20ml分量dcm来萃取。组合的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤之后，浓缩滤液以提供残留物，其藉由prep-hplc来纯化[shimadzu：管柱，xbridgeprepc18obd管柱，5μm，19*150mm；移动相a：水(10mmol/lnh4hco3)及b：acn，(梯度：41％相b在8分钟升至55％)；流速：20ml/min，rt：6.68min，侦测器：254nmuv]以产出化合物1-10。lc-ms:m/e＝614[m+h]+。
使用在方法1步骤10中概述之程序，在表1中下列类似物(analogs)从化合物1-9中被制造，藉由采用必须的碳酰氯(carbonylchloride)(列出的该些化合物为制备的，其他的为商业获得的)。
表1.胺基碳酸盐类似物的合成
方法2：
实例2：4-(4-(1-((-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-3，4-甲氧基喹啉1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(r)-3，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成方案2
步骤1：
在0℃下，加入在2mlthf中之0.40g(3.1mmol)diea及0.46g(2.3mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯(4-nitrophenylcarbonochloridate)至在30mlthf中之1.0g(2.1mmol)化合物1-9之搅拌的溶液。混合物在室温下搅拌2小时且然后以水淬熄。以三个50ml分量乙酸乙酯来萃取；组合的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤之后，在真空下浓缩滤液以提供化合物2-1。lc-ms:m/e＝653[m+h]+。
步骤2：
在室温下，加入0.078g(0.77mmol)et3n及0.068g(0.46mmol)(r)-1，2-二甲基哌嗪氯化氢((r)-1，2-dimethylpiperazinehydrochloride)至在5mlthf中之0.10g(0.16mmol)化合物2-1之搅拌的溶液。混合物在rt下搅拌3小时并以三个15ml分量乙酸乙酯来萃取。组合的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤之后，浓缩滤液以提供残留物，其藉由prep-hplc来纯化[shimadzu：管柱，xbridgeprepc18obd管柱，19*150mm，5μm；移动相：水(10mmol/lnh4hco3)及acn(45％相b在8分钟升至53％)；侦测器：254nmuv]产出化合物2-2。lcms:m/e＝628[m+h]+。
使用在方法2步骤2中概述之程序，藉由采用必须的胺类(amine)，在表2中下列类似物从化合物2-1中被制造。
表2.胺甲酸酯类似物的合成(接续)
方法3：
实例3：4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成方案3
步骤1：
使用在方法1步骤6中所述之程序，藉由采用(2-氟-4-硝基苯酚)(2-fluoro-4-nitrophenol)当作偶合剂，化合物3-1从中间体1-5被制备。lc-ms:m/e＝421[m+h]+。
步骤2：
使用在方法1步骤7中所述之程序，化合物3-2从中间体3-1被制备。lc-ms:m/e＝391[m+h]+。
步骤3：
使用在方法1步骤8中所述之程序，化合物3-3从中间体3-2被制备。lc-ms:m/e＝596[m+h]+。
步骤4：
使用在方法1步骤9中所述之程序，化合物3-4从中间体3-3被制备。lc-ms:m/e＝506[m+h]+。
步骤5：
使用在方法1步骤10中所述之程序，化合物3-5从中间体3-4被制备。lc-ms:m/e＝646[m+h]+。
类似地，化合物3-6从化合物3-4耦合中间体2被制备。
表3.化合物3-6的合成
方法4：
实例4：4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(s)-3，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(s)-3，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成方案4
步骤1：
依照在方法2步骤1所述之的程序，化合物3-4转换为化合物4-1。lc-ms:m/e＝671[m+h]+。
步骤2：
依照在方法2步骤2所述之的程序，化合物4-1转换为化合物4-2。lc-ms:m/e＝646[m+h]+。
类似地，采用必须的胺类，在表4中下列的类似物从化合物4-1被制备。
表4.杂环状物类似物的合成
方法5：
实例5：4-(4-(1-((-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-7-methoxyquinolin-6-yl4-methylpiperazine-1-carboxylate)之合成方案5
步骤1：
