药物输送装置的制作方法

本发明涉及一种药物输送装置。具体地但非排他地，本发明涉及一种药物输送装置，在该装置中药物被存储在该装置内的预填充式药筒中。

背景技术：

本申请人的国际专利申请公开出版物no.wo2017/009640a1描述了一种药物输送装置，在该转置中，药物被容纳在药筒内，该药筒利用隔膜形式的密封元件被密封，该国际专利申请公开出版物的内容通过引用并入本文中。药筒被布置成与包括释放构件的装置接合，该释放构件被布置成在药筒插入到装置中时刺穿隔膜。

与具有立桩针的预填充式注射器相比，wo2017/009640a1中所描述的药物包装布置允许在保持简单、通用的主包装的优点的同时，使针对用于输送药物的套管类型有更多的选择，并针对输送装置具有更高的设计自由度。

在wo2017/009640a1中公开的一些实施例中，药筒被布置成在两个位置处与装置接合。在第一接合位置处，释放构件与隔膜间隔开，使得药物保持密封在药筒中。装置可以在该状态下被出售、运输和处理。为了准备装置以输送药物，使药筒相对于装置移动到第二接合位置处，在该第二接合位置处，释放构件刺穿隔膜以允许药物流动到套管。

本发明提供了对药物包装和药物输送装置的进一步改进。

技术实现要素：

在本发明的第一方面，提供了一种药物输送装置，该装置包括药筒组件，该药筒组件包括具有用于容纳药物的药物室的药筒、用于密封药物室的远端的密封元件、以及附接到药筒的联接元件。该装置还包括密封元件释放构件；用于药物的输送的套管；以及可移除的盖。该装置能够通过释放构件与药筒组件之间的相对移动从起始配置切换到激活配置，在起始配置中，释放构件与密封元件间隔开，在激活配置中，释放构件与密封元件配合以将药物室连接到套管。释放构件室由联接元件部分地限定并且由密封元件部分地限定。释放构件室被布置成容纳释放构件，使得当该装置处于起始配置中时，至少释放构件的近端被密封在释放构件室中。盖包括至少一个阻挡结构，该至少一个阻挡结构与联接元件配合以限制释放构件与药筒组件之间的、在至少一个方向上的相对移动，从而在盖位于适当位置处时使装置保持在起始配置中。

利用这种布置，降低了装置的意外激活的风险。特别地，通过提供阻挡结构，可以在装置以其远端掉落或由于处理不当而产生类似的载荷的情况下，阻止药筒组件朝释放构件向远侧移动。此外，因为阻挡结构与药筒组件的联接元件配合，所以阻挡结构不会侵入到释放构件室中，也不会以其它方式干扰释放构件的近端在释放构件室中的密封。以这种方式，释放构件的近端可以在释放构件室中保持无菌状态，直到准备使用该装置。

盖可以设置在装置的远端处。阻挡结构或每个阻挡结构的近端可以与联接元件配合，以限制释放构件与药筒组件之间的相对移动。例如，阻挡结构或每个阻挡结构的近侧末端都可以邻接联接元件。阻挡结构或每个阻挡结构都例如可以包括向近侧延伸的指状物或盖的径向向内突出的肋部。优选地，盖的移除使阻挡结构或每个阻挡结构线性地移动以与联接元件分离。

当盖位于适当位置处时，释放构件可以相对于盖被固定就位。例如，释放构件可以安装在针座(hub)中，并且盖可以与针座接合。套管可以安装在针座中。

针座可以相对于装置的壳体和药筒组件移动，以将装置从起始配置切换到激活配置。可替代地，针座可以相对于装置的壳体是固定的，并且药筒组件可以相对于针座移动以将装置从起始配置切换到激活配置。

阻挡结构或每个阻挡结构都可以延伸穿过针座中的相应孔口，以与药筒组件的联接元件配合。

当设置有针座时，释放构件室优选地由针座部分地限定。优选地，至少在组件处于起始配置中时，在针座和联接元件之间形成无菌密封以密封释放构件室。该装置可以包括密封构件，该密封构件被布置成在针座和联接元件之间提供无菌密封。密封构件可以是弹性的。

