本发明涉及到一种清热解毒的制备方法。属于医药
技术领域：
。技术背景清热解毒颗粒由黄连、水牛角、玄参、金银花、地黄、大青叶、连翘、知母石膏等多种中药材组成，具有清热解毒，养阴生津，泄火等功效。主要用于风热型感冒、流行性腮腺炎及轻、中型乙型脑炎等疾病，临床疗效显著，应用广泛。现有的清热解毒颗粒的制备方法：以上九味，水牛角镑成薄片，加水煎煮二次，每次7小时，合并煎液,滤过；石膏打成碎块，用布袋装好，黄连，玄参、地黄切片，与其余连翘等四味加水煎煮二次，每次2小时。滤过,滤液与水牛角煎煮液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.20(热测)的清膏，放冷，加乙醇至含乙醇量为60％，充分搅拌，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.38～1.40(热测)的清膏。取清膏1份，蔗糖2.5份，糊精1.25份与乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得。现有的制备方法存在的问题有：药物疗效不高，药材浪费等问题，所得颗粒储存一定时间会粉碎，而且有效成分降低。连续动态逆流提取是近些年来的新型提取工艺，它集萃取、重渗漉、动态和逆流技术为一体的具有工艺简单、节省溶剂、能耗低、提取时间短、提取效率高等优点。目前，尚未见采用连续动态逆流水提取工艺制备清热解毒颗粒的报道。为了克服上述现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种利用连续动态逆流提取工艺制备清热解毒颗粒的方法，该方法使清热解毒颗粒中有效成分含量能持续稳定地达到较高水平，确保了清热解毒颗粒中有效成分的转移率达到技术要求范围。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种清热解毒颗粒的制备方法。本发明所述的清热解毒颗粒的制备方法，是由以下中药原料药制备而成：黄连3g水牛角60g玄参15g金银花15g地黄30g大青叶30g连翘15g知母15g石膏60g制备方法：1)水牛角镑成薄片由前端的进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入8～16倍量的4mba(oh)溶液，优选为8～12倍量，连续动态逆流提取1.0～7.0h，优选为3～5h，4mba(oh)溶液与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，滤液，过滤浓缩，收膏。2)石膏打成碎块，地黄切片；石膏和黄连，玄参、地黄，连翘、金银花、大青叶和知母混合在一起，加入8～12倍重量的水，连续动态逆流提取0.5～2.0h，优选为0.5～1.5h，滤液浓缩至清膏，放冷3)与水牛角膏合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.20(热测)清膏，加乙醇至含醇量约为60％，充分搅拌，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.38～1.40(热测)清膏，取清膏1份，蔗糖2.5份，糊精1.25份与乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得。优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：制备方法：1)水牛角镑成薄片由前端的进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入8～12倍量的4mba(oh)溶液，优选为8～10倍量，连续动态逆流提取3～5h，优选为3～4h，4mba(oh)溶液与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，滤液，过滤浓缩，收膏。2)石膏打成碎块，地黄切片；石膏和黄连，玄参、地黄，连翘、金银花、大青叶和知母混合在一起，加入8～10倍重量的水，连续动态逆流提取0.5～1.5h，优选为0.5～1h，滤液浓缩至清膏，放冷3)与水牛角膏合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.20(热测)清膏，加乙醇至含醇量约为60％，充分搅拌，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.38～1.40(热测)清膏，取清膏1份，蔗糖2.5份，糊精1.25份与乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得。最优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：制备方法：1)水牛角镑成薄片由前端的进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入10倍量的4mba(oh)溶液，连续动态逆流提取4h，4mba(oh)溶液与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，滤液，过滤浓缩，收膏。2)石膏打成碎块，地黄切片；石膏和黄连，玄参、地黄，连翘、金银花、大青叶和知母混合在一起，加入10倍重量的水，连续动态逆流提取1h，滤液浓缩至清膏，放冷3)与水牛角膏合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.20(热测)清膏，加乙醇至含醇量约为60％，充分搅拌，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.38～1.40(热测)清膏，取清膏1份，蔗糖2.5份，糊精1.25份与乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得。本发明利用连续动态逆流提取机进行清热解毒颗粒的提取过程，其提取原理为：将药材由进料口(前端)连续加入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口(末端)出渣，其中水牛角提取溶剂为4mba(oh)溶液，溶媒则在各级浸提管的末端持续加入，与物料呈逆向流动至进料口端或各级浸提管的前端出液，物料与提取溶剂充分接触，使溶质的浓度梯度始终保持在较高水平，从而可以有效地提高有效成分的提取转移率，同时通过控制各级浸提管的提取温度，减少热敏性成分在高温下的降解，很好地提高了生产效率。所述的连续逆流提取机为双级式10节管结构的卧式螺旋连续逆流提取机，相比于罐组式逆流提取机组，卧式螺旋连续逆流提取机凝集合了动态逆流提取、连续渣料挤压、连续自动渣液分离和过滤等特点，能实现全程连续化、自动控制、快速低温提取。