类似地，依照在方法1步骤1所述之的程序，使用氯甲苯(benzylchloride)取代溴甲苯，化合物5-1从1-(3-羟基-4-甲氧苯基)乙-1-酮(1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethan-1-one)被制备。lc-ms:m/e＝257[m+h]+。
步骤2：
类似地，依照在方法1步骤2所述之的程序，化合物5-2从化合物5-1被制备。lc-ms:m/e＝302[m+h]+。
步骤3：
类似地，依照在方法1步骤3所述之的程序，化合物5-3从化合物5-2被制备。lc-ms:m/e＝272[m+h]+。
步骤4：
类似地，依照在方法1步骤4所述之的程序，化合物5-4从化合物5-3被制备。lc-ms:m/e＝282[m+h]+。
步骤5：
类似地，依照在方法1步骤5所述之的程序，化合物5-5从化合物5-4被制备。lc-ms:m/e＝300[m+h]+。
步骤6：
类似地，依照在方法1步骤6所述之的程序，化合物5-6从化合物5-5被制备。lc-ms:m/e＝403[m+h]+。
步骤7：
类似地，依照在方法1步骤7所述之的程序，化合物5-7从化合物5-6被制备。lc-ms:m/e＝373[m+h]+。
步骤8：
类似地，依照在方法1步骤8所述之的程序，化合物5-8从化合物5-7被制备。lc-ms:m/e＝578[m+h]+。
步骤9：
类似地，依照在方法1步骤9所述之的程序，化合物5-9从化合物5-8被制备。lc-ms:m/e＝488[m+h]+。
步骤10：
类似地，依照在方法1步骤10所述之的程序，化合物5-10从化合物5-9来制备。lc-ms:m/e＝614[m+h]+。
方法6：
实例6：4-(4-(1-((-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基2，4，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl2，4，6-trimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成方案6
步骤1：
在rt下，加入7.0g(64.1mmol)4-胺基苯酚(4-aminophenol)至在110mln，n-二甲基乙酰胺(n，n-dimethylacetamide)中之10.0g(33.4mmol)7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(7-(benzyloxy)-4-chloro-6-methoxyquinoline)(化合物1-5)及7.0g(63.7mmol)2-甲基丙-2-酸钠(sodium2-methylbutan-2-olate)之搅拌的溶液。混合物在100℃在氮气环境下搅拌过夜。冷却至rt并以330ml水稀释。过滤混合物；滤饼以水洗涤(3x150ml)并在减压下干燥以提供化合物1-7。lc-ms:m/e＝373[m+h]+。
步骤2及3：
该两个步骤已在方法1步骤8及9中描述过。
步骤4：
加入106mg(0.22mmol)化合物1-6至在6ml吡啶中之120mg(0.44mmol)叔-丁基(3r，5s)-4-(羧基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(tert-butyl(3r，5s)-4-(carboxy)-3，5-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之搅拌的溶液。混合物在60℃搅拌2小时且冷却至rt。反应藉由加入10ml水来淬熄。以三个30ml分量乙酸乙酯来萃取；组合的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤之后，在真空下浓缩滤液以提供残留物，其藉由prep-tlc(etoac)纯化以提供化合物6-1。lc-ms:m/e＝728[m+h]+。
步骤5：
加入1.8mltfa至在9mldcm中之50mg(0.07mmol)化合物6-1之搅拌的溶液。混合物在rt下搅拌2小时并浓缩。以饱和之nahco3水溶液碱化混合物至ph7并以三个35ml分量乙酸乙酯来萃取。组合的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤之后，浓缩滤液以提供残留物，其藉由prep-hplc(xbridgeprepobdc18管柱，30*150mm5mm；移动相，水(10mmnh4hco3)及acn(32％移动相b升至52％在8分钟)；侦测器，254nmuv)产出化合物6-2。lc-ms:m/e＝628[m+h]+。
步骤6：
在0℃下，加入2mlhcho至在10mlmeoh中之40mg(0.06mmol)化合物6-2之搅拌的溶液，接着加入20mg(0.32mmol)2mlhcho水溶液，接着20.0mg(0.32mmol)nabh3cn。混合物在0℃下搅拌1小时并以藉由加入10ml水来淬熄。以三个500ml分量乙酸乙酯来萃取，以盐水洗涤组合的有机萃取物，且经无水na2so4干燥。过滤之后，浓缩滤液以提供残留物，其藉由prep-hplc(xbridgeprepobdc18管柱，30*150mm5mm；移动相，水(10mmnh4hco3)及acn(45％相b在8分钟达到60％)；侦测器254nmuv)来纯化，产出化合物6-3。lc-ms:m/e＝642[m+h]+。