针座可以包括用于释放构件的向近侧突出的针套(boss)，并且释放构件室可以由联接元件的向远侧突出的管状构件部分地限定。管状构件可以被布置成容纳针套，并且至少在组件处于起始配置中时可以在管状构件和针套之间形成无菌密封。当通过密封构件提供无菌密封时，密封构件可以例如包括设置在管状构件和针套之间的o形环或设置在针套的近端上的盖。

该装置可以包括套管室，该套管室由盖部分地限定并且被布置成容纳套管，使得当盖位于适当位置时，至少套管的远端被密封在套管室中。

盖可以包括排放口以使套管室进行排放。排放口可以包括可透过空气的无菌阻隔材料。以这种方式，套管室和释放构件室内的压力(当提供所述压力时)与装置外部的压力是平衡的，从而消除了封闭相应室的密封件上的压力梯度，并因此降低了密封失效的风险。

在一种布置中，盖包括盖套筒构件和外盖，并且套管室由盖套筒构件部分地限定。在装置的组装期间，外盖可以与装置的壳体接合并且盖套筒构件可以与外盖接合。盖套筒构件可以替代地与外盖一体形成。

释放构件可以包括管状元件，该管状元件被布置成在将组件切换到激活配置中时刺穿密封元件。优选地，套管包括针的远侧部，并且释放构件包括针的近侧部。

在本发明的第一方面，药物输送装置包括药筒组件，该药筒组件包括具有用于容纳药物的药物室的药筒和用于密封药物室的远端的密封元件。该装置还包括密封元件释放构件；用于药物的输送的套管；以及可移除的盖。该装置能够通过释放构件与药筒组件之间的相对移动从起始配置切换到激活配置，在起始配置中，释放构件与密封元件间隔开，在激活配置中，释放构件与密封元件配合以将药物室连接到套管。盖包括至少一个阻挡结构，该至少一个阻挡结构与药筒组件配合以限制释放构件与药筒组件之间的、在至少一个方向上的相对移动，从而在盖位于适当位置时使装置保持在起始配置中。

本发明的每个方面的优选和/或可选的特征也可以在其他方面中单独使用或以适当的组合使用。

附图说明

现将参照附图仅以示例性的方式描述本发明的实施例，在附图中相同的附图标记用于相同的特征，并且其中：

图1是根据本发明的药物输送装置在处于起始配置中时的横截面图；

图2是图1的装置的一部分的放大比例的横截面图；

图3是示出了图1的装置的多个部分的分解图；

图4是图1的输送装置在移除盖之后的一部分的横截面图；

图5是图1的输送装置在切换到激活配置时的一部分的横截面图；

图6是根据本发明的处于起始配置中的另一药物输送装置的一部分的横截面图；

图7(a)和图7(b)是根据本发明的处于起始配置中的另一药物输送装置在移除盖之前和之后的一部分的横截面图；

图8是根据本发明的处于起始配置中的另一药物输送装置的一部分的横截面图；

图9是处于起始配置中的另一药物输送装置的一部分的横截面图；

图10(a)、图10(b)和图10(c)示出了根据本发明的另外的输送装置的示意性横截面图。

在整个说明书中，术语“远侧”和相关的术语用于指装置的最靠近使用中的注射部位的端部(即，图1和图2中的右侧)，并且术语“近侧”和相关的术语用于指装置的相反端部(即，图1和图2中的左侧)。

具体实施方式

图1和图2示出了根据本发明的第一实施例的药物输送装置101。

如图1所示，装置101包括装置壳体12、近端配件14和活塞16。外盖18设置在壳体的远端处。外盖18与壳体12接合并且在使用装置101时是可移除的。在该示例中，装置101包括手动操作式注射器。

装置101的壳体12限定容纳药筒组件100的内部空间13。药筒组件包括药筒102，该药筒102具有用于容纳药物的药物室104。药筒102通常是管状的，并且药筒102在其远端处具有直径减小的颈部106。如从图2中可以最清楚地看到，环形套环108围绕颈部106延伸。包括阻塞件或塞子110(参见图1)的活塞构件被插入到药筒102的近端中以封闭药物室104的近端。

