热声成像方法和系统以及热声成像造影剂与流程

本主题公开内容涉及热声成像方法和系统以及热声成像造影剂。

背景

血管形态和组织灌注可以指示器官中的健康状态，并且可以用于疾病的诊断和治疗的监测。组织中血流的测量是表征组织的类型、状态和/或健康的关键参数，并且可以用于诊断若干种紊乱或疾病状态，包括肾病、心血管疾病、中风和癌症。

通常被称为造影剂的外源性成像剂对受试者内的感兴趣组织的差异填充通常在临床实践中用于跨多种成像模式(核成像、磁共振成像(MRI)、X射线计算机断层扫描(CT)成像、超声成像和正电子发射断层扫描(PET)成像)鉴定组织异常。典型地，造影剂在成像之前通过静脉注射被施用至受试者，允许造影剂通过血管到达受试者内感兴趣的器官或组织。造影剂可以保持在血池中，或者在一些情况下可以通过血管壁迁移到间隙空间中。公认的示踪剂动力学方法用于估计造影剂的灌注，从而允许开发血流特征数据。

例如，在一种确定血液灌注的常用方法中，将碘化造影剂注射到受试者的脉管系统中，并且然后获取受试者的一系列X射线计算机断层扫描(CT)图像，允许确定碘化造影剂在受试者内的进展。在了解注射的碘化造影剂的量和成像波形的测量值的情况下，可以估计受试者内的血流量、血容量和平均传输时间。也可以估计感兴趣的组织的渗透性-表面积乘积(permeability-surface area product)。总之，这些测量值表征组织的血流性质，其可以用于对组织分类并且可以用于诊断目的。

不幸的是，以上方法具有若干缺点，包括患者暴露于电离辐射、可能不是生理学上可耐受的造影剂、设备的高操作成本以及需要专门设施的大型设备。可选择地，可以进行确定血液灌注的类似方法，该方法在将合适的造影剂注射到受试者的脉管系统中后采用磁共振成像来获取受试者的图像，以便得到灌注测量值。不幸的是，该方法具有许多与X射线计算机断层扫描(CT)成像相同的缺点。

热声成像是提供与组织的热弹性性质相关的信息的成像模式。热声成像使用被引导到受试者中的电磁能量的短脉冲来快速地加热受试者内的吸收特征，这又诱发声压波，该声压波使用诸如一个或更多个热声换能器阵列的声接收器来检测。检测到的声压波通过信号处理来分析，并且被处理以用于由操作员呈现和解释。

尽管热声成像减少与上文描述的X射线CT成像和MRI相关的问题，但用于热声成像的典型的造影剂缺乏在受试者中维持延长的停留时间的流变学性质。具体地，这些造影剂在人体中存在的条件下缺乏足够的粘度。结果，这些造影剂的停留时间、行进时间和功效时间是未知的，因为这些造影剂对医学专业人员来说是不熟悉的，使血流量、血容量和平均传输时间的估计变得困难。

如将理解的，需要改进。因此，目的是至少提供新颖的热声成像方法和系统以及新颖的热声成像造影剂。

概述

应当理解，提供该概述是为了以简化的形式介绍概念的选择，所述概念在下文的详细描述中进一步描述。该概述不意图用于限制所要求保护的主题的范围。

因此，在一个方面中，提供了热声成像方法，包括：向受试者施用热声成像造影剂，该热声成像造影剂具有比血液高并且与已知的计算机断层扫描或磁共振成像造影剂基本上类似的粘度；以及用热声成像系统对受试者成像。

在一种或更多种实施方案中，热声成像造影剂包括离子溶液和增稠剂的混合物，其中离子盐构成离子溶液的按重量计0.5％至5.0％，并且离子溶液的剩余部分是水，并且其中增稠剂构成混合物的按重量计3％至50％。

在一种或更多种实施方案中，离子盐选自由氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙或其一些组合组成的组。

