本发明属于药物化学领域，具体涉及磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗微生物药物中的应用。
背景技术：
：磺胺类药物作为一类开发较早的人工合成抗菌药，其化学结构与对氨苯甲酸(paba)类似，能与paba竞争二氢叶酸合成酶，影响二氢叶酸的合成，从而影响核酸前体物(嘌呤、嘧啶)的合成，进而抑制细菌生长和繁殖。因此，磺胺广泛用于预防和治疗人类和其他动物的细菌感染，具有抗菌谱广、疗效确切、性质稳定、使用简便、价格便宜、便于长期保存等优点，其研究备受关注，发展迅速。随着研究的深入，发现磺胺类化合物作为药物除了具有显著的抗菌活性外，还表现出了其他广泛的生物活性，如抗真菌、碳酸酐酶抑制剂、抗病毒、抗肿瘤等。目前，对磺胺化合物的研究主要是对其母体结构(对氨基苯磺酰胺)中的苯胺基或者磺酰胺基进行结构修饰和改造，以期望改善磺胺化合物的理化性质从而提高它的生物活性，拓宽抗微生物谱。迄今已有大量的工作是在–so2nh–基团上引入含氮杂环如嘧啶、哒嗪、噻唑、异噁唑等，可有效增强其抗微生物活性。此领域已取得了众多杰出成果，如已应用于临床的抗菌药物磺胺嘧啶、磺胺氯哒嗪、磺胺噻唑、磺胺异噁唑等。苯并咪唑环具有与嘌呤类似的结构，能够有效抑制细菌内核酸或蛋白质的合成，从而杀死或抑制细菌生长。因此，众多的研究致力于苯并咪唑类化合物，期望获得具有不同于传统药物作用机理的新型苯并咪唑类衍生物，为解决日益严重的耐药性问题带来希望。目前，含有苯并咪唑结构片段药物的研究已成为医药研发十分活跃的领域之一。技术实现要素：鉴于此，本发明的目的在于提供磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗微生物药物中的应用。为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：1、磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗微生物药物中的应用，所述磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐的结构如通式i或通式ii所示：，其中n＝3、4、5或6，r为氟、氯或碘。优选的，n＝3、4、5或6，r为2-氟、3-氟或4-氟。优选的，n＝3，r为2-氟、3-氟或4-氟。优选的，所述为微生物为细菌或真菌。优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌或变形杆菌中的任意一种或多种。优选的，所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌或假丝酵母菌中的任意一种或多种。优选的，所述药物为片剂、胶囊剂、气雾剂、软膏剂中的任意一种。本发明的有益效果在于：本发明提供的磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐的结构简单，具有较强的体外抗微生物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌等革兰阳性菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌等革兰阴性菌、以及产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。具体实施方式下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。本实施例所述的磺胺双苯并咪唑类化合物，具有式i和ii所示的结构:式中，n＝3、4、5或6，r为氟、氯或碘。实施例1制备磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐i-1，制备过程的反应式如下所示：具体步骤如下：向100ml圆底烧瓶中加入2.4mmol的n-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺、4.8mmol的2-(氯甲基)-1-丙基-1h-苯并咪唑iii-1、6.72mmol的碳酸钾，再加入30ml的丙酮使加入的反应物完全溶解，搅拌并控制温度为50℃进行反应，用薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去有机溶剂丙酮得到残留物，残留物硅胶柱层析进行分离纯化，用体积比为10:1的二氯甲烷与丙酮的混合液作为洗脱剂，分离的产物进行干燥，即可得0.669g褐色糖浆状的磺胺双苯并咪唑化合物i-1。本实施例收率为49％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(s,1h,nhcoch3),7.60(d,j＝4.0hz,2h,ph-2,6-h),7.56(d,j＝4.0hz,2h,ph-3,5-h),7.51(d,j＝4hz,2h,bim-5-h),7.22-7.15(m,6h,bim-6,7,8-h),4.81(s,4h,bim-2-ch2),4.16(t,j＝6hz,4h,ch2ch2ch3),2.13(s,3h,coch3),1.78-1.72(q,4h,ch2ch2ch3),0.87(t,j＝4hz,6h,ch2ch2ch3)ppm。