特别地参照图2，药筒102的远端被盘形弹性隔膜112形式的密封元件封闭。隔膜112通过联接元件114被夹持到药筒102的远端面上。联接元件114包括圆环形的环形夹持部116，该环形夹持部116抵靠隔膜112，使得隔膜112的中心部分未被联接元件114覆盖。管状喉部118从夹持部116向远侧延伸以提供联接元件114的接合部。喉部118具有比夹持部116的直径小的直径。在该实施例中，管状裙部120从夹持部116向近侧延伸，其中药筒102的套环108和隔膜112被容纳在裙部120中。裙部120有助于在组装期间使隔膜112和联接元件114相对于药筒102居中。在其他实施例中，裙部120可以被省略。

在该示例中，联接元件114通过压接配件附接到药筒102，在该实施例中该压接配件包括压接环122，该压接环122优选地由诸如铝之类的延展性金属形成。在组装期间，管状压接环122安装在裙部120上，并且联接元件114的夹持部116和环122的端部围绕套环108的近侧和夹持部116的远侧向内弯曲。在压接环122位于适当位置的情况下，联接元件114的夹持部116向隔膜112施加夹持力，以抵靠药筒102的远端密封隔膜112。

联接元件114与针座子组件124配合。针座子组件124包括：针座主体126；双端式皮下注射针128的形式的套管；密封构件，该密封构件包括用于在针座主体126和联接元件114之间形成密封的弹性密封盖130；以及套管密封件132，该套管密封件132用于在针座主体126和针128之间形成密封。

针座主体126包括大致管状的近侧部126a和钟形的远侧部126b。针座主体126的远端具有端面126c，该端面126c具有用于容纳针128的中心孔口。管状盖保持部126d围绕所述孔口并从端面126c向远侧延伸。针128通过套管密封件132固定在孔口中，该套管密封件132例如可以具有合适的弹性材料。针128的远端部128a远离针座主体126突出。

大致管状的针套134从针座主体126的端面126c向近侧朝向近侧部126a延伸。密封盖130装配在针套134的近端上，并且针128的近端部128b延伸穿过盖130以突出到由隔膜112、联接元件114的管状喉部118和针座子组件124的弹性盖130限定的释放构件室136中。密封盖130提供密封构件，密封构件抵靠联接元件114的喉部118的内壁形成密封，并且密封构件130成形为利用向内的突出部定位，该向内的突出部为形成在喉部118的内壁上的环形脊部138的形式。

室136为针128的近端部128b提供无菌密封的隔室。因此，如果药筒组件100和针座子组件124在无菌条件下组装，则针128的近端部128b保持无菌状态直到装置101被激活，如下文将描述的。

通过夹结构阻止针座子组件124远离联接元件114的向远侧的移动。如从图2中可以最清楚地看到的，夹结构是由多个柔性夹或倒钩126e形成的，所述多个柔性夹或倒钩126e从针座主体126的近端部126a的远端向内延伸以与形成在联接元件114的喉部118的远端处的套环118b接合。套环118b具有倾斜的面向远侧的表面和垂直的面向近侧的表面，该倾斜的面向远侧的表面用于允许倒钩126e在组装期间朝向近侧越过套环118b，并且该垂直的面向近侧的表面用于阻止倒钩126e向后越过套环118b。以这种方式，针座子组件124被保持在联接元件114上。

盖套筒构件140装配到针座子组件124的远侧。盖套筒构件140具有向远侧延伸的孔142，该孔142部分地限定用于容纳针128的远端部128a的盖室144或套管室。针座主体126的盖保持部126d以过盈配合的方式接合在孔142的近端中，以在盖套筒构件140和针座主体126之间形成密封。在可替代的布置(未示出)中，在盖套筒构件140与针座主体126的盖保持部126d之间设置o形环密封件。

较小直径的孔146从盖套筒构件140的远端向近侧延伸，以与向远侧延伸的孔142连接。利用圆柱形封闭件148塞住较小直径的孔146，该圆柱形封闭件148包括可透过空气的无菌阻隔材料，例如在注册商标特卫强(tyvek)(杜邦，特拉华州，美国)和vyon(波富尔(porvair)plc.，诺福克，英国)下可获得的材料。封闭件148允许空气(通过由套管128提供的流动路径)流入或流出盖室144和释放构件室136以平衡室136、144中的压力。这消除了隔膜112与联接元件114之间的密封件上的、联接元件144与针座主体126之间的密封件上的、以及针座主体126与盖套筒构件140之间的密封件上的压力梯度，从而降低了这些密封件失效的风险。封闭件148的材料的无菌阻隔特性防止了盖室144的微生物污染。在一些情况下(未示出)，在不需要压力平衡的情况下，可以省略较小直径的孔146以使盖室144被盖套筒构件140的远端封闭和密封。

