一种抗肿瘤药冻干粉针的制作及用途的制作方法

[0001]
本发明涉及由人参、黄芪、蟾酥、斑蝥组成的冻干粉针剂，合理的制备工艺，该冻干粉针剂能有效控制肿瘤术后复发，对中晚期肝癌、肺癌、乳腺癌等疗效可靠。技术领域具体涉及处方组合，制备工艺。该制剂工艺能有效除去冻干粉针剂中微量热源质(过敏物质)，冻干粉针中各种成份保持良好的稳定性，临床疗效可靠，质量可控，用药安全，能为肿瘤的治疗走出一条新路，一种冻干粉针抗肿瘤治疗药。
技术背景
[0002]
六十年代笔者在黑龙江生产建设兵团医院，任新医科主任，新医科收治的多是常规治疗不佳或无效的病人，其中晚期肿瘤病人占多数， 60年代药品极度缺乏，特别是晚期肿瘤病人所需药品抗菌素及止痛药，甚至连阿斯匹林去痛片也短缺，因此只有在中草药上下功夫，多数晚期病人口服中药汤剂十分困难，疗效也不理想，中药充分保留有效成份静脉给药治疗晚期病人，有较好的疗效，特别是对晚期病人的顽固性疼痛。制备中药注射的常规方法是需要大量的乙醇，当时乙醇也是极短缺的物资，笔者研究出了一种以代替乙醇提制中药注射剂的方法，即ca(ho)
2-h2so4方法，以此方法制出中药注射在临床使用，以蟾酥、斑蝥、人参、黄芪、藤黄、乌头、莪术等配方，制出的多种中药注射剂，这些中药注射剂对延长病人的生存时间，缓解晚期病人的疼痛，疗效可靠，但该工艺所制出的药液在2个月左右即产生冒烟、沉淀析出，后即改为ca(oh)
2-so2方法，澄明度、稳定性均较前方法有显著的好转并制备多种中药注射剂，长年用于临床。解决了当时偏远地区药品极度短缺的困难。并用该制备工艺成功开发出得力生注射，批准为国药准字号肿瘤治疗药。
[0003]
笔者从事临床30年，专职药物研究近20年，中药能充分保留有效成份以静脉给药，在多数情况下，可以肯定疗效优于口服，有的甚至出现口服不能达到新的疗效作用，中药注射剂毒性小，即便是毒性药、甚至剧毒药，只要严格控制有效剂量和安全剂量，造成心、肝、肾损害的病例极少，在制剂过程中，有效成份不被大量损失，配方适应合理，对多种疾病的疗效是肯定的。
[0004]
目前中药注射剂的研发、发展处于极度困难中，甚至有业内人士希望取缔全成份提取的中草注射剂，因为中药注射剂在临床偶出现极严重的过敏反应事件，尽管是极少，但严重的过敏反应，可出现在静脉滴注的1分钟或10分钟之内，病人心跳、呼吸可同时停止，病人很难获得救治的机会，这种临床用药不安全的事件在许多中药注射剂中都曾有发生，而且有的还是多次发生。笔者对极少数病人对微量过敏物质的超敏感反应，在制备冻干粉针中进行数百次长达10余年的研究，发现引起严重过敏反应的物质是注射剂中存在微量的热原质 (过敏物质)，在研究中我们曾以48种中药配制26种以乙醇提取制作的中药注射剂，进行(过敏物)热原质检查，以药典规定家兔热原检查法，结果全都合格，无一批有热原反应，但以高敏鲎试剂检查有 8批量阳性反应，6批呈弱阳性反应，冻干粉针以原工艺制备14批，其中有2批呈阳性反应，1批呈弱阳性反应，高敏鲎试剂对微量过敏物质的检查灵敏度是家兔的10倍(0.06～0.015eu/ml)。这些微量热原质对1000例病人可能无过敏者出现，在2000
例病中可能就有一例对微量过敏原极度敏感，产生极严重的过敏反应事件。得力生注射液进入临床后，大量病人使用也偶有出现轻重不一过敏反应，过敏反应也多是出现在首次用药，静脉滴注1～15分内出现，病人出现胸闷、呼吸困难、恶心、呕吐，特别是首次用药稀释浓度高，滴速快，易引起过敏反应(轻度或中度可达15％)，因此说明书也写明首次用药，稀释浓度不应低于1∶10，每分钟不超15滴，半小时后如无不良反应可逐渐增加滴数，但以每分钟不超40滴为宜，过敏反应是一个极严重用药不安全事件，产生过敏反应的病人皮试无阳性反应，为解决得力生的过敏反应，笔者对制备冻干粉针时进行多方面研究试验，最终以不同的ph中产生的沉淀全部滤除，在一定的温度，一定体积中加入ca(oh)2过滤后，以so2调ph所制备的浓缩液再以naoh调ph除去沉淀物。冻干粉针8批以高敏鲎试剂检无一出现阳性反应及弱阳性反应，用更敏感的显色法检查也未发现阳及弱阳性反应，用于临床，以高浓度(1∶5)每分达80滴，病人也无任何过敏反应出现。
[0005]
该冻干粉针主要抗癌有效成份脂蟾素、华蟾素、斑蝥素都是毒性药，也是冻干粉针中主要起抗癌作用的成份，有效剂量和毒性剂量非常接近，质量标准制定十分严谨，每日用量5-6支，在临床上既是充分的有效剂量，也是安全剂量。注射液中脂蟾素+华蟾素12～18ug/ml，斑蝥素14～18ug/ml，上下线仅4ug/ml，不是非常熟练的检验人员操作也很难准确测出这一极窄的数据。产生的误差也可会超出这一范围，由于农药大量使用，人工饲养斑蝥中有效成份斑蝥素不但含量下降，其稳定性也显著下降，蟾酥也多是养殖脂蟾素、华蟾素的稳定性也下降。
[0006]
因此得力生注射液保持原标准已经不可能，必须开发新剂型，笔者从2001年即开始进行冻干粉针剂型的研究，并在亲朋好友中免费治疗中晚期肿瘤病人、肿瘤术后控制术后复发的临床观察性治疗，在用该冻干粉针剂者，无一例病人出现过敏等不良反应，即便是首次静脉以每分80滴的速度也无任何反应。
[0007]
冻干粉进行稳定考察，有效成份可保持两年以上，各种有效成份均在标准范围内(加温考察3个月，室温放置2年)，脂蟾素、华蟾素、斑蝥素均稳定在质量标准范围内。
