本发明涉及替诺福韦技术领域,特别是涉及一种替诺福韦及其制备工艺。
背景技术:
替诺福韦,化学名为(r)-{[2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸,或(r)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤,富马酸替诺福韦酯是用于治疗hiv、hbv的一线抗病毒治疗药物,替诺福韦是制备富马酸替诺福韦酯的关键中间体。口服给药和直肠给药是常见的两种给药方式,药物被肠胃活着直肠粘膜等吸收后进入血液,经过血液循环运送至全身,从而达到治疗疾病的目的,现有的替诺福韦不易被肠胃道吸收,达不到被人体最佳吸收利用的目的。
技术实现要素:
本发明所要解决的技术问题是现有的替诺福韦不易被肠胃道吸收,达不到被人体最佳吸收利用的目的。
为了解决以上技术问题,本发明提供一种替诺福韦及其制备工艺,其特征在于,所述替诺福韦包括囊材和囊心,所述囊心包括按照重量份数比的以下组分:r-乳酸甲酯:23-25份,腺嘌呤:7-9份,二异丙基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯:13-15份,硼氢化钠:3-5份;
所述囊材包括按照重量份数比的以下组分:甘油磷酰胆碱:17-19份,棕榈酸:17-19份,氢氧化钠:2-3份,二异丙基乙基胺:4-6份,多聚甲醛:6-9份,乙酸:4-7份,聚丙烯酸树脂:7-9份,去离子水:12-19份,无水乙醇:8-12份,表面活性剂:3-7份,水溶性分散剂:4-6份,溶剂:5-10份。
本发明进一步限定的技术方案是:所述囊材包括按照重量份数比的以下组分:甘油磷酰胆碱:18份,棕榈酸:18份,氢氧化钠:2.5份,二异丙基乙基胺:5份,多聚甲醛:7.5份,乙酸:5.5份,聚丙烯酸树脂:8份,去离子水:15.5份,无水乙醇:10份,表面活性剂:5份,水溶性分散剂:5份,溶剂:7.5份。
进一步的,所述表面活性剂包括水溶性阴离子表面活性剂和水溶性非离子表面活性剂,且所述水溶性阴离子表面活性剂和水溶性非离子表面活性剂的重量比为1:1。
前所述的替诺福韦,所述水溶性非离子表面活性剂为水溶性可聚合表面活性剂。
前所述的替诺福韦,所述溶剂包括四氢呋喃和甲基叔丁基醚,且所述四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量份数比为3:4。
前所述的替诺福韦,所述囊材的制备方法如下:
将上述配比的表面活性剂和水溶性分散剂加入到无水乙醇和去离子水中,搅拌均匀后放入超声振荡器振荡0.5-1h使其达到均匀混合;
在室温条件下,再加入甘油磷酰胆碱和棕榈酸,进行静止反应32-35min,加入氢氧化钠、二异丙基乙基胺、多聚甲醛和聚丙烯酸树脂,升温至75-80℃,得到混合液;
向混合液中加入乙酸,洗涤、干燥后制得所述囊材。
一种替诺福韦的制备方法,包括以下步骤:
将所述囊材和去离子水混合,得到稀释的囊材溶液;
将所述囊材溶液升温至45-50℃,加入制备好的囊心,搅拌1-1.5小时,得到混合乳液,将混合乳液进行喷雾干燥,进口温度为110~120℃,出口温度为80~90℃,得到所述替诺福韦。
本发明的有益效果是:
(1)本发明中囊心即替诺福韦,以r-乳酸甲酯为原料,与二异丙基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯缩合,再用硼氢化钠选择性还原羧酸酯为醇,再与腺嘌呤缩合,水解可得到替诺福韦,工艺简单,且获得率高;
(2)本发明中的囊材可以有效的调节药物的物理特性,使其被吸收率提高,从而达到提高治疗效果,减少副作用的目的,此外,其可以屏蔽药物的气味,提高药物保存周期;