在一种或更多种实施方案中，增稠剂是增加热声成像造影剂的粘度的生理学上可耐受的添加剂。增稠剂可以选自由葡聚糖(dextran)、白蛋白、羟乙基淀粉或其一些组合组成的组。

在一种或更多种实施方案中，热声成像造影剂在98华氏度具有在3厘泊和20厘泊之间的粘度。

在一种或更多种实施方案中，该方法还包括在向受试者施用热声成像造影剂之前，将热声成像造影剂加热至期望的温度。期望的温度可以例如处于受试者的体温或高于受试者的体温。

在一种或更多种实施方案中，热声成像造影剂还包括加热剂。加热剂可以是以10克每升热声成像造影剂或其稀释物的量。加热剂可以选自由金纳米颗粒、银纳米颗粒、铂纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒或其一些组合组成的组。

在一种或更多种实施方案中，该方法包括在向受试者施用热声成像造影剂之后，在对受试者成像之前等待预定的时间段。预定的时间段可以例如是热声成像造影剂从其在受试者中的注射部位到受试者内的待成像的感兴趣区域的估计的行进时间。

根据另一个方面，提供了一种热声成像方法，包括：向受试者施用足够量的匹配已知的计算机断层扫描或磁共振成像造影剂的粘度的混合物，其中所述混合物包含离子溶液和增稠剂，其中离子盐构成离子溶液的按重量计0.5％至5.0％并且离子溶液的剩余部分是水，其中增稠剂构成混合物的按重量计3％至50％；以及用热声成像系统对受试者成像。

根据另一个方面，提供了一种热声成像系统，包括：注射器，该注射器被配置为向受试者递送热声成像造影剂，该热声成像造影剂具有与已知的计算机断层扫描或磁共振成像造影剂的粘度特性基本上类似的粘度特性；超声接收换能器或换能器阵列；射频或微波电磁能量发射器或发射器阵列，其中所述电磁能量发射器或发射器阵列被配置为管理调制的射频或微波电磁能量脉冲，以在受试者的软组织或脉管系统中激发热声效应；以及硬件或包含软件的计算机，以处理软组织或脉管系统由于热声效应而产生的热声信号，并且基于软组织或脉管系统中的热声造影剂随时间的变化产生一系列图像。

附图简述

现在将参考附图更充分地描述实施方案，在附图中：

图1描绘了热声成像系统；

图2描绘了形成图1的热声成像系统的一部分的保形的柔性电磁源施加器；

图3是不同类型的组织的固有吸收性质作为电磁频率的函数的图；

图4是不同组织和造影剂的吸收性质作为电磁频率的函数的图；

图5示出了在以下的脉冲射频辐射之后的热声数据：包含被去离子水包围的0.9％生理盐水的2-mm管(左上图)；包含被0.9％生理盐水包围的2％盐水的2-mm管(右上图)；包含被0.9％生理盐水包围的去离子水的2-mm管和3-mm管(左下图)；和包含被水包围的轻质矿物油的2-mm管(右下图)；