[0008]
实施
[0009]
该冻干粉针具体实施方案
[0010]
一、制备工艺
[0011]
1、取处方量蟾酥粉碎60目，加适宜水搅拌成糊状，加25倍量乙醇浸泡过夜，过滤，用少量乙醇冲洗残渣(残渣置冰箱内残渣
①
)，乙醇液调整，乙醇浓度85％，放置24小时，0.3微孔滤膜过滤，滤液回收乙醇至无乙醇味，置0℃冰箱内(1)。
[0012]
2、斑蝥粉碎(60目)，加50倍量丙酮用hcl调ph3浸泡过夜，过滤(残渣置冰箱内残渣
②
)，滤液回收丙酮，油状残留物以石油醚洗至白色结晶，置冰箱内(2)，石油醚洗液回收石油醚油状物置冰箱内，残渣
③
。
[0013]
3、人参+残渣
②③
加65％乙醇回流3次，第一次1.5小时，第二、第三次每次1小时，每次加8倍量65％乙醇，合并提取液，回收乙醇至无乙醇味，置冰箱内；黄芪+残渣
①
加水煎煮2次，每次加水8倍量，每次煮沸1.5小时，合并水煎液加人参乙醇提取物，调正体积 1∶15加温至70～65℃，加氢氧化钙乳至ph＞12搅拌，用棉布过滤，滤液通二氧化硫至沉淀析出(ph大约在7.5～8.0)过滤，滤液通so2至ph4.5过滤，滤液浓缩至2∶1，用10％naoh调ph8.5过滤，滤液灌封于500ml盐水瓶内，115℃灭菌30分钟，静放一周，加斑蝥丙酮提取物、蟾酥乙醇
提取物，过滤，115℃灭菌30分钟，静置1周，精滤分装，置低温冰箱预冷至-25～-30℃。迅速转移置冻干箱内，温度达
ꢀ-
25℃开启真空泵，真空度达660pa，开始对搁板加热升温，在-20℃保持2小时，-15℃保持1.5小时，-10℃保持2小时，肉眼观察无结晶水，将搁板温度至26℃保持2小时左右，冻干后充入氮气封盖。
[0014]
(1)复溶良好：取冻干粉针，每支加注射用水10ml，轻摇动2～ 3次，即完全溶解，或注入水后静置20秒之内也即完全溶解，溶液澄明。
[0015]
(2)性状：为淡黄色澄明液体
[0016]
技术突出重点
[0017]
1、能有效的除去注射液中过敏物质，该冻干粉针制剂工艺先进合理，能彻底除尽中药注射剂中微量过敏物质，解决了长期以来困扰着中药注射剂临床的用药安全不的难题。
[0018]
2、该冻干粉针能有效控制肿瘤的术后复发，能有效控制肿瘤的术后复发是对肿瘤治疗的突破性进展，为肿瘤的治疗走出一条新路。
[0019]
3、该冻干粉针制剂工艺先进合理，不但能有效除去注射粉针中微量过敏物质，同时也能最大限度保留各种有效成份，各种有效成份均具有良好的稳定性。
[0020]
典型病例
[0021]
使用冻干粉针典型病例
[0022]
病例
[0023]
周某，女，25岁，四川安岳人，2003年11月出现左腹疼，并逐渐加重，在四川成都人民医院诊断左侧卵巢畸胎瘤，手术切除，病理3级，术后未进行其它任何治疗，2004年6月开始即用该冻干粉针5 支+糖盐水稀释250～500ml，静脉滴注，一日一次，45天为一疗程， 45天后停药3天，进行第二疗程治疗，连续4疗程，第二年、三年每年3疗程，病人至今健康，肿瘤标志物阴性。
[0024]
张某，女，29岁，河北省固安县人，2014年诊断为成骨肉瘤，术后即用该冻干粉针治疗，每天5支加盐水250ml稀释后静滴45天为一个疗程，第一年治疗4疗程，以后每年3疗程连续5年，2017 年随访健康无复发。
[0025]
三阴乳腺癌、iii级脑胶质瘤，术后均已超过8年无复发，iii级畸胎瘤、成骨肉瘤这些恶性极高的肿瘤，术后无论用任何手段治疗，肿瘤多在2年左右即复发。三阴乳腺癌、iii级脑胶质瘤也多在3～5年内即复发，用该冻干粉针治疗后的肿瘤病人无一例复发。
[0026]
冻干粉针质检
[0027]
【性状】本品为淡黄棕色的澄明液体。
[0028]
【鉴别】
[0029]
(1)取本品10ml，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣用水3ml溶解，加在中性氧化铝柱(100 ～120目，5g，内径0.9cm)上，用40％甲醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷re 对照品、人参皂苷尺^对照品、黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml 各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典 2005年版一部附录vib)试验，吸取上述两种溶液各5；j，分别点于同一硅胶g薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13∶7∶2)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及紫外光灯 (365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下
显相同颜色的斑点；紫外光下显相同颜色的荧光斑点。
[0030]
(2)取本品30ml，用三氯甲烷振摇提取2次，每次30ml，合并三氯甲烷提取液，蒸干，残渣加三氯甲烷0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取脂蟾毒配基对照品和华蟾酥毒基对照品，加三氯甲烷制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录vi b)试验，吸取供试品溶液10
