本发明涉及医药
技术领域：
，尤其涉及一种西甲硅油复方液体组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：功能性腹胀是功能性肠病的一种，常伴纳差、嗳气、肠鸣、排气增多等症，在临床上并不少见，主要是一种反复出现的腹部膨胀的感觉，伴或不伴有可测量出的腹围增加，该病目前尚无公认的有效治疗方法。其病因与发病机制仍未完全阐明，近年的学说包括肠道气体的堆积、食物不耐受、肠道液体潴留、腹壁肌肉薄弱和内脏感觉动力功能异常及心理因素等。有研究表明，功能性腹胀患者存在近端结肠气体排出障碍，近端结肠有积气现象，肠道气体增加在功能性腹胀患者的发病机制中具有重要作用。胃肠内气体包括n2、o2、co2、h2、ch4及痕迹气体。消化不良(食物、消化酶改变、菌群失调、胆汁分泌等影响吸收功能的各种因素综合所致)可导致肠道气体的变化，引起肠蠕动障碍进而导致腹胀、腹痛等。西甲硅油作为一种稳定的表面活性剂，可改变消化道中存在于食糜和黏液内气泡的表面张力，并使之分解，释放出的气体可被肠壁吸收或通过肠蠕动而排出。西甲硅油主要成分为活化的二甲硅油和二氧化硅的物理混合，无生理活性，安全无毒，可适用于广泛人群，且消泡效果是二甲硅油的几十倍。调节和促进胃肠道气体排出的常用胃肠动力药如伊托必利、莫沙必利、西沙必利等，为5-羟色胺受体激动剂，通过兴奋肌间神经丛的5-羟色胺受体，刺激乙酰胆碱释放，增强胃及十二指肠运动，促进胃肠排空，加强胃肠内容物的廓清而发挥作用，临床上广泛应用于功能性消化不良和胃肠道不适等。技术实现要素：为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种西甲硅油复方液体组合物及其制备方法和应用。第一方面，本发明提供一种西甲硅油复方液体组合物，包括：西甲硅油以及促胃动力药或其在药学上可接受的盐，所述促胃动力药为伊托必利、莫沙必利、西沙比利中的一种或两种，所述西甲硅油和所述促胃动力药或其在药学上可接受的盐的质量比为10～40:1。进一步地，当所述促胃动力药选用伊托必利时，所述西甲硅油的质量体积百分含量为2％～4％，所述促胃动力药或其在药学上可接受的盐的质量体积百分含量为0.1～0.2％。质量体积百分含量即固体溶于液体的度量单位，即w(g)/v(ml)，具体而言，1％的质量体积百分含量为1g固体溶于100ml液体中。进一步地，当所述促胃动力药选用西沙比利时，所述西甲硅油的质量体积百分含量为1％～2％，所述促胃动力药或其在药学上可接受的盐的质量体积百分含量为0.05％～0.1％。进一步地，当所述促胃动力药选用莫沙必利时，所述西甲硅油的质量体积百分含量为0.5％～1％，所述促胃动力药或其在药学上可接受的盐的质量体积百分含量为0.025％～0.05％。进一步地，上述西甲硅油复方液体组合物还包括如下质量体积百分含量的成分：乳化剂1％～5％，所述乳化剂为聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯和失水山梨醇脂肪酸酯中的至少两种，优选两种乳化剂组合使用。西甲硅油和促胃动力药在制备为液体制剂时存在将西甲硅油和促胃动药简单分散于带或不带增稠剂的溶液中，制剂易分层导致西甲硅油析出漂油，不能达到增加消泡能力的功效等技术问题。故本申请选用合适的乳化剂将西甲硅油和促胃动力药制备成乳剂形式使两者可以在体内稳定存在，发挥效果。进一步地，还包括如下质量体积百分含量的成分：增稠剂0.5％～2％，抑菌剂0.01％～0.1％，矫味剂5％～20％，所述增稠剂为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆间聚物的一种或两种；所述抑菌剂为山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸和苯甲酸钠中的一种或两种；所述矫味剂为山梨糖醇、乙酰磺胺酸钾、糖精钠和香精的一种或几种。优选地，聚乙二醇单硬脂酸酯的聚合度通常为10～40，也可称为硬脂酸聚烃氧酯。单硬脂酸甘油酯的单甘酯含量在90％以上。