一种治疗乙肝病毒的新药药物组合及制备方法与流程

本发明涉及药物制剂技术领域，具体是一种治疗乙肝病毒的新药药物组合及制备方法。

背景技术：

乙型肝炎病毒简称乙肝病毒，是一种dna病毒，属于嗜肝dna病毒科，属于感染内科；基因组长约3.2kb，为部分双链环状dna；hbv的抵抗力较强，但在65℃内10小时、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活hbv；含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果；根据目前所知，hbv就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病；完整的乙肝病毒成颗粒状，也会被称为丹娜颗粒。

我国的乙肝病毒感染率约60％-70％；乙肝表面抗原携带率约占总人口的7.18％，以此计算，全国约有9300万人携带乙肝病毒，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例；主要的病因为家族性传播，婴幼儿期感染病毒，缺乏预防意识，漏诊，免疫功能低下者感染病毒，既往有其他肝病史感染病毒者，具有较强的传染性，主要症状为乏力疲劳，肝功能不正常，主要发病的部位为肝脏，胆囊；在临床上利用抗hbv药物来抑制治疗hbv，多在免疫力交叉的群体中传播。

现如今临床上的抗hbv药物，在患者服用后不良反应多，在停药后易复发，长期使用会产生耐药性，易出现肾毒性、骨髓抑制等不良反应，同时抗肝抗病毒活性差，安全性差。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种治疗乙肝病毒的新药药物组合及制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种治疗乙肝病毒的新药药物组合，包含式i所示的化合物或其可药用盐，以及药学上能接受的辅料，

其中，按照新药组合的重量百分比计算，式i化合物或其可药用盐的含量为0.03％-0.3％。

在本发明的一些实施方案中，所述新药组合为固体片剂，该新药组合用于作为活性成分制备抗菌抗乙肝病毒的药物。

在本发明的一些实施方案中，所述辅料包含有填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、抑制剂中的一种或多种。

在本发明的一些实施方案中，(1)所述填充剂选自乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉中的一种或多种；

(2)所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、富马酸钠、微粉硅胶、十二烷基苯硫酸钠中的一种或多种；

(3)所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种；

(4)所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、代取代羟丙基纤维素中的一种或多种；

(5)所述包衣剂选自羟丙甲维生素、胃溶型药用薄膜包衣预混剂中的一种或多种；

(6)所述润湿剂选自纯水、乙醇、乙醇水溶液中的一种。

在本发明的一些实施方案中，其中，按照新药组合的重量百分比计算：50％-60％填充剂、0.4％-2％润滑剂、1％-5％粘合剂、6％-10％崩解剂、4％-6％包衣剂、25％-28％润湿剂。

在本发明的一些实施方案中，一种新药药物组合的制备方法，包括下述步骤：

s1、将式i化合物或其可药用盐的原料药进行微粉化处理，得到微粉a；

s2、将填充剂、崩解剂混合均匀，得到混合物a；

s3将粘合剂加入润湿剂中得到混合物b；

s4、混合物a与混合物b相混合后，通过湿法治粒，然后整粒、烘干得到颗粒b；

s5、将微粉a均匀喷向颗粒b上，然后干燥，得到干燥颗粒c；

s6、向干燥颗粒c中加入润滑剂，混合均匀后，然后压片得到裸片；

s7、在裸片中加入包衣剂后进行包衣工序制得片剂，以此得到新药组合的片剂。

在本发明的一些实施方案中，所述辅料还包括替诺福韦酯，替诺福韦酯为新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，按照新药组合的重量百分比计算：替诺福韦酯含量为5％-10％。

在本发明的一些实施方案中，一种新药药物组合的制备方法，包括下述步骤：

(1)将式i化合物或其可药用盐的原料药进行微粉化处理得到微粉a，将替诺福韦酯进行微粉化处理得到微粉b；

(2)将填充剂、崩解剂混合均匀，得到混合物a，将粘合剂加入润湿剂中得到混合物b；

(3)混合物a与混合物b相混合后，通过湿法治粒，然后整粒、烘干得到颗粒b；

(4)将微粉a均匀喷向颗粒b上，然后干燥，得到干燥颗粒c；

(5)向干燥颗粒c中加入润滑剂混合后得到混料d，在混料d中加入微粉b混合均匀，然后压片得到裸片；

(6)在裸片中加入包衣剂后进行包衣工序制得片剂，以此得到新药组合的片剂。

本发明的有益效果是：

本发明所得的制剂配制方法简洁方便，适合工业化生产，并且经过体外细胞实验证明，片剂具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作用，在一定程度上起到保护肝脏的功能，对hepg2.2.15细胞分泌乙肝s抗原、e抗原具有明显的抑制作用以及明显的减毒增效的作用，安全可靠。

本发明所制备的新药组合为口服片剂，工艺流程简单操作便捷，服用方便，具有溶出速率块，吸收快效果佳，起效快的优点，具有抑制乙肝病毒、稳定病情以及减毒增效的双重作用，具有更好的抗菌抑菌作用，毒副作用小，主药含量高，安全稳定，有利于该新药组合的推广使用