m
k对照品溶液5jj，分别点于同一硅胶g薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-环己垸
-ꢀ
乙酸乙酯(4∶2.2∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
[0031]
【检查】
[0032]
ph值应为6.5～8.0(中国药典2005年版一部附录viii g)。
[0033]
批号：20180705
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7.5％
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批号：20180807
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7.7％
[0034]
批号：20180819
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7.3％
[0035]
炽灼残渣 精密量取本品2ml，置已炽灼至恒重的坩埚中，蒸干，自“缓缓炽灼至完全炭化”起，依法(中国药典2005年版一部附录 ix j)检查。残渣不得过0.65％。
[0036]
批号：20180705
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0.48％
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批号：20180807
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0.50％
[0037]
批号：20180819
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0.42％
[0038]
重金属 取炽灼残渣检查项下的残渣，依法(中国药典2005年版一部附录ix e第二法)检查。含重金属不得过百万分之十。
[0039]
批号：20180705
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(-)
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批号：20180807
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(-)
[0040]
批号：20180819
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(-)
[0041]
砷盐 取本品1ml，加氢氧化钙1g，混匀，蒸干，先用小火炽灼使炭化，再在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷，残渣加盐酸5ml 与水23ml使溶解，依法(中国药典2005年版一部附录ix f第一法) 检查。本品含砷不得过百万分之二。
[0042]
蛋白质 取本品1ml，加新配制的30％磺基水杨酸试液1ml，混匀，放置5分钟。不得出现混浊。鞣质取本品1ml，依法(中国药典2005 年版一部附录ix s)检查。应符合规定。
[0043]
批号：20180705
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(-)
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批号：20180807
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(-)
[0044]
批号：20180819
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(-)
[0045]
树脂 取本品5ml，依法(中国药典2005年版一部附录ix s) 检查。应符合规定。
[0046]
批号：20180705
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(-)
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批号：20180807
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(-)
[0047]
批号：20180819
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(-)
[0048]
草酸盐 取本品5ml，依法(中国药典2005年版一部附录ix s) 检查。应符合规定。
[0049]
批号：20180705
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符合规定
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批号：20180807