(3)本发明中以甘油磷酰胆碱和棕榈酸为主要原料,氢氧化钠和二异丙基乙基胺为碱性剂,以多聚甲醛为缩合剂生成合成磷脂,其中的多聚甲醛可以提高合成磷脂的热稳定性,合成磷脂与聚丙烯酸树脂作为囊材的主要原料,对替诺福韦进行包裹,不但包裹稳定性较高,且二者具有优良的生物兼容性和可降解性,副作用极小,其中,合成磷脂主要成分是磷脂和胆固醇,具有极好的细胞相容性,可以使得替诺福韦更好的被吸收,提高药物的治疗效果,此外,其可以延长药物在体内的半衰期,聚丙烯酸树脂可以提高合成磷脂的可包裹物质,二者相互配合,颗粒包裹率高,可以稳定的包裹替诺福韦;
(4)本发明中添加的乙酸用于调节囊材的酸碱度,从而调节其在特定位置的被吸收速率,添加的去离子水,无水乙醇和表面活性剂可以形成水溶性分散相,提高本发明囊材的分散性,从而更加高效的实现对囊心的包裹。
具体实施方式
实施例1:一种替诺福韦,替诺福韦包括囊材和囊心,其中囊心包括按照重量份数比的以下组分:r-乳酸甲酯:23份,腺嘌呤:7份,二异丙基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯:13份,硼氢化钠:3份。
囊材包括按照重量份数比的以下组分:甘油磷酰胆碱:17份,棕榈酸:17份,氢氧化钠:2份,二异丙基乙基胺:4份,多聚甲醛:6份,乙酸:4份,聚丙烯酸树脂:7份,去离子水:12份,无水乙醇:8份,表面活性剂:3份,水溶性分散剂:4份,溶剂:5份。
具体的,表面活性剂包括水溶性阴离子表面活性剂和水溶性非离子表面活性剂,且水溶性阴离子表面活性剂和水溶性非离子表面活性剂的重量比为1:1,其中,水溶性非离子表面活性剂为水溶性可聚合表面活性剂。溶剂包括四氢呋喃和甲基叔丁基醚,且四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量份数比为3:4。
囊材的制备方法如下:
将上述配比的表面活性剂和水溶性分散剂加入到无水乙醇和去离子水中,搅拌均匀后放入超声振荡器振荡0.5-1h使其达到均匀混合;
在室温条件下,再加入甘油磷酰胆碱和棕榈酸,进行静止反应32-35min,加入氢氧化钠、二异丙基乙基胺、多聚甲醛和聚丙烯酸树脂,升温至75-80℃,得到混合液;
向混合液中加入乙酸,洗涤、干燥后制得所述囊材。
一种替诺福韦的制备方法,包括以下步骤:
将囊材和去离子水混合,得到稀释的囊材溶液;
将囊材溶液升温至45-50℃,加入制备好的囊心,搅拌1-1.5小时,得到混合乳液,将混合乳液进行喷雾干燥,进口温度为110~120℃,出口温度为80~90℃,得到替诺福韦。
实施例2:一种替诺福韦,与实施例1不同之处在于,替诺福韦包括囊材和囊心,囊心包括按照重量份数比的以下组分:r-乳酸甲酯:24份,腺嘌呤:8份,二异丙基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯:14份,硼氢化钠:4份;
囊材包括按照重量份数比的以下组分:甘油磷酰胆碱:18份,棕榈酸:18份,氢氧化钠:2.5份,二异丙基乙基胺:5份,多聚甲醛:7.5份,乙酸:5.5份,聚丙烯酸树脂:8份,去离子水:15.5份,无水乙醇:10份,表面活性剂:5份,水溶性分散剂:5份,溶剂:7.5份。
实施例3:一种替诺福韦,与实施例1不同之处在于,替诺福韦包括囊材和囊心,囊心包括按照重量份数比的以下组分:r-乳酸甲酯:25份,腺嘌呤:9份,二异丙基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯:15份,硼氢化钠:5份;
囊材包括按照重量份数比的以下组分:甘油磷酰胆碱:19份,棕榈酸:19份,氢氧化钠:3份,二异丙基乙基胺:6份,多聚甲醛:9份,乙酸:7份,聚丙烯酸树脂:9份,去离子水:19份,无水乙醇:12份,表面活性剂:7份,水溶性分散剂:6份,溶剂:10份。
本发明制备的替诺福韦,有囊心和囊材组成,提高了替诺福韦的物理特性,且易于被吸收,从而提高其药物效果。
除上述实施例外,本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案,均落在本发明要求的保护范围。