因此，盖室144为针128的远端部128a提供无菌密封的隔室。如果盖套筒构件140在无菌条件下与针座子组件124接合，则针128的远端部128a保持无菌状态直到装置101被激活，如下文将进一步描述的。

图3是部分分解图，示出了与针座子组件124接合的药筒组件100以及与针座子组件124分离的盖套筒构件140，其中省略了壳体12和外盖18。盖套筒构件140设置有多个肋部150。肋部150平行于盖套筒构件140的纵向轴线延伸，并且以等角度布置围绕盖套筒构件150的外部设置。在图示的示例中，提供了三个肋部150，但可以存在更少或更多的肋部150。

每个肋部150向近侧延伸以形成阻挡构件或阻挡指状部150a。每个阻挡指状部150a被容纳在针座主体126的远侧部126b中的相应孔口152中。

返回参照图2，在盖套筒构件140位于适当位置的情况下，每个阻挡指状部150a的近端末端150b被定位成与联接元件114的喉部118的远端面118a配合。因此，通过阻挡指状部150a和联接元件114之间的抵接来阻挡联接元件114相对于针座子组件124在远侧方向上的移动，或等效地阻挡针座子组件124相对于联接元件114在近侧方向上的移动。因此，阻挡指状部150a阻止装置101移出起始配置，在该起始配置中，针128的近端与隔膜112间隔开。例如在装置101掉落的情况下，这种布置有利地防止了装置101的意外激活。

每个肋部150也向远侧延伸以形成夹结构150c。夹结构150c通过槽150d与盖套筒构件140的远端区域分开，从而夹结构150c是柔性的。夹结构150c用于将盖套筒构件140联接到装置101的外盖18。

药筒组件100、针座子组件124和盖套筒构件140一起限定了包装组件，该包装组件可以在无菌环境中以起始配置被预组装。借助于室136、144和密封件，包装组件的将与使用中的药物以及药物室104中的药物和针128的(进入注射部位中的)远端部128a接触的所有部件都随后保持无菌状态。

预组装包装组件的一种方便的方式包括：首先将隔膜112、压接环122、联接元件114和盖套筒组件140附接到针座子组件124，然后对这些部件进行杀菌以形成无菌的套管模块。然后可以通过压接压接环122将套管模块固定到药筒102的远端。

然后可以将包装组件整体安装在输送装置101中。有利地，盖套筒构件140、针座主体126和联接元件114都具有比药筒102的直径小的直径，使得包装组件可以从壳体的近端插入到装置壳体中。

因此，可以通过将包装组件(即，药筒组件100和所附接的针座子组件124)插入穿过壳体202的内部空间234的近端开口，并且向远侧推动该组件直到盖套筒构件140的夹结构150c接合在设置在外盖18的远端面中的相应槽20中来组装装置101。在所示的实施例中，在插入包装组件之前，外盖18与壳体12接合，但等效地，可以将包装组件插入到壳体12中并且保持在适当位置而随后附接外盖18，或者可以在将包装组件从其远端插入到装置101中之前将外盖18附接到盖套筒构件140。在每种情况下，阻挡结构150a的存在都阻止了针座子组件124和药筒组件100在插入过程期间朝向彼此移动，使这些部件保持在起始配置中，而不论在操作期间施加的任何线性力如何。

近端配件14夹入到壳体202的近端中以将药筒组件100保持在壳体12中。近端配件14还提供用于活塞16的细长活塞杆24的引导孔22。活塞杆24的远侧末端26形成为与塞子110的近侧中的相应凹部111接合。

为了准备使用装置101，可以从壳体12上移除外盖18，如图4所示。因为盖套筒构件140与外盖18接合，所以盖套筒构件140与外盖18一起被移除，从而暴露出针128的远端部128a并且以线性移动的方式从针座主体126中的孔口152中取出阻挡结构150a。

为了操作装置101，相对于壳体12向远侧推动活塞16。最初经由活塞杆24和塞子110施加到药筒组件100的力使药筒组件100(即药筒102、隔膜112和联接元件114)相对于针座子组件124向远侧移动，使联接元件114的喉部118移动到针座主体126的远端部126b中，如图5所示。