附图说明

图1为本发明的式i示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

一种治疗乙肝病毒的新药药物组合，包含式i所示的化合物或其可药用盐，以及药学上能接受的辅料，

其中，按照新药组合的重量百分比计算，式i化合物或其可药用盐的含量为0.03％-0.3％。

新药组合为固体片剂，该新药组合用于作为活性成分制备抗菌抗乙肝病毒的药物。

辅料包含有填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、抑制剂中的一种或多种；所述填充剂选自乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、富马酸钠、微粉硅胶、十二烷基苯硫酸钠中的一种或多种；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、代取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述包衣剂选自羟丙甲维生素、胃溶型药用薄膜包衣预混剂中的一种或多种；所述润湿剂选自纯水、乙醇、乙醇水溶液中的一种。

其中，按照新药组合的重量百分比计算：50％-60％填充剂、0.4％-2％润滑剂、1％-5％粘合剂、6％-10％崩解剂、4％-6％包衣剂、25％-28％润湿剂。

辅料还包括替诺福韦酯，替诺福韦酯为新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，按照新药组合的重量百分比计算：替诺福韦酯含量为5％-10％。

实施例i，本发明的一种治疗乙肝病毒新药药物组合的制备方法，包括下述步骤：

s1、将式i化合物或其可药用盐的原料药进行微粉化处理，得到微粉a；

s2、将填充剂、崩解剂混合均匀，得到混合物a；

s3将粘合剂加入润湿剂中得到混合物b；

s4、混合物a与混合物b相混合后，通过湿法治粒，然后整粒、烘干得到颗粒b；

s5、将微粉a均匀喷向颗粒b上，然后干燥，得到干燥颗粒c；

s6、向干燥颗粒c中加入润滑剂，混合均匀后，然后压片得到裸片；

s7、在裸片中加入包衣剂后进行包衣工序制得片剂，以此得到新药组合的片剂。

实施例ii，本发明的一种治疗乙肝病毒新药药物组合的制备方法，包括下述步骤：

(1)将式i化合物或其可药用盐的原料药进行微粉化处理得到微粉a，将替诺福韦酯进行微粉化处理得到微粉b；

(2)将填充剂、崩解剂混合均匀，得到混合物a，将粘合剂加入润湿剂中得到混合物b；

(3)混合物a与混合物b相混合后，通过湿法治粒，然后整粒、烘干得到颗粒b；

(4)将微粉a均匀喷向颗粒b上，然后干燥，得到干燥颗粒c；

(5)向干燥颗粒c中加入润滑剂混合后得到混料d，在混料d中加入微粉b混合均匀，然后压片得到裸片；

(6)在裸片中加入包衣剂后进行包衣工序制得片剂，以此得到新药组合的片剂。

实施例1-3采用实施例ii制备方法进行制备成片剂

实施例1

一种治疗乙肝病毒的新药药物组合，由50％填充剂、0.4％润滑剂、1％粘合剂、6％崩解剂、4％包衣剂、25％润湿剂、5％替诺福韦酯，制备成规格为0.5mg/片的新药药物组合口服片剂。

实施例2

一种治疗乙肝病毒的新药药物组合，由60％填充剂、2％润滑剂、5％粘合剂、10％崩解剂、6％包衣剂、28％润湿剂、10％替诺福韦酯，制备成规格为1mg/片的新药药物组合口服片剂。

实施例3

一种治疗乙肝病毒的新药药物组合，由55％填充剂、1.2％润滑剂、3％粘合剂、8％崩解剂、5％包衣剂、27％润湿剂、8％替诺福韦酯，制备成规格为2.5mg/片的新药药物组合口服片剂。

其中，本发明一种治疗乙肝病毒新药药物组合的口服片剂，其用法用量为口服每日1次，每次10mg，与食物同服。

实施例1-3所得的片剂对hbv的抑制试验

检测不同体积浓度的片剂对细胞培养液中hbv-dna以及表面抗原和e抗原的影响，具体步骤为：

(1)选用对数生长期的hepg2.2.15细胞，胰蛋白酶消化成单细胞悬液，按照2×10000个·ml-1的浓度接种于24孔板(每孔1ml)，每个浓度3个孔；

(2)1d后待细胞贴于孔底，吸去旧的培养基，加入含有不同体积浓度片剂的1640培养基，并设不含片剂的正常细胞为空白对照组，3tc(100μg/ml)作为阳性对照组；

(3)然后根据细胞生长情况可适当更换培养基；

(4)收集第三天、第六天、第九天的细胞上清液于-20℃保存(即待测样本)；

(5)用酶联免疫法(elisa)测定第三天、第六天、第九天的e抗原和表面抗原，用荧光定量pcr方法测定第九天的hbv-dna拷贝值。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围内。