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符合规定
[0050]
批号：20180819
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符合规定
[0051]
钾离子 精密量取本品2ml，依法(中国药典2005年版一部附录ix s)检查。应符合规定。
[0052]
热原 取本品，依法(中国药典2005年版一部附录xiii a)检查.剂量按家兔每1kg体重注射3ml。应符合规定。
[0053]
批号：20180705
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(-)
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批号：20180807
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(-)
[0054]
批号：20180819
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(-)
[0055]
其他 应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录iu)。
[0056]
【正丁醇提取物】精密量取本品25ml，置分液漏斗中，用三氯甲烷振摇提取3次.每次30ml，合并三氯甲烷提取液，用水洗涤2次，每次10ml，洗液并入上述水溶液中，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次30ml，合并正丁醇提取液，置干燥至恒重的蒸发皿中，蒸干，在 105℃干燥3小时.置干燥器中冷却30分钟，迅速称定重量，即得。
[0057]
本品含正丁醇提取物不得少于0.15％。
[0058]
批号：20180705
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0.28％
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批号：20180807
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0.29％
[0059]
批号：20180819
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0.276％
[0060]
【含量测定】
[0061]
总固体 精密量取本品10ml，置干燥至恒重的蒸发皿中，蒸干，在105℃干燥3小时，置干燥器中冷却30分钟，迅速称定重量。本品每1ml含总固体不得少于20mg。
[0062]
批号：20180705
ꢀꢀꢀꢀꢀ
24mg
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批号：20180807
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23mg
[0063]
批号：20180819
ꢀꢀꢀꢀꢀ
28mg
[0064]
总多糖
[0065]
对照品溶液的制备 取在80℃干燥至恒重的无水葡萄糖对照品 80mg，精密称定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得(每1ml 含无水葡萄糖80ug)。
[0066]
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、 1.0ml，分别置10ml具塞试管中，各管中精密加水使成1ml，在冰浴中精密加入硫酸蒽酮溶液(取蒽酮50mg，加水25ml及硫酸75ml使溶解：临用前配制)4ml，摇匀，置沸水浴中加热10分钟，冷却40分钟；以相应的溶液为空白。照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版一部附录v a)，在625nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标、浓度为横坐标绘制标准曲线。
[0067]
供试品溶液的制备 精密量取本品50ml，置水浴上浓缩至约5ml，放冷，转移至10ml量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取1ml，精密加人无水乙醇10ml，密塞，摇匀，静置4小时，离心，弃去上清液，沉淀用水溶解，转移至50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中.加水至刻度，摇匀，即得。
[0068]
测定法 精密量取供试品溶液1ml，置10ml具塞试管中，照标准曲线项下的方法，自
″
在冰浴中精密加人硫酸蒽酮溶液4ml”起，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中多糖的量，即得。
[0069]
本品每1ml含总多糖以无水葡萄糖(c6h
12
o6)计，不得少于3.5mg。
[0070]