弹性密封盖130与脊部138脱离接合，并且针128的近端部128b刺穿隔膜112以将针128连接到药物室104。装置101现处于激活状态，在该激活状态中已建立了从药物室104到针128的远端的流动路径。

然后可以通过活塞16在远侧方向上的进一步移位来进行通过针128的药物输送。

图6示出了根据本发明的另一实施例的装置201的一部分，该装置201仅在以下将描述的两个方面上与图1至图5的装置101不同。图6的装置201的结构和操作在其他方面与先前的实施例是相同的。在图6中未示出装置201的盖套筒构件、壳体和外盖。

在图6的布置中，联接元件214通过与联接元件214一体形成的压接配件附接到药筒102。特别地，裙部220的近端在组装期间变形以围绕套环108扣紧。在该实施例中，联接元件214可以具有诸如铝之类的合适的延展性材料。

另外，在该实施例中，代替弹性密封盖，使用包括弹性o形环密封件230的密封构件来在针座主体126的针套134和联接元件314的喉部218之间提供无菌密封。o形环密封件230通过喉部218的内壁上的脊部238保持在适当位置处。应当理解，其他布置是可能的，并且可以在联接元件314与针座子组件之间设置任何合适的密封件以将针128的近侧部128b密封在室136中。

图7(a)和图7(b)示出了根据本发明的另一装置301的一部分，该装置301与图1至图6所示的实施例类似，并且将仅详细描述不同之处。图7(a)示出了其中外盖38位于适当位置处的装置301，并且图7(b)示出了其中外盖38被移除的装置301。

在这种情况下，盖套筒构件340与外盖38一体形成，如图7(a)所示。因此，在装置301的组装期间，在药筒组件300和针座子组件324被安装在壳体32中之前或之后，外盖38与壳体32的远端接合。在任一种情况下，盖套筒构件340与针座主体326的接合均在无菌条件下进行，使得针128的远端部128a在室144中保持无菌状态。在该示例中，套管室144没有开设排放口，但是如果需要的话可以设置排放口。

在该实施例中，联接元件314没有向近侧延伸的裙部。替代地，联接元件314包括圆环形的环形夹持部316，该环形夹持部316抵靠隔膜112和向远侧延伸的管状喉部318，并且压接环122在药筒102的颈部108、隔膜112和夹持部316上延伸以将联接元件314保持在药筒102的远端上。

联接元件314的管状喉部318包括设置在喉部318的外壁上的第二套环318c。第二套环318c位于夹持部316和喉部318的远端处的套环318b之间的中间位置处。

如图7(b)所示，在使用装置301时，可以移除外盖38以露出针128的远端部128a。外盖38的移除使阻挡结构350a从针座主体中取出，使得药筒组件300可以相对于针座子组件324向远侧移动，以将装置切换到激活配置中。第二套环318c与向内导向的夹326e接合，以在激活配置中将药筒组件300和针座子组件324锁定在适当位置处。

图8示出了根据本发明的另一装置401的一部分，该装置401具有与先述实施例共有的许多特征，并且将仅详细描述不同之处。

在这种情况下，如上文参照图6所描述的，联接元件414的裙部420充当压接环，并且针座主体426和联接元件414之间的密封件包括如上文参照图1至图5所描述的弹性盖430。

在该实施例中，向近侧延伸的针套434包括突出部435，该突出部435具有倾斜的近侧和垂直于针套434的轴线的远侧。当装置401从图8所示的起始配置切换到激活配置时，突出部435与形成在联接元件414的喉部418的内壁上的环形脊部438接合。

在图8的实施例中，提供了单件式盖48。盖48不包括排放口，但是如果需要的话可以设置排放口。盖48包括用于容纳针128的远端部128a的管状容纳部48a，其中该容纳部48a与针座主体426的盖保持部426d接合以限定被密封的室144。盖48的钟形的近端部48b围绕针座主体126延伸，并且盖48的近端面48c邻接壳体42的远端面。

在该实施例中，阻挡结构包括被容纳在盖48的近侧部48b内的多个径向肋部48d，在图8中可以看到多个径向肋部48d中的一个。如在前述实施例中那样，肋部48d的近侧末端被定位成与联接元件414的远端418a配合，以阻止装置40在盖48位于适当位置处时切换离开起始配置。