类似地，显示于表5中其他类似物从化合物1-9被制备。
表5.杂环状物类似物之合成
方法7：
实例7：4-(4-(1-((-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-yl(r)-2,4-甲氧基喹啉-1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-7-methoxyquinolin-6-yl(r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成方案7：
步骤1：
依照在方法6步骤4所述之的程序，化合物5-9转换成化合物7-1。lc-ms:m/e＝714[m+h]+。
步骤2：
依照在方法6步骤5所述之的程序，化合物7-1转换成化合物7-2。lc-ms:m/e＝614[m+h]+。
步骤3：
依照在方法6步骤6所述之的程序，化合物7-2转换成化合物7-3。lc-ms:m/e＝628[m+h]+。
类似地，显示于表6中其他类似物从化合物5-9被制备。
表6.杂环状物类似物之合成
方法8：
实例8：4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(r)-2,4-甲氧基喹啉-1-羧酸酯(4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl(r)-2,4-methylpiperazine-1-carboxylate)之合成方案8：
步骤1：
依照在方法6步骤1所述之的程序，化合物8-1从7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(7-(benzyloxy)-4-chloro-6-methoxyquinazoline)被制备。lc-ms:m/e＝374[m+h]+。
步骤2：
依照在方法1步骤8所述之的程序，化合物8-2从化合物8-1被制备。lc-ms:m/e＝579[m+h]+。
步骤3：
依照在方法1步骤9所述之的程序，化合物8-3从化合物8-2被制备。lc-ms:m/e＝489[m+h]+。
步骤4：
依照在方法6步骤4所述之的程序，化合物8-4从化合物8-3被制备。lc-ms:m/e＝715[m+h]+。
步骤5：
依照在方法6步骤5所述之的程序，化合物8-5从化合物8-4被制备。lc-ms:m/e＝615[m+h]+。
步骤6：
依照在方法6步骤6所述之的程序，化合物8-6从化合物8-5被制备。lc-ms:m/e＝629[m+h]+。
方法9：
实例9：4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基(r)-2,4-甲氧基喹啉-1-羧酸酯(4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl(r)-2,4-methylpiperazine-1-carboxylate)之合成方案9：
步骤1：
依照在方法6步骤1所述之的程序，化合物9-1从7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(7-(benzyloxy)-4-chloro-6-methoxyquinazoline)被制备。lc-ms:m/e＝392[m+h]+。
步骤2：
依照在方法1步骤8所述之的程序，化合物9-2从化合物9-1被制备。lc-ms:m/e＝597[m+h]+。
步骤3：
依照在方法1步骤9所述之的程序，化合物9-3从化合物9-2被制备。lc-ms:m/e＝507[m+h]+。
步骤4：
依照在方法6步骤4所述之的程序，化合物9-4从化合物9-3被制备。lc-ms:m/e＝733[m+h]+。
步骤5：
依照在方法6步骤5所述之的程序，化合物9-5从化合物9-4被制备。lc-ms:m/e＝633[m+h]+。
步骤6：
依照在方法6步骤6所述之的程序，化合物9-6从化合物9-5被制备。lc-ms:m/e＝647[m+h]+。
方法10：
实例10：n-(4-氟苯基)-n-(4-((6-甲氧基-7-(2-侧氧咪唑啶-1-基)喹啉-4-基)氧)苯基)环丙烷-1，1-羧酰胺基(n-(4-fluorophenyl)-n-(4-((6-methoxy-7-(2-oxoimidazolidin-1-yl)quinoline-4-yl)oxy)phenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide)之合成
方案10：
步骤1：
在0℃下，逐滴加入130mg(0.46mmol)tf2o至在35mldcm中之150mg(0.31mmol)化合物1-8及73mg(0.92mmol)吡啶之搅拌的溶液。混合物在0℃下搅拌1小时以及在rt下再搅拌1小时。反应以20ml水来淬熄并以三个30ml分量dcm来萃取。以盐水洗涤组合的有机萃取物，且经无水na2so4干燥。经过滤且浓缩滤液。残留物藉由prep-tlc(在dcm中10％meoh)纯化以提供化合物10-1。lc-ms:m/e＝620[m+h]+。
步骤2：