本发明采用连续逆流提取，提取温度较低，产品存在微生物超标的风险。优选的，步骤1)中，由于水牛角中的蛋白质属角蛋白较难溶于水，煎出率极低，本发明优选水牛角提取溶剂为4mba(oh)溶液，所述物料的输入速度为100～250kg/h，逆向加入热水的流速为1000～5000kg/h。连续定量加料，使物料与提取溶剂充分接触，不断更新，从而使物料在整个提取过程中一直处于较大的浓度梯度差，有利于有效成分的充分溶出，进而提高水牛角中有效成分的转移率。本发明的制备方法是经过大量实验优选后得到的，相关实验如下：表1碱水浓度/mol/l加碱水量/倍水解时间/h含氮量％试验14841.31试验241041.33试验341241.32试验441441.32试验521041.28试验631041.29试验751041.30试验841021.27试验941031.29试验1041051.31试验1141061.32试验1241071.32同时对各实验的总氮量进行测量，在碱水浓度为4mol/l，加碱水量为10倍，水解时间为4h的条件下，含氮量最高。本研究以提取出的浓缩物中含氮量为考察指标，对优选工艺和传统工艺及热回流提取工艺进行比较分析，结果表明，水牛角优选提取工艺浓缩物含量高于传统工艺。表2其他药材提取工艺研究预试验研究表明，煎煮次数、加水量、提取时间、逆向加入热水的流速对提取结果影响较大。本研究主要考察了影响除水牛角外的其他药材提取效果的关键参数加水量、提取时间、逆流流速、煎煮次数等因素，设置3个水平，采用l934正交实验设计表，以绿原酸转移率为评价指标，优化处方提取工艺。正交设计因素水平表见表。药材提取工艺因素水平表表3本发明的制备方法是经过大量实验筛选后得到的，以下通过实验数据说明本发明的有益效果：表4由结果可知，以绿原酸的转移率为考察指标，采用极差直观分析显示影响因素大小为a＞c＞b＞d，方差分析表明，煎煮次数a对提取结果具有显著影响，根据k值，a因素应选水平3，c因素应选水平1，b因素应选水平1，d因素应选水平2，最佳提取工艺为a3c1b1d2，即加水10倍量，煎煮3次，逆流流速150kg/h，提取时间为30min。提取工艺研究验证实验根据上述优选的条件，验证三批，结果表明，该提取工艺稳定可靠。表5试验号绿原酸转移率/％180.1279.8379.5均值79.8本发明的制备方法是经过大量实验筛选后得到的，以下通过实验数据说明本发明的有益效果：实验1、有效成分的含量测定和现有药物相比，药物中有效成分的含量测定表6绿原酸含量mg/g现有工艺0.40实例10.70实例20.68实例30.67均值实验2、第6个月加速稳定性试验中有效成分的含量测定结果如下：表7绿原酸含量mg/g现有工艺0.28实例10.61实例20.60实例30.58均值本发明相对于现有技术而言，大大提高产品的稳定性和质量，减少药物的副作用，同时还提高有效成分的含量，本发明还简化工艺流程，降低成产成本，适合大规模生产。具体实施方式通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。实施例1：黄连3g水牛角60g玄参15g金银花15g地黄30g大青叶30g连翘15g知母15g石膏60g以上九味，水牛角镑成薄片水牛角镑成薄片由前端的进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入10倍量的4mba(oh)溶液，连续动态逆流提取4h，4mba(oh)溶液与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，滤液，过滤浓缩，收膏。石膏打成碎块，地黄切片；石膏和黄连，玄参、地黄，连翘、金银花、大青叶和知母混合在一起，加入10倍重量的水，连续动态逆流提取1h，滤液浓缩至清膏，放冷，与水牛角膏合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.20(热测)清膏，加乙醇至含醇量约为60％，充分搅拌，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.38～1.40(热测)清膏。取清膏1份，蔗糖2.5份，糊精1.25份，用高效湿法混合制粒机制粒，制成颗粒，用沸腾干燥机干燥，即得。实施例2：黄连3g水牛角60g玄参15g金银花15g地黄30g大青叶30g连翘15g知母15g石膏60g以上九味，水牛角镑成薄片水牛角镑成薄片由前端的进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入10倍量的4mba(oh)溶液，连续动态逆流提取3h，4mba(oh)溶液与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，滤液，过滤浓缩，收膏。石膏打成碎块，地黄切片；石膏和黄连，玄参、地黄，连翘、金银花、大青叶和知母混合在一起，加入10倍重量的水，连续动态逆流提取1h，滤液浓缩至清膏，放冷，与水牛角膏合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.20(热测)清膏，加乙醇至含醇量约为60％，充分搅拌，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.38～1.40(热测)清膏。取清膏1份，蔗糖1.5份，糊精2.25份，用高效湿法混合制粒机制粒，制成颗粒，用沸腾干燥机干燥，即得。其中蔗糖与糊精比例可以任意变动。实施例3：黄连3g水牛角60g玄参15g金银花15g地黄30g大青叶30g连翘15g知母15g石膏60g以上九味，水牛角镑成薄片水牛角镑成薄片由前端的进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入10倍量的4mba(oh)溶液，连续动态逆流提取3h，4mba(oh)溶液与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，滤液，过滤浓缩，收膏。石膏打成碎块，地黄切片；石膏和黄连，玄参、地黄，连翘、金银花、大青叶和知母混合在一起，加入10倍重量的水，连续动态逆流提取1h，滤液浓缩至清膏，放冷，与水牛角膏合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.20(热测)清膏，加乙醇至含醇量约为60％，充分搅拌，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.38～1.40(热测)清膏。取清膏1份，糊精3.75份，用高效湿法混合制粒机制粒，制成颗粒，用沸腾干燥机干燥，即得。当前第1页12