图6是在四个包含被0.9％生理盐水包围的5X生理盐水(5％NaCl)的0.3-mm管的脉冲射频辐射之后的热声数据的图像；

图7示出了在输注低分子量葡聚糖和Hartmann溶液期间和之后，人小腿肌肉中全血粘度和血流量的变化之间的关系；

图8示出了作为混合物中白蛋白多肽的函数的3.6％盐水混合物的粘度；

图9示出了作为混合物中白蛋白多肽的函数的3.0摩尔(molal)盐水混合物的粘度；

图10示出了作为混合物中2-羟乙基淀粉的函数的水混合物的粘度；

图11示出了热混合的和冷混合的2-羟乙基淀粉混合物的粘度；

图12示出了作为白蛋白多肽重量百分比的函数的实际介电常数(real permittivity)；

图13示出了作为白蛋白多肽重量百分比的函数的虚构介电常数(imaginary permittivity)；

图14示出了作为具有纳米颗粒尺寸的加热剂的盐水溶液电导率的函数的热声响应；和

图15示出了用粘性造影剂混合物对受试者进行热声成像的方法。

实施方案的详细描述

当结合所附的附图阅读时，将更好地理解前述概述以及以下某些实例的详细描述。如本文所使用的，以单数引入并以词语“一(a)”或“一(an)”开头的元件或特征应当被理解为不一定排除多于一个元件或特征。此外，提及的“一个实例”或“一种实施方案”不意图被解释为排除也并入所描述的元件或特征的另外的实例或实施方案的存在。此外，除非明确声明相反，否则“包含(comprising)”或“具有(having)”或“包括(including)”具有特定性质的一个元件或特征或多于一个元件或特征的实例或实施方案可以包括不具有该性质的另外的元件或特征。此外，将理解，术语“包含”、“具有”、“包括”意指“包括但不限于”，并且术语“包含”、“具有”和“包括”具有等同的含义。

如本文所使用的，术语“和/或”可以包括相关联的所列出的元件或特征中的一个或更多个的任何和所有的组合。

将理解，当一个元件或特征被称为“在另一个元件或特征上”、“附接至另一个元件或特征”、“连接至另一个元件或特征”、“与另一个元件或特征耦合”、“接触另一个元件或特征”等时，该元件或特征可以直接在另一个元件或特征上、直接附接至另一个元件或特征、直接连接至另一个元件或特征、与另一个元件或特征直接耦合、或者直接接触另一个元件或特征，或者也可以存在中间元件。相反，当一个元件或特征被称为例如“直接在另一个元件或特征上”、“直接附接至另一个元件或特征”、“直接连接至另一个元件或特征”、“与另一个元件或特征直接耦合”或“直接接触另一个元件或特征”时，不存在中间元件或特征。

将理解，空间相关的术语，诸如“在...之下(under)”、“在...下方(below)”、“低于(lower)”、“在...上方(over)”、“在...之上(above)”、“上部(upper)”、“前方(front)”、“背面(back)”及类似术语可以在本文中使用，以便于描述如在附图中所图示的一个元件或特征与另一个元件或特征的关系。然而，空间相关的术语可以涵盖除了附图中描绘的取向之外的使用或操作中的不同取向。

热声成像，涵盖光声(photoacoustic)、光声(optoacoustic)和光热声成像的通用术语，是用于基于受试者内的热吸收特征(组织和/或脉管系统)的电磁吸收和热性质对其进行表征和成像的技术领域。迄今为止，大多数其他成像模式测量所使用的与输入相同的能量。例如，光学系统输入和接收光，超声系统输入和接收超声，X射线计算机断层扫描系统输入和接收X射线，并且磁共振系统输入和接收射频能量。然而，热声成像是一种输入电磁能量但接收声能的混合模式。

在热声成像期间，电磁(EM)能量的脉冲被传输和引导到受试者中，并且被受试者内的待成像的组织和/或脉管系统吸收。典型地，使用近红外、微波或射频电磁波。吸收的电磁能量导致立即加热、热膨胀以及产生具有由电磁能量的入射脉冲限定的时间特性的声压波。声压波使用一个或更多个热声换能器阵列来检测并通过信号处理被分析，并且被处理以用于由操作者呈现和解释。

热声成像提供组织和/或脉管系统的相对能量吸收的空间图。在射频和微波频率下，组织的内源性能量吸收由离子浓度和介电吸收主导。软组织对比度可以通过引入外源性血管造影剂来增加，所述外源性血管造影剂增加或降低组织对辐射电磁能量的吸收速率。造影剂是生理学上可耐受的，也就是说，造影剂不对活生物体造成立即或持久的有害影响，并且通常被认为是安全的(GRAS)，如由美国食品和药物管理局(FDA)定义的。图3描绘了若干种不同组织的吸收性质。取决于电磁能量的应用和波长(图4)，造影剂的吸收性质不同。