在氮气在rt下分批加入252mg(0.77mmol)cs2co3、18mg(0.02mmol)pd2(dba)3及22mg(0.04mmol)杂蒽(xantphos)至在4ml甲苯中之120mg(0.19mmol)化合物10-1及34mg(0.39mmol)咪唑啶-2-酮(imidazoline-2-one)之搅拌的溶液。混合物在100℃在氮气环境下搅拌1小时。反应冷却至rt且藉由加入10ml水来淬熄。以三个20ml分量etoac来萃取；以盐水洗涤组合的有机萃取物，且经无水na2so4干燥。经过滤且浓缩滤液。残留物藉由prep-tlc(在dcm中的10％meoh)来纯化以提供残留物，其藉由prep-hplc(xbridgeprepobdc18管柱30*150mm5μm；移动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，移动相b：acn；(在8分钟内，梯度：33％b到达50％b)；流速：60ml/min；rt：7.83min，侦测器254nmuv)来纯化以提供化合物10-2。lc-ms:m/e＝556[m+h]+。
中间体之合成
1.中间体1之合成
方案11
步骤1：(r)-2，4-二甲基哌嗪-1-碳酰氯(synthesisof(r)-2，4-dimethylpiperazine-1-carbonylchloride)之合成
在0℃下，逐滴加入0.32g(3.98mmol)吡啶至在5mldcm中之0.39g(1.33mmol)三光气之搅拌的溶液。在第二个烧瓶中，在室温下加入0.32g(3.98mmol)吡啶至在4mldcm中之0.20g(1.33mmol)(3r)-1，3-二甲基哌嗪氯化氢((3r)-1,3-dimethylpiperazinehydrochloride)之混合物。混合物在室温下搅拌10分钟并加入第一个烧瓶中。整体混合物在rt下再搅拌2小时，且在真空下浓缩以获得中间体1，其未经进一步纯化而使用于下一步骤。
类似地，依照以上之程序，在表7中所示之中间体被制备。
表7.中间体2-4之合成
2.中间体5之合成
方案12
在0℃下，加入21.6ml(273mmol))吡啶至在500mldcm中之26.7g(89.9mmol)二(三氯甲基)碳酸酯(ditrichloromethylcarbonate)之搅拌的溶液。10分钟之后，在0℃下，加入在dcm中之叔-丁基(3r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(tert-butyl(3r)-3-methylpiperazine-1-carboxylate)。混合物在0℃下搅拌20分钟并在rt下过夜。在减压下浓缩以提供无进一步纯化之化合物5。
类似地，在表8中以下之中间体从对应的胺类被制备。
表8.中间体6-9之合成
3.中间体10之合成：
方案13
步骤1：
在0℃下，以数个批次加入5.0g(22.4mmol)1-[(4-氟苯基)胺甲酰基]环丙烷-1-羧酸(1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylicacid)至80ml硫酰氯(sulfuryldichloride)之搅拌的溶液。反应混合物在rt下搅拌过夜且在真空下浓缩；残留物与10mldcm及10ml甲苯共蒸发(co-evaporated)以生产中间体10，其未经进一步纯化而直接使用于下一步骤。
用于以上所述之实验程序中的lc-ms条件：
条件a：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：kinextexxb-c18(50*3.0mm)2.6μm；移动相：a：0.1％在水中的甲酸，b：0.1％在乙腈中的甲酸，梯度：90：10至0：100(a：b)历经(over)1.1min，0：100(a：b)持续0.50min，流速：1.5ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件b：shimadzulc20ad/lcms2020；管柱：shim-packxr-ods(50*3.0mm)2.2μm；移动相：a：0.05％在水中的三氟乙酸(trifluoroaceticacid)，b：0.05％在乙腈中的三氟乙酸，梯度：95：5至0：100(a：b)历经1.1min；0：100(a：b)持续0.55min，流速：1.2ml/min；uv传感器：190-400nm。
条件c：shimadzulc3oad/lcms2020，管柱：ascentisexpress(50*3.0mm)2.7μm；移动相：a：0.05％在水中的三氟乙酸，b：0.05％在乙腈中的三氟乙酸，梯度：95：5至0：100(a：b)历经1.2min，0：100(a：b)持续0.50min，流速：1.5ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件d：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：kinextexxb-c18(50*3.0mm)2.6μm；移动相：a：0.1％在水中的甲酸，b：0.1％在乙腈中的甲酸，梯度：90：10至0：100(a：b)历经1.1min，0：100(a：b)持续0.50min，流速：1.5ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件e：shimadzulc20ad/lcms2020；管柱：shim-packxr-ods(50*3.0mm)2.2μm；移动相：a：0.05％在水中的三氟乙酸，b：0.05％在乙腈中的三氟乙酸，梯度：95：5至0：100(a：b)历经1.1min，0：100(a：b)持续0.55min，流速：1.2ml/min；uv传感器：190-400nm。