单双硬脂酸甘油酯中单甘酯含量在40％～55％之间，根据脂肪酸组成型号优选i型或ii型。聚山梨酯通用名吐温，优选型号40、60、80。失水山梨醇脂肪酸酯通用名司盘，优选型号40、60、80。优选地，卡波姆型号为974或971。优选地，山梨糖醇可选固体山梨糖醇或液体山梨糖醇，其质量体积百分含量以固体质量计。香精优选液体香精，口味任选香蕉味香精、苹果味香精、橙子味香精、葡萄味香精中的一种或两种。第二方面，本发明提供上述西甲硅油复方液体组合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将西甲硅油和乳化剂于60～80℃搅拌混合均匀得油相；(2)将促胃动力药、矫味剂、抑菌剂和适量纯化水搅拌溶解得水相；(3)将所述油相缓慢加至所述水相中剪切后匀化得乳剂；(4)将增稠剂加入纯化水中搅拌均匀后，加至步骤(3)所得乳剂中搅拌混合均匀，调节ph至4.5～5.5，过滤后灌装。优选地，步骤(1)中于65～75℃搅拌混合均匀。优选地，步骤(4)中ph调节至4.8～5.2。本发明分别将西甲硅油和乳化剂在60～80℃搅拌混合均匀得油相，将促胃动力药、矫味剂、抑菌剂制备为水相，两者混合均匀后加入增稠剂，制得而成乳剂形式的药物制剂，相比于直接将成分分散在油水混合物中，在消泡能力、粘度和粒径、稳定性等方面均要更好。本发明进一步提供上述西甲硅油复方液体组合物或制备方法在制备防治胃肠道不适的药物中的应用，所述胃肠道不适优选为功能性腹胀气或消化不良中的一种或两种。本发明进一步提供一种防治胃肠道不适的药物制剂，包含上述西甲硅油复方液体组合物。作为一种优选的实施方式，本发明提供一种西甲硅油复方液体组合物，包括如下质量体积百分含量的成分：本发明提供一种西甲硅油复方液体组合物及其制备方法和应用，具有如下有益效果：本发明将西甲硅油与促胃动力药以特定比例复配，并将其制备成液体乳剂形式，得到的制剂消泡能力明显增强，仅需3～5秒即可完成消泡，并且稳定性更好，保存30天仍具有较好的形态和功能。本发明提供的药物制剂对于术后腹胀、老年及儿童腹胀或消化不良等不方便口服固体制剂的患者，有望提高临床疗效，降低不良反应和患者顺应性。具体实施方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1西甲硅油和伊托必利的复方液体组合物表1西甲硅油和伊托必利的复方液体组合物的配比组成成分用量质量体积百分比盐酸伊托必利1g0.1％西甲硅油40g4％聚乙二醇单硬脂酸酯30g3％单硬脂酸甘油酯20g2％卡波姆97120g2％山梨酸0.5g0.05％糖精钠50g5％乙酰磺胺酸钾0.1g0.01％香蕉味香精0.1g0.01％氢氧化钠适量适量纯化水约830ml83％本实施例以表1为配方，通过如下方法制备药物制剂：(1)将西甲硅油和乳化剂于60～80℃搅拌混合均匀得油相；(2)将盐酸伊托必利、矫味剂、抑菌剂和处方量60％纯化水搅拌溶解得水相；(3)将油相缓慢加至水相中，6000rpm剪切30min后，经高压均质机0-300bar匀化1-4次得乳剂；(4)将增稠剂加入处方量40％的纯化水中搅拌均匀后，加至步骤(3)所得乳剂中搅拌混合均匀，调节ph至5.0并加入香蕉味香精，灌装至50ml的玻璃模制药瓶中，即得成品。实施例2西甲硅油和伊托必利的复方液体组合物表2西甲硅油和伊托必利的复方液体组合物的配比组成成分用量质量体积百分比盐酸伊托必利2g0.2％西甲硅油20g2％吐温4014g1.4％司盘4016g1.6％卡波姆97410g1％苯甲酸0.5g0.02％液体山梨糖醇100g10％乙酰磺胺酸钾0.2g0.02％橙子味香精0.2g0.02％氢氧化钠适量适量纯化水约840ml84％本实施例制备方法同实施例1。