例如，与血液相比具有超离子(hyperionic)的离子浓度的造影剂将增加包含造影剂的组织对射频(RF)辐射的吸收速率，而与血液相比具有低渗离子浓度(hypotonic ion concentration)的造影剂将降低包含造影剂的组织对RF辐射的吸收速率。可选择地，引入具有比水低的介电损耗的造影剂将降低包含造影剂的组织对微波能量的吸收速率。类似地，具有比水高的介电损耗的造影剂将增加包含造影剂的组织对微波能量的吸收速率。

已经发现，与热声成像相关的、产生软组织对比度的期望的增加的合适的造影剂是那些与软组织或血液相比具有增加的介电常数(例如，比软组织或血液的介电常数大至少1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、6.0倍、7.0倍、8.0倍、9.0倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍的介电常数)的造影剂，或者那些与软组织或血液相比具有增加的离子电导率(例如，比软组织或血液的离子电导率大至少1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、6.0倍、7.0倍、8.0倍、9.0倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍的离子电导率)的造影剂。

与热声成像相关的、产生软组织对比度的期望的增加的其他合适的造影剂是那些与软组织或血液相比具有降低的介电吸收(例如，比软组织或血液的介电吸收小至少1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、6.0倍、7.0倍、8.0倍、9.0倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍的介电常数)的造影剂，或者那些与软组织或血液相比具有降低的离子电导率(例如，比软组织或血液的离子电导率小至少1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、6.0倍、7.0倍、8.0倍、9.0倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍的离子电导率)的造影剂。本领域技术人员将理解，用于热声成像的造影剂的以上讨论是示例性的，并且在热声成像期间可以使用其他合适的造影剂，该其他合适的造影剂依赖于其他机制来改变(增加或减少)组织中的电磁能量吸收或组织的热声效率，诸如改变温度或离子浓度。

Picot等人.(“Picot”)的美国专利申请公布第US20120197117A1号公开了热声成像方法和系统以及热声成像造影剂，用于在热声成像期间使用以增加软组织对比度。Picot通过引用以其整体并入到本公开内容中，并且Picot的部分内容已经在本文中重述。尽管Picot公开了多种热声成像造影剂以增加软组织对比度，但是所公开的热声成像造影剂缺乏在受试者中维持延长的停留时间的流变学性质。更具体地，热声成像造影剂在人体中存在的条件下缺乏足够的粘度。