条件f：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：poroshellhph-c18(50*3.0mm)2.7μm；移动相：a：5mmol/l在水中之碳酸氢铵(ammoniumbicarbonate)，b：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.6min，流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件g：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：poroshellhph-c18(50*3.0mm)2.7μm；移动相：a：5mmol/l在水中之碳酸氢铵，b：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.60min；流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件h：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：kinextexevoc18(50*3.0mm)2.6μm；移动相：a：5mmol/l在水中之碳酸氢铵，b：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.6min，流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件i：shimadzulc20ad/lcms2020；管柱：shim-packxr-ods(50*3.0mm)2.2μm；移动相：a：0.05％在水中的三氟乙酸，b：0.05％在乙腈中的三氟乙酸，梯度：95：5至0：100(a：b)历经2min，0：100(a：b)持续0.7min，流速：1.2ml/min；uv传感器：190-400nm。
条件j：shimadzulc20ad/lcms2020，管柱：shim-packxr-ods(3.0*50mm)2.2μm；移动相：a：0.05％在水中的三氟乙酸，b：0.05％在乙腈中的三氟乙酸；梯度：95：5至0：100(a：b)历经2.0min，0：100(a：b)持续0.70min；流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件k：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：poroshellhph-c18(50*3.0mm)2.7μm；移动相：a：5mmol/l在水中之碳酸氢铵，b：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.6min，流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件l：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：poroshellhph-c18(50*3.0mm)2.7μm；移动相：a：5mmol/l在水中之碳酸氢铵，b：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.60min，流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件m：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：kinextexevoc18(50*3.0mm)2.6μm；移动相：a：5mmol/l在水中之碳酸氢铵，b：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.6min，流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件n：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：kinetexevoc18(50*3.0mm)2.6μm；移动相：a：0.04％nh4ohb：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.60min，流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件o：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：kinextexevoc18(50*3.0mm)2.6μm；移动相：a：0.04％在水中之nh4oh，b：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.6min，流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件p：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：poroshellhph-c