其中，原料2-(氯甲基)-1-丙基-1h-苯并[d]咪唑iii-1是参照文献方法(lingzhang,dineshaddla,jeyakkumarponmani,aowang,danxie,ya-nanwang,shao-linzhang,rong-xiageng,gui-xincai,shuoli,cheng-hezhou.discoveryofmembraneactivebenzimidazolequinolones-basedtopoisomeraseinhibitorsaspotentialdna-bindingantimicrobialagents.europeanjournalofmedicinalchemistry,2016,111:160-182)，由邻苯二胺和溴丙烷发生n-烷基化反应，继而和氯乙酸环化制得。实施例2磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐ii-1，反应式如下：具体步骤如下：将1.88mmol的n-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺、3.82mmol的2-(氯甲基)-1-(2-氟苄基)-1h-苯并咪唑iv-1、5.64mmol的碳酸钠和40ml的n,n-二甲基甲酰胺加入到100ml的烧瓶中，搅拌并控制温度为60℃进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去有机溶剂n,n-二甲基甲酰胺得到残留物，残留物硅胶柱层析进行分离纯化，用体积比为10:1的二氯甲烷与丙酮的混合液作为洗脱剂，分离的产物进行干燥，即可得1.332g褐色糖浆状的磺胺双苯并咪唑化合物ii-1。本实施例收率51％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(s,1h,nhcoch3),7.62(d,j＝4.0hz,2h,ph-2,6-h),7.55(d,j＝4.0hz,2h,ph-3,5-h),7.53-7.51(m,4h,bim-5-h,2-fph-4-h),7.45-7.42(m,2h,2-fph-3-h),7.25-7.10(m,6h,bim-6,7,8-h),7.08-7.04(m,4h,2-fph-5,6-h),5.42(s,4h,2-fph-ch2),4.76(s,4h,bim-2-ch2),2.10(s,3h,coch3)ppm。实施例3磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐ii-2，反应式如下：具体步骤如下：将2.13mmol的n-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺、4.48mmol的2-(氯甲基)-1-(3-氟苄基)-1h-苯并咪唑iv-2、6.82mmol的碳酸钾和40ml的甲醇，搅拌并控制温度为70℃进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去有机溶剂甲醇得到残留物，残留物硅胶柱层析进行分离纯化，用体积比为10:1的二氯甲烷与丙酮的混合液作为洗脱剂，分离的产物进行干燥，即可得1.245g褐色糖浆状的磺胺双苯并咪唑化合物ii-2。本实施例收率50％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h,nhcoch3),7.63(d,j＝4.0hz,2h,ph-2,6-h),7.58(d,j＝4.0hz,2h,ph-3,5-h),7.55-7.51(m,2h,bim-5-h),7.29-7.13(m,8h,bim-6,7,8-h,3-fph-5-h),7.09-7.02(m,6h,3-fph-2,4,6-h),5.45(s,4h,3-fph-ch2),4.71(s,4h,bim-2-ch2),2.12(s,3h,coch3)ppm。实施例4磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐ii-3，反应式如下：具体步骤如下：将1.88mmol的n-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺、5.70mmol的2-(氯甲基)-1-(4-氟苄基)-1h-苯并咪唑iv-3、6.00mmol的碳酸氢钠0.583g和40ml的乙醇，搅拌并控制温度为70℃进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去有机溶剂乙醇得到残留物，残留物硅胶柱层析进行分离纯化，用体积比为10:1的二氯甲烷与丙酮的混合液作为洗脱剂，分离的产物进行干燥，即可得1.098g褐色糖浆状的磺胺双苯并咪唑化合物ii-3。本实施例收率41％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h,nhcoch3),7.64(d,j＝4.0hz,2h,ph-2,6-h),7.56(d,j＝4.0hz,2h,ph-3,5-h),7.53-7.51(m,2h,bim-5-h),7.29-7.15(m,10h,bim-6,7,8-h,4-fph-2,6-h),7.08-7.05(m,4h,4-fph-3,5-h),5.43(s,4h,4-fph-ch2),4.72(s,4h,bim-2-ch2),2.11(s,3h,coch3)ppm。