实施例3西甲硅油和莫沙必利的复方液体组合物表3西甲硅油和莫沙必利的复方液体组合物的配比组成成分用量质量体积百分比盐酸莫沙必利0.5g0.05％西甲硅油5g0.5％聚乙二醇单硬脂酸酯6g0.6％单双硬脂酸甘油酯4g0.4％卡波姆共聚物20g2％山梨酸钾0.5g0.05％山梨糖醇80g8％乙酰磺胺酸钾0.1g0.01％橙子味香精0.1g0.01％氢氧化钠适量适量纯化水约880ml88％本实施例以表3为配方，通过如下方法制备药物制剂：(1)将西甲硅油和乳化剂于65～75℃搅拌混合均匀得油相；(2)将盐酸莫沙必利、矫味剂、抑菌剂和处方量70％纯化水搅拌溶解得水相；(3)将油相缓慢加至水相中，8000rpm剪切30min后，经高压均质机0-300bar匀化1-4次得乳剂；(4)将增稠剂加入处方量30％的纯化水中搅拌均匀后，加至步骤(3)所得乳剂中搅拌混合均匀，调节ph至4.8～5.2并加入食用香精，灌装至10ml的玻璃模制药瓶中，即得成品。实施例4西甲硅油和莫沙必利的复方液体组合物表4西甲硅油和莫沙必利的复方液体组合物的配比组成成分用量质量体积百分比盐酸莫沙必利0.25g0.025％西甲硅油10g1％聚乙二醇单硬脂酸酯4g0.4％单双硬脂酸甘油酯6g0.6％卡波姆共聚物10g1％山梨酸0.1g0.01％糖精钠100g10％乙酰磺胺酸钾0.1g0.01％橙子味香精0.1g0.01％氢氧化钠适量适量纯化水约870ml87％本实施例制备方法同实施例3。实施例5西甲硅油和西沙必利的复方液体组合物表5西甲硅油和西沙必利的复方液体组合物的配比组成成分用量质量体积百分比盐酸西沙必利1g0.1％西甲硅油10g1％聚乙二醇单硬脂酸酯5g0.5％单双硬脂酸甘油酯5g0.5％卡波姆均聚物10g1％山梨酸钾1g0.1％液体山梨糖醇200g20％乙酰磺胺酸钾0.1g0.01％苹果味香精0.1g0.01％氢氧化钠适量适量纯化水约760ml76％本实施例以表5为配方，通过如下方法制备药物制剂：(1)将西甲硅油和乳化剂于65～75℃搅拌混合均匀得油相；(2)将盐酸西沙必利、矫味剂、抑菌剂和处方量80％纯化水搅拌溶解得水相；(3)将油相缓慢加至水相中，10000rpm剪切20min后，经高压均质机0-300bar匀化1-4次得乳剂；(4)将增稠剂加入处方量20％的纯化水中搅拌均匀后，加至步骤(3)所得乳剂中搅拌混合均匀，调节ph至4.8～5.2并加入食用香精，灌装至30ml的玻璃模制药瓶中，即得成品。实施例6西甲硅油和西沙必利的复方液体组合物表6西甲硅油和西沙必利的复方液体组合物的配比组成成分用量质量体积百分比盐酸西沙必利0.5g0.05％西甲硅油20g2％吐温808g0.8％司盘8012g1.2％卡波姆均聚物5g0.5％苯甲酸0.5g0.05％糖精钠120g12％乙酰磺胺酸钾0.1g0.01％橙子味香精0.1g0.01％氢氧化钠适量适量纯化水约830ml83％本实施例制备方法同实施例5。对比例1表7西甲硅油液体组合物的配比组成成分用量质量体积百分比西甲硅油40g4％聚乙二醇单硬脂酸酯5g0.5％单硬脂酸甘油酯5g0.5％卡波姆5g0.5％山梨酸0.1g0.01％糖精钠50g5％乙酰磺胺酸钾0.1g0.01％香蕉味香精0.1g0.01％氢氧化钠适量适量纯化水约870ml87％本对比例制备方法同实施例1，仅用西甲硅油制备液体组合物。对比例2表8伊托必利液体组合物的配比本对比例制备方法为：将盐酸伊托必利、西甲硅油、甘油、黄原胶、食用香精搅拌混合，加入适量氢氧化钠溶液调节ph为5.0，灌装至30ml的玻璃模制药瓶中，即得成品。对比例3表9西甲硅油和伊托必利的复方液体组合物的配比组成成分用量质量体积百分比盐酸伊托必利0.5g0.05％西甲硅油45g4.5％聚乙二醇单硬脂酸酯30g3％单硬脂酸甘油酯20g2％卡波姆97120g2％山梨酸0.5g0.05％糖精钠50g5％乙酰磺胺酸钾0.1g0.01％香蕉味香精0.1g0.01％氢氧化钠适量适量纯化水约830ml83％本对比例以表9为配方，通过如下方法制备药物制剂：(1)将西甲硅油和乳化剂于60～80℃搅拌混合均匀得油相；(2)将盐酸伊托必利、矫味剂、抑菌剂和处方量60％纯化水搅拌溶解得水相；(3)将油相缓慢加至水相中，6000rpm剪切30min后，经高压均质机0-300bar匀化1-4次得乳剂；(4)将增稠剂加入处方量40％的纯化水中搅拌均匀后，加至步骤(3)所得乳剂中搅拌混合均匀，调节ph至5.0并加入香蕉味香精，灌装至50ml的玻璃模制药瓶中，即得成品。