18(50*3.0mm)2.7μm；移动相：a：5mmol/l在水中之碳酸氢铵，b：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.60min，流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件q：shimadzulc20adxr/lcms202，管柱：kinetexevoc18，3.0*50mm，2.6μm；移动相a：0.04％在水中之nh4oh，b：乙腈；流速：1.2ml/min；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.6min，流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
条件r：shimadzulc20adxr/lcms2020，管柱：poroshellhph-c18(50*3.0mm)2.7μm；移动相：a：5mmol/l在水中之碳酸氢铵，b：乙腈；梯度：90：10至5：95(a：b)历经2.1min，5：95(a：b)持续0.60min；流速：1.2ml/min.uv传感器：190-400nm。
化验
以下描述可以决定本揭露的化合物的所述的效价之规程。
热点(hotspot)激酶化验
如前所述(anastassiadis等，2011)，使用hotspot化验平台(reactionbiology)测量激酶/抑制剂相互作用。表7列出每一种蛋白质激酶的实验细节。具体而言，对于每一种反应，激酶及受质混合在含有20mmhepes、10mmmgcl2、1mmegta[乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-n，n，n'，n'-四乙酸(ethyleneglycol-bis(2-aminoethylether)-n,n,n′,n′-tetraaceticacid)]、0.02％brij35、0.02mg/mlbsa(牛血清白蛋白)、0.1mmna3vo4、2mmdtt及1％dmso之ph7.5的缓冲液中。然后化合物加入每一种反应混合物中。在孵育20分钟后，加入最终总浓度为100μm之atp(sigma-aldrich)及[γ-33p]atp(perkinelmer)。反应在室温下进行2小时，并点在p81离子交换纤维素层析纸(whatman)上。滤纸在0.75％磷酸中洗涤以除去未掺入的atp。计算每一种激酶/抑制剂配对相对于含载体(dmso)激酶反应的剩余激酶活性百分比。如前所述，识别并去除异常值(anastassiadis等，2011)。使用prism5(graphpad)计算ic50值。所选化合物的测试结果总结于表9及表10中，其中a表示<100nm的ic50值；b表示100-1000nm的ic50值，c表示>1000nm的ic50值。
表9.多重激酶抑制活性之代表实例
参考1：星形孢菌素，cas#[62996-74-1]。
表10.化合物1-10对多重激酶的抑制效价
备注：a：<100nm；b：100-1000nm；c：>1000nm
表11.用来判定蛋白质激酶的抑制效价之实验条件
除非另有说明，否则本文中使用的表现成分的量、性质，例如分子量、反应条件等的所有数字理解为在所有情况下藉由用语「大约(about)」修饰。每一个数值参数应至少应根据报告的有效数字的数量并藉由应用普通的舍入技术来解释。因此，除非有相反的指示，否则可根据寻求达成的所需性质来修改数值参数，并因此应视为本揭露的一部分。至少，本文所示的实例仅用于说明，而不意旨限制本揭露的范围。
在描述本揭露的实施例的内文中使用的用语「一(a)」、「一种(an)」、「该(the)」和「类似的组件」以及不使用数量词的情形(特别是在所附的申请专利范围的内文中)应被解释为涵盖单数及复数形式，除非本文另有说明或与内文明显矛盾。除非本文另有说明或内文明显矛盾，否则本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。本文提供的任何及所有实例或示例性语言(例如，「例如(suchas)」)的使用仅意旨更好地说明本揭露的实施例，而不是对任何的申请专利范围之范畴构成限制。说明书中的语言不应被解释为指示对于本揭露的实施例的实现为必要之未被主张的组件。
本文揭露的替代组件或实施例的群组不解释为限制。每一种群组成员可以单独地或与该群组中的其他成员或本文中发现的其他组件任意组合地提及及主张。可预期的是，出于方便及/或可专利性的原因，群组中的一或多个成员可以被包含在群组中或从群组中删除。
本文所述的某些实施例包含发明人已知的用于实施实施例的最佳模式。当然，在阅读前面的描述后，对这些所述的实施例的变化对于本领域中具有通常知识者将变得显而易见。发明人预期具有通常知识者适当地采用这些变化，并且发明人意图以不同于本文具体描述的方式实施本揭露的实施例。因此，申请专利范围包含适用法律所允许的申请专利范围中所述标的的所有修改及均等物。此外，除非本文另有说明或内文明显矛盾，否则可预期上述组件在其所有可能变化中的任何组合。
最后，应理解的是，本文揭露的实施例为申请专利范围的原理之说明性。在申请专利范围之范筹内，可采用的其他修改。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教示使用替代实施例。因此，申请专利范围不限于精确地如所示及所述的实施例。