实施例5采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(nationalcommitteeforclinicallaboratorystandards,nccls)的96孔微量稀释法，对实施例1-4制得的磺胺双苯并咪唑化合物进行体外抗微生物活性测试，检测这些化合物对金黄色葡萄球菌、masr、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌的最低抑菌浓度(mic)。具体测试方法为：将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/ml的溶液，再用培养液稀释至1024μg/ml，35℃培养24-72小时，将培养板置于振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定mic值，结果见表1和表2。表1磺胺双苯并咪唑化合物i-1、ii-1-ii3的抗细菌活性(mic，μg/ml)化合物金黄色葡萄球菌masr藤黄微球菌枯草杆菌大肠杆菌铜绿假单胞菌变形杆菌i-132321632643232ii-181641616168ii-21632816323216ii-332161632321632氯霉素1632832323232诺氟沙星1824224表2磺胺双苯并咪唑化合物i-1、ii-1-ii3的抗真菌活性(mic，μg/ml)化合物产朊假丝酵母菌黄曲霉菌啤酒酵母白色念珠菌假丝酵母菌i-1161683232ii-1416844ii-2864888ii-31632163216氟康唑82561648从表1可以看出，磺胺双苯并咪唑类化合物对所测试细菌均表现出中等的抑制作用，表2示出了磺胺双苯并咪唑类化合物对待测真菌均表现出一定的抑制作用，由此说明本发明所述的磺胺双苯并咪唑类化合物具有抗微生物活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。实施例6片剂的制备处方：磺胺双苯并咪唑化合物i-1100g，淀粉40g，微晶纤维素80g，硬脂酸镁3.0g，羟丙基甲基纤维素e-30(质量分数为40％的溶液)适量，共制成4000片。制法：配制质量分数为4％的羟丙基甲基纤维素e-30溶液，备用；称取淀粉20g，105℃干燥5小时，得干淀粉，备用；称取淀粉20g和处方量的磺胺双苯并咪唑化合物i-1、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛，用质量分数为4％的羟丙基甲基纤维素e-30溶液制软材，20目筛制粒，50-60℃干燥至水份约3％，过20目筛整粒，在干颗粒中加入干淀粉20g和处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3-6片，相当于0.075-0.15g磺胺双苯并咪唑化合物i-1/60kg体重/天，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。实施7胶囊剂的制备处方：磺胺双苯并咪唑化合物ii-1100g，改性淀粉(120目)50g，微晶纤维素(100目)30g，低取代羟丙纤维素(100目)10g，滑石粉(100目)10g，甜味剂5g，橘子香精1g，色素适量，水适量，制成4000粒。制法：将处方量的磺胺双苯并咪唑化合物ii-1微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得。用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3～6粒，相当于0.075-0.15g磺胺双苯并咪唑化合物ii-1/60kg体重/天，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。实施例8气雾剂的制备处方：磺胺双苯并咪唑化合物ii-22.5g，span203g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。制法：将磺胺双苯并咪唑化合物ii-2、span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量。用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天使用3-4次。实施例9软膏的制备处方：磺胺双苯并咪唑化合物ii-32g，硬脂酸12g，凡士林3g，单甘油酯3g，尼泊金乙酯0.5g，蒸馏水60ml，硼砂1g，氢氧化钾0.5g，山梨酸钾0.3g，甘油0.5g，液体石蜡0.5g，共制成85g。制法：取处方量的硬脂酸、凡士林、单甘脂和尼泊金乙酯，加热融化，过100目筛，保温80℃，作为油相，备用；取处方量的蒸馏水、硼砂、氢氧化钾、山梨酸钾、甘油和液体石蜡，加热煮沸，作为水相；将水相降温至85℃，在不断搅拌下加入油相，乳化后，再加入处方量的磺胺双苯并咪唑化合物ii-3，冷却搅拌，即得。用法和用量：涂于患处，反复摩擦至皮肤发热，每日2次。通过将实施例6～9中的制备的片剂、胶囊剂、气雾剂以及软膏用于患处，可以发现患者的创口感染症状有明显的减轻，说明将本发明中具有通式i或通式ii的磺胺双苯并咪唑类化合物及其可药用盐用于制备抗微生物药物后能够明显抑制细菌和/或真菌感染，加速创口愈合，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。当前第1页12