批号：20180705
ꢀꢀꢀꢀꢀ
4.8mg
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批号：20180807
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4.3mg
[0071]
批号：20180819
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5.01mg
[0072]
蟾酥 照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录vi d) 测定。
[0073]
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以正丙醇-甲醇-0.04％磷酸二氢钾溶液(2∶3∶7)为流动相；检测波长为300nm。理论板数按华蟾酥毒基峰计算应不低于2500。
[0074]
对照品溶液的制备 分别取脂蟾毒配基对照品和华蟾酥毒基对照品适量.精密称定.加甲醇制成每1ml各含40ug的混合溶液，即得。
[0075]
供试品溶液的制备精密量取本品20ml，置分液漏斗中，用三氯甲烷振摇提取4次，
每次30ml，提取液用铺有少量无水硫酸钠的滤纸滤过，滤液合并，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
[0076]
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul注入液相色谱仪，测定，即得。
[0077]
本品每1ml含蟾酥以脂蟾毒配基(c
24
h
32
o4)和华蟾酥毒基(c
26
h
34
o6) 的总量计，应为12～18ug。
[0078]
批号：20180705
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17.8ug
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批号：20180807
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16.96ug
[0079]
批号：20180819
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17.30ug
[0080]
斑蝥 照气相色谱法(中国药典2005年版一部附录vi e) 测定。
[0081]
色谱条件与系统适用性试验 以甲基硅橡胶(se-30)为固定液，涂布浓度为3.5％；柱温为165士10℃。理论板数按斑蝥素峰计算应不低于2500。
[0082]
对照品溶液的制备 取斑蝥素对照品适量，精密称定，加三氯甲烷制成每1ml含0.32mg的溶液，即得。
[0083]
供试品溶液的制备 精密量取本品50ml，用5％硫酸溶液调节ph 值至3～4，用水饱和的三氯甲烷振摇提取5次，每次40ml，合并三氯甲烷提取液，经过铺有少量无水硫酸钠的滤纸滤过，滤液合并，在 60℃以下的水浴上蒸发三氯甲烷至约10ml，再自然挥散至2～3ml，转移至5ml量瓶中，加三氯甲烷至刻度，摇匀，即得。
[0084]
测定法 分别精密吸取对照品溶液2ul与供试品溶液4ul，注人气相色谱仪，测定，即得。
[0085]
本品每1ml含斑蝥以斑蝥素(c
w
h
12
o4)计，应为14～18ug。
[0086]
批号：20180705
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17.0ug
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批号：20180807
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17.2ug
[0087]
批号：20180819
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17.6ug
[0088]
【功能与主治】益气扶正，消癥散结。用于中晚期原发性肝癌气虚瘀滞证，症见右肋腹积块、疼痛不移、腹账食少、倦怠乏力。
[0089]
【用法与用量】静脉滴注。将本品40～60ml用500ml 5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后使用，滴速以不超过每分钟60滴为宜，一日1次。每疗程首次用量减半，用500mi5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后使用，缓慢滴注，滴速为每分钟不超过15滴，如无不良反应，半小时后可逐渐增加滴速，以不超过每分钟60滴为宜。45 日为一疗程，停药一周后可进行下一疗程的治疗，或遵医嘱。
[0090]
【注意】(1)本品可能引起肝、肾损害，可见恶心、呕吐、腹胀、血尿和蛋白尿等症状，亦可引起尿频、尿急等泌尿系统刺激症状。(2) 本品禁止直接静脉推注；不得与其他药品混合静脉滴注；严禁不经稀释直接使用；不得加人滴壶中滴入。(3)用药期间应注意检测肝、肾功能。(4)如果出现泌尿系统不良反应，应停药。再用药时，将本品 20～30ml用500m15％葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后使用；或减慢滴速，以每分钟不超过40滴为宜；或多饮水。(5)如果出现胸闷、心悸、气短等反应，应立即停药，并作相应处理。