图9示出了另一输送装置501的一部分，该装置501不构成本发明的一部分。

图9的装置501具有与本发明的前述实施例共有的许多特征。特别地，盖套筒构件540与外盖58一体地形成，如以上参照图7所描述的，并且药筒组件100和针座子组件524基本上如参照图1至图5所描述的那样。然而，在图9的装置501中，省略了上述实施例中的阻挡构件，并且针座主体526没有相应的孔口。

尽管图1至图9示出了手动注射器的形式的装置，但是上述布置可以在多种不同的输送装置中使用。特别地，相同的药筒组件和针座子组件布置可以在自动注射装置中使用，在该自动注射装置中，可以通过诸如弹簧之类的能量源来驱动以下步骤中的一个或更多个：针到注射部位中的插入、药物的输送、针的收回和针的遮蔽。

例如，图10(a)示出了以上参照图1至图5所描述的、安装在自动注射装置601中的药筒组件100和针座子组件124，该自动注射装置601具有触发机构600和驱动机构603。在这种情况下，触发机构600可以由用户操作以使驱动机构603相对于壳体602在远侧方向上移动阻塞件或塞子110，例如使用驱动弹簧。在这种情况下，在驱动机构603的初始操作阶段期间发生装置601从起始配置到激活配置的切换，在该初始操作阶段中，塞子110的向远侧的移动也引起药筒组件100相对于壳体602和针座子组件124的向远侧的移动。驱动机构603还可以通过在输送药物之前在远侧方向上一起驱动药筒组件100和针座子组件124而充当插入机构。合适的触发机构和驱动机构对于本领域技术人员而言将是熟知的。

图10(b)示出了安装在另一自动注射装置701中的药筒组件100和针座子组件124。在这种情况下，装置701具有触发机构700，该触发机构700操作激活机构705，该激活机构705又继而操作驱动机构703。用户对触发机构700的操作促使激活机构705使药筒102相对于针座子组件124在远侧方向上移位，从而将装置701从起始配置切换到激活配置。随后，驱动机构703使塞子110相对于药筒102在远侧方向上移位以输送药物。可选地，激活机构705或驱动机构703也可以被布置成引起针的插入。同样，合适的机构对于本领域技术人员而言将是熟知的。

图10(c)示出了安装在另一自动注射装置801中的药筒组件100和针座子组件124。该装置801还具有触发机构800，该触发机构800操作激活机构805，该激活机构805继而又操作驱动机构803，并在这种情况下，用户对触发机构800的操作促使激活机构805使针座子组件124相对于药筒102在近侧方向上移位，从而将装置80从起始配置切换到激活配置。随后，驱动机构803使塞子110相对于药筒102在远侧方向上移位以输送药物。可选地，激活机构805或驱动机构803也可以被布置成引起针的插入。同样，合适的机构对于本领域技术人员而言将是熟知的。

在图10的示例中，可以通过设置在壳体的近端处的按钮或通过其他装置来激活触发机构，其他装置诸如为本领域技术人员所熟知的滑动件、皮肤接触传感器、伸缩壳体部件等。

可以设想进一步的变化和修改。例如，在所示的示例中，套管是双端式针，并且针的近端部充当用于隔膜的刺穿构件。然而，可以提供单端式针用于药物的输送，其中单独的刺穿构件与针座主体一体地形成或者作为单独的部件形成。还可以想到，代替隔膜，可以通过阀、可破裂的膜或其他密封装置来密封药筒的远端。在这种情况下，可以通过合适的释放构件释放密封元件，该释放构件不必是刺穿构件，而可以替代地被布置成打开阀、使膜破裂等。

套管不必是针，而可以替代地是柔性套管或其他合适的注入或注射装置。套管不必直接安装在针座主体中，而可以替代地通过柔性管等连接到针座主体。

在所示的示例中，联接元件通过压接配件附接到药筒。联接元件可以替代地通过任何合适的装置附接到药筒，所述合适的装置包括例如夹装置和/或保持套环。

还应当理解，阻挡结构不必延伸穿过针座主体中的孔口。本发明扩展到其中盖的阻挡结构与药筒组件配合以在盖位于适当位置处时保持密封元件释放构件与密封元件之间的间隙的任何布置。

在不脱离所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，上文未明确描述的进一步的修改和变化也是可能的。