本主题公开内容通过利用具有高于血液的粘度的热声成像造影剂，以新颖且非明显的方式将其本身与Picot区分开。此外，热声成像造影剂的粘度被设定为基本上匹配用于X射线计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)的已知造影剂的粘度。由于医学专业人员熟悉利用CT和MRI造影剂，因此他们能够容易地施用和利用热声成像造影剂，该热声成像造影剂基本上匹配已知的CT或MRI造影剂的流变学性质(粘度)。因此，热声成像造影剂的功能，诸如停留时间、行进时间(例如，团注到达时间(bolus arrival time))和功效时间可以由医学专业人员基于他们从使用已知的CT或MRI造影剂中获得的经验来准确地估计。可接受的CT和MRI造影剂的实例是那些已经被美国FDA批准用于医学成像目的的造影剂。这些CT和MRI造影剂通常具有从1厘泊至20厘泊中任何值的粘度，这取决于造影剂。部分且非限制性的列表包括：AK-FLUOR 10％和25％；CHOLOGRAFIN MEGLUMINE；CONRAY 30；CONRAY 43；CONRAY；CYSTO-CONRAY II；CYSTO-CONRAY；CYSTOGRAFIN DILUTE；CYSTOGRAFIN；DATSCAN；DEFINITY；GASTROGRAFIN；GASTROMARK；MAGNEVIST；MPI INDIUM DTPAIN 111；OMNISCAN；OPTIMARK；OPTIMARK IN PLASTIC CONTAINER；OPTISON；RENOG RAFIN-76；TECHNESCAN MAG3；TECHNESCAN PYP KIT；TECHNETIUM(99m Tc)；FANOLESOMAB；NEUTROSPEC；TECHNETIUM TC 99M ALBUMIN AGGREGATED KIT；TECHNETIUM TC 99M SESTAMIBI(Generic Drug)；TECHNETIUM TC 99M SESTAMIBI(Generic Drug)；TECHNETIUM TC 99M SESTAMIBI(Generic Drug)；XENON XE 133；ABLAVAR；ADREVIEW；AMMONIA N 13；AMYVID；AN-DTPA；AN-SULFUR COLLOID；CARDIOGEN-82；CARDIOLITE；CEA-SCAN；CERETEC；CHOLETEC；CHOLINE C-11；CHROMITOPE SODIUM；CIS-MDP；CIS-PYRO；DRAXIMAGE MDP-25；DTPA；EOVIST；ETHIODOL；FERIDEX I.V.；FLUDEOXYGLUCOSE F 18；FLUORESCITE；GADAVIST；GALLIUM CITRATE GA 67；GALLIUM CITRATE GA 67；GLOFIL-125；HEPATOLITE；HEXABRIX；HICON；IC-GREEN；INDICLOR；INDIUM IN 111CHLORIDE；INDIUM IN-111OXYQUINOLINE；INDOCYANINE GREEN；IOPAMIDOL-200(Generic Drug)；IOPAMIDOL-250(Generic Drug)；IOPAMIDOL-300(Generic Drug)；IOPAMIDOL-370(Generic Drug)；IOPAMIDOL-370IN PLASTIC CONTAINER (Generic Drug)；ISOVUE-200；ISOVUE-250；ISOVUE-300；ISOVUE-370；ISOVUE-M 200；ISOVUE-M 300；JEANATOPE；MD-76R；MD-GASTROVIEW；MD-GASTROVIEW(Generic Drug)；MDP-BRACCO；MEGATOPE；MPI DMSA KIDNEY REAGENT；MULTIHANCE；MULTIHANCE MULTIPACK；MYOVIEW；NEUROLITE；OCTREOSCAN；OMNIPAQUE 140；OMNIPAQUE 180；OMNIPAQUE 240；OMNIPAQUE 300；OMNIPAQUE 350；OPTIRAY 240；OPTIRAY 300；OPTIRAY 320；OPTIRAY 350；OXILAN-300；OXILAN-350；PROHANCE；PROHANCE；ULTIPACK；PROSTASCINT；PULMOLITE；SCANLUX-300(Generic Drug)；SCANLUX-370(Generic Drug)；SINOGRAFIN；SODIUM IODIDE I 131；TECHNELITE；THALLOUS CHLORIDE TL 201；THALLOUS CHLORIDE TL 202；THALLOUS CHLORIDE TL 203；ULTRATAG；ULTRA-TECHNEKOW FM；ULTRAVIST(PHARMACY BULK)；ULTRAVIST 150；ULTRAVIST 240；ULTRAVIST 300IN PLASTIC CONTAINER；ULTRAVIST 300；ULTRAVIST 370；VERLUMA；VISIPAQUE 270和VISIPAQUE 320。

本主题公开内容描述了热声成像方法和系统以及热声成像造影剂。概括地说，本文描述的本主题热声成像方法包括向受试者施用热声成像造影剂，该热声成像造影剂具有比血液高并且与已知的计算机断层扫描或磁共振成像造影剂基本上类似的粘度；以及用热声成像系统对受试者成像。

在如图15所示的一种实施方案中，热声成像方法包括向受试者施用足够量的匹配已知的计算机断层扫描或磁共振成像造影剂的粘度的混合物，其中混合物包含离子溶液和增稠剂，其中离子盐构成离子溶液的按重量计0.5％至5.0％并且离子溶液的剩余部分是水，其中增稠剂构成混合物的按重量计3％至50％(步骤1504)；以及用热声成像系统对受试者成像(步骤1506)。