[0091]
【规格】每支装10ml
[0092]
【贮藏】密闭，避光。
[0093]
【有效期】24个月
[0094]
冻干粉针的稳定性考察
[0095]
1、加温395℃三个月考察(置恒温相内)
[0096]
对2014年生产的三批
[0097]
(1)第一批批号加温考察结果
[0098]
批号：20190305 第一月
[0099]
检查项质量标准规定每ml含量测得结果正丁醇提取物不得少于0.15％0.25％总多糖每ml不得少于3.5mg4.9mg脂蟾素+华蟾素每ml应为12～18ug16.92ug斑蝥素每ml应为14～18ug17.3ug
[0100]
批号：20190305 第二月
[0101]
检查项质量标准规定每ml含量测得结果正丁醇提取物不得少于0.15％0.28％总多糖每ml不得少于3.5mg4.6mg脂蟾素+华蟾素每ml应为12～18ug16.02ug斑蝥素每ml应为14～18ug16.92ug
[0102]
批号：20190305 第三月
[0103]
检查项质量标准规定每ml含量测得结果正丁醇提取物不得少于0.15％0.26％总多糖每ml不得少于3.5mg4.0mg脂蟾素+华蟾素每ml应为12～18ug15.6ug斑蝥素每ml应为14～18ug16.70ug
[0104]
以上加热实验考察各有效成份的稳定。
[0105]
2、自然存放2年稳定性考察
[0106]
批号：20150306
[0107][0108]
冻干粉针对肿瘤术后的治疗
[0109]
随着人民生活水平和肿瘤诊断技术的提高，能手术的病人越来越多，术后尽管常规化疗、放疗，但多数病人最终还是免不了复发；特别是高恶性肿瘤和没有彻底切除尚残留微量癌组织的病人，这些病人术后很快即复发。很快进入肿瘤晚期，痛苦度过最后生命，能有效控制的肿瘤术后复发，肿瘤的治疗是一个突破性的进展。
[0110]
肿瘤的发生、增殖、生长到能被我们发现，多数已有远端的显微镜转移，而且有一些肿瘤本身就是多中心型，能被发现的肿瘤被切除了，但不能被发现的微小病灶依然存在，术后无论用多大剂量的化疗与放疗，只要生命存在总有600万个肿瘤细胞存在，微小病灶和残存的癌细胞，但这些癌细胞多数均已逃脱免疫的监视，成为脱逸癌细胞。这些脱逸的癌细胞或是由于癌细胞的恶性程度低，或是由于机体免疫功能的恢复，以及病人内环境的改变好转，这些癌细胞可能会较长的时间处于休眠状态，因此能保持长时间无复发，甚至癌细胞的抗原从新表达而被免疫系统全部清除而终身无复发，但多数脱逸癌细胞，特别是高恶性的癌细胞，在肿瘤相关炎症细胞及肿瘤相关炎因子，以及肿瘤细胞分泌肿瘤相关炎症因子相互作用形成适宜肿瘤细胞存活、增殖、生长的肿瘤微环境。肿瘤细胞在肿瘤微环境中由炎症细胞及细胞因子的作用，癌细胞在微环境中不断增殖生长，能始终保持脱逸状态，逃脱免疫系统的捕杀，最终形成肿瘤的复发。
[0111]
冻干粉针处方由：人参、黄芪、蟾酥、斑蝥组成，药理实验表明冻干粉针有非常显著的抗炎作用，对小鼠移植性肿瘤的抑制率可达 65％，能促进癌细胞分化，凋亡。
[0112]
肿瘤被切除后对免疫系统有极强抑制作用的髓源抑制细胞 (mdsc)随肿瘤的切除而在体内逐渐下降，冻干粉针有效抑制mdsc 能有效使机体免疫功能逐渐恢复正常，冻干粉
针中蟾酥毒基具有多靶点抗癌作用，对肿瘤的发生，肿瘤细胞的增殖，肿瘤的侵袭转移，各靶点起关键作用的肿瘤相关炎症细胞，炎症因子及肿瘤细胞分泌的炎症因子，产生有效的抑制作用，[1-11]从而阻断肿瘤细胞的生存、增殖。脂蟾酥毒基口服不易被胃肠道吸收，静脉或腹腔给药对小鼠移植肿瘤s180，实体肝癌的抑制率分别是36.82％、41.5％，而口服仅15.3％、 16.89％。
[0113]
蟾酥它灵2.5nm浓度即可减少量人肺癌中cox2的表达水平，抑制nf-kb的表达及磷酸化抑制多种癌细胞中基质金属蛋白酶 (mmp)的激活与表达导致炎症因子的数量与表达被抑制，肿瘤微环境不能形成，残留的癌细胞无增殖.生长侵袭转移的条件.jiang报道； 100-200nm极微量的蟾毒它灵即可诱导癌细胞线粒体功能失调.干扰细胞周期，导致癌细胞凋亡。实验表明蟾酥斑蝥配伍时，对多种肿瘤均有广谱抑制作用，斑蝥可直接杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤细胞凋亡，肿瘤相关炎症被控制，适宜肿瘤细胞生存、增殖、侵袭、转移、复发肿瘤微环境不能形成，随肿瘤的切除，髓源抑制细胞也即在体内减少，冻干粉针能迅速恢复免疫功能至正常状态。肿瘤细胞在失去依赖生存，增殖，发展的炎症细胞，细胞因子抗原性重新呈现表达彻底被体内正常免疫细胞彻底清除，癌细胞无生存的任何环境，术后复发即被彻底控制。
[0114]
冻干粉针前期治疗肿瘤术后病人9例，随访8年无一例复发。从最新有关肿瘤与炎症，免疫与炎症，有毒抗癌中药多靶点抗癌药理学等的研究提出的新理论。该冻干粉针能控制肿瘤术后复发理论，机理与临床结果是相符的。该冻干粉针控制肿瘤术后复发，上临床后预期有把握得到相同的结果。