对比例4表10西甲硅油和伊托必利的复方液体组合物的配比组成成分用量质量体积百分比盐酸伊托必利1g1％西甲硅油40g4％聚乙二醇单硬脂酸酯50g5％卡波姆97120g2％山梨酸0.5g0.05％糖精钠50g5％乙酰磺胺酸钾0.1g0.01％香蕉味香精0.1g0.01％氢氧化钠适量适量纯化水约830ml83％本对比例以表10为配方，通过如下方法制备药物制剂：(1)将西甲硅油和乳化剂于60～80℃搅拌混合均匀得油相；(2)将盐酸伊托必利、矫味剂、抑菌剂和处方量60％纯化水搅拌溶解得水相；(3)将油相缓慢加至水相中，6000rpm剪切30min后，经高压均质机0-300bar匀化1-4次得乳剂；(4)将增稠剂加入处方量40％的纯化水中搅拌均匀后，加至步骤(3)所得乳剂中搅拌混合均匀，调节ph至5.0并加入香蕉味香精，灌装至50ml的玻璃模制药瓶中，即得成品。实验例1本实验例对实施例1～6和对比例1～4进行测定，测定项目包括性状、ph值、离心稳定性、消泡能力、黏度、粒径、含量。离心稳定性：取本品适量，以半径为10cm的离心机每分钟4000转的转速离心15分钟，观察是否有分层现象。消泡能力：在西甲硅油乳剂usp标准基础上，采用更有区分力的振荡角度30°代替10°，考察样品的消泡能力。发泡液的制备：称取9-聚辛苯醇10g溶解于1000ml纯化水中；消泡液的制备：称取供试品7.5ml，加纯化水稀释至30ml，摇匀；测定：取发泡液100ml和消泡液0.5ml至250ml具塞瓶中，故具塞瓶固定在手腕振荡仪上，振荡频率为每分钟250～300次，振荡角度为300，振荡半径为10cm，振荡时间为10s，记录振荡结束到第一部分泡沫液体表面出现无泡沫的时间。黏度：采用中国药典四部通则0633第三法-动力黏度法测定，采用hakke流变仪，在20℃时测定剪切速率为170s-1的黏度。粒径：采用马尔文mastersize2000激光粒度仪测定，以500ml水为分散介质测定，记录d10、d50、d90。含量测定：取待测液体组合物约2g，加甲醇5ml超声混匀，加入25ml正己烷超声混匀，静置待分层。取上层正己烷层加无水硫酸钠3g混匀，离心(4000rpm)5分钟，取上清液作为供试品溶液；取聚二甲基硅氧烷对照品40mg加水2ml混匀，同法操作，取上清液作为对照品溶液；取水2ml同法操作，取上清液作为空白溶液。分别取上述三种溶液照红外分光光度法，测定波长1260cm-1±4cm-1，选择0.5mm吸收池，测定供试品溶液和对照品溶液吸光度值。表11实施例性状及功能对比结果表12对比例性状及功能对比结果试验结果分析：1、与对比例1相比，实施例1-6的在4000rpm离心10min均不分层，在振荡条件更剧烈的条件下，消泡能力明显更好，粒径分布更均匀，含量、黏度结果均较好，表明加入促胃动力药后，消泡效果更好，产品质量和稳定性更佳。2、从对比例2结果来看，将西甲硅油和促胃动力药制成液体混合物后，采取直接分散工艺，离心稳定性、消泡能力明显变差，且含量偏小，目测溶液表面有较多油滴。3、从对比例3结果来看，加入西甲硅油过多，会导致含量下降，制剂形态出现大量油滴，加入促胃动力药过少，会导致消泡能力明显变差。4、从对比例4结果来看，本发明乳化剂的选择也十分重要，采用单一乳化剂乳化，虽然乳化剂总用量无变化，但由于乳化效果不佳，制备成液体制剂形式后，反而导致乳液表面出现大量油滴，粒径分布径距变大，离心稳定性、消泡能力明显变差。实验例2本实验例将实施例1～6制备的样品放置于60℃稳定性试验箱中，分别于10天、20天、30天取样以考察稳定性。表1360℃保存10天、20天、30天后实施例及对比例性状及功能的对比结果根据上表结果可知，在60℃存放30天后，实施例1-6的制剂仍具有较好的状态及消泡能力，说明本发明复配的制剂具有较好的稳定性，更不易引起不良反应。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页1 2 3