增稠剂是一种增加混合物的粘度的生理学上可耐受的添加剂。例如，增稠剂可以选自由葡聚糖、白蛋白、羟乙基淀粉或其一些组合组成的组。

离子盐可以例如选自由氯化钠、氯化钾、氯化镁或其一些组合组成的组。

在热声成像造影剂的配制期间，选择混合物中使用的增稠剂的量，直到混合物的粘度基本上匹配医学专业人员已知的进行热声成像程序的CT或MRI造影剂的粘度。典型地，混合物的粘度在98华氏度在3厘泊至20厘泊的范围内。取决于用于建立混合物的期望的粘度的增稠剂的量，调节离子溶液中使用的离子盐的量，使得混合物的介电常数与待成像的组织和/或脉管系统的介电常数相比处于期望的比率，使得实现软组织对比度的期望的增加。

较高粘度的造影剂具有两个主要益处。首先，由于较高的粘度，造影剂穿过受试者内的期望的体积或感兴趣区域的行进较慢。这导致造影剂在期望的体积或感兴趣区域中较长的停留时间，以及更大的机会对受试者的期望的体积或感兴趣区域成像。

第二益处是注射到受试者中的造影剂的团注或初始球不会那么快地扩散。这也导致造影剂在期望的体积或感兴趣区域中保持持续较长的时间段。因此，存在更大的机会对受试者的期望的体积或感兴趣区域成像。

Dormand(British Medical Journal,1971年12月18日,4,第716-719页)探索了粘度和血流量之间的关系。Dormand陈述，在外周血流中存在三个主要决定因素：灌注压力、血管的形态和血液的粘度。Dormand确定在输注的葡聚糖溶液和Hartmann溶液的情况下改变粘度之后的血流量差异。葡聚糖和Hartmann溶液之间的比较示出了血液稀释的影响可忽略不计。因此，粘度是外周血流速率的主要因素。

图7示出了在输注低分子量葡聚糖和Hartmann溶液期间和之后，人小腿肌肉中全血粘度和血流量的变化之间的关系。该关系示出较高的粘度导致较低的血流速率，如内插数据点的线702所示。

图8示出了作为混合物中白蛋白多肽的函数的3.6％盐水混合物的粘度。插值曲线(interpolated curve)802示出了在37摄氏度(体温)的数据。插值曲线804示出了在21摄氏度(室温)的数据。

图9示出了作为混合物中白蛋白多肽的函数的3.0摩尔盐水混合物的粘度。插值曲线902示出了随着添加更多的增稠剂白蛋白多肽，粘度增加。

图10示出了作为混合物中2-羟乙基淀粉的函数的水混合物的粘度。插值曲线1002示出了随着添加更多的增稠剂2-羟乙基淀粉，粘度增加。

图11示出了热混合的和冷混合的2-羟乙基淀粉混合物的粘度。插值曲线1102示出了随着添加更多的热混合的增稠剂2-羟乙基淀粉，粘度增加。插值曲线1104示出了随着添加更多的热混合的增稠剂2-羟乙基淀粉，粘度增加。

图12示出了作为白蛋白多肽重量百分比的函数的实际介电常数。

图13示出了作为白蛋白多肽重量百分比的函数的虚构介电常数。回归线1302示出了在21摄氏度随着白蛋白多肽增加，虚构介电常数降低。回归线1304示出了在37摄氏度随着白蛋白多肽增加，虚构介电常数降低。

在较高的温度，存在离子盐的电导率和介电常数的增加。电导率的成比例增加大于介电常数的成比例增加。电导率的增加和介电常数的增加两者均可以导致热声成像期间热声信号的振幅增加，从而产生增强的软组织对比度。为了利用该特性，在施用造影剂之前，造影剂可以被预热到处于受试者的体温或高于受试者的体温的温度，以提高热声成像的分辨率。

可选择地，加热剂可以被添加至混合物。已经发现某些纳米颗粒可以吸收电磁辐射并加热。这些纳米颗粒可以由金、银、铂或氧化铁或其一些组合制成。这些纳米颗粒加热的频率取决于纳米颗粒的尺寸。当这些纳米颗粒被包含在造影剂混合物中时，在热声成像期间，纳米颗粒加热，这又加热造影剂，从而提高热声成像的分辨率。加热剂可以是以10克每升热声成像造影剂或其稀释物的量。

图14示出了作为具有纳米颗粒尺寸的加热剂的盐水溶液电导率的函数的热声响应。插值曲线1402示出热声响应随着电导率的增加而增加。电导率和溶液中纳米颗粒的百分比之间的关系在用于本主题公开内容的目的的范围内大致呈线性。

在热声成像期间获取的图像可以用于分析软组织和/或脉管系统，估计血流量和灌注，并且产生增加的对比度的血管造影图像。可以在所提供的方法中分析(辐射)的组织的非限制性实例包括心脏、肾脏、肺、食道、胸腺、乳腺、前列腺、脑、肌肉、结缔组织、神经组织、上皮组织、膀胱、胆囊、肠、肝脏、胰腺、脾、胃、睾丸、卵巢和子宫。

血液在组织中和通过组织的灌注与该组织的健康有关。灌注是通用术语，更具体地通过包括BF(血流量)、BV(血容量)、MTT(平均传输时间)和PA(渗透率-表面积乘积)的参数表征。BF是通过脉管系统的血液的体积流量，所述脉管系统包括大血管、动脉、小动脉、毛细血管、小静脉、静脉和静脉窦。BF通常相对于方便的组织体积被归一化，并且通常携带mL/min/100g的单位。BV是在脉管系统(包括大血管、动脉、小动脉、毛细血管、小静脉、静脉和静脉窦)中被血液占据的感兴趣的组织的级分(fraction)。它通常以mL/g的单位或以百分比表示。MTT认识到血液流过组织中的多条路径，因此不存在从入口到出口的唯一传输时间，而是传输时间的分布。该分布通过平均(average)或平均(mean)传输时间表示，即传输时间的分布的平均值。中心容积定律(Central Volume Principle)根据关系BF＝BV/MTT使参数相关联。来自这些参数的变量和导出量(例如，平均传输时间的离散)也表征灌注组织。如本领域中已知的，这些测量的参数表征组织，并且可以用作区分组织类型的诊断，例如，健康组织与患病组织、或坏死组织与存活组织。

为了估计血流参数，特别是BF、BV、MTT和PA，将热声成像造影剂的团注注射到脉管系统中，在静脉侧或动脉侧上。注射的持续时间导致造影剂在受试者内的待成像的感兴趣区域的上游的随时间变化的浓度(time-varying concentration)Ca(t)。注射的持续时间与被测量的生理事件诸如MTT的持续时间相比通常是短的。描述Ca(t)的曲线在造影剂通过感兴趣的区域中的组织和脉管系统的过程中变得与造影剂的扩散相卷积。在使用热声成像系统成像期间获取的热声图像系列允许测量组织和脉管系统中造影剂随时间变化的浓度Q(t)。还测量造影剂随时间变化的动脉浓度Ca(t)，并且通过Q(t)和Ca(t)的反卷积以及对所得到的浓度曲线的分析来计算感兴趣的组织中的血流参数，如本领域中已知的。测量的和计算的参数可以被表示为数值结果，可以被显示为参数-相对于-时间图，可以是示出参数的空间分布的图像，或者可以被示出为随时间演变的图像(在本领域中通常被称为回放(cineloop))。

还可以将血流参数(例如，BF、BV、MTT和PA)与在健康受试者或同一受试者中的对照组织中测量的血流参数(例如，BF、BV、MTT和PA)进行比较。如本领域技术人员将理解的，热声成像造影剂可以在热声成像开始之前、在热声成像开始之后或与热声成像同时地施用至受试者。当热声成像造影剂在热声成像开始之前被施用至受试者时，在热声成像开始之前可以允许经过预定的时间段。该预定的时间段可以例如是热声成像造影剂从其在受试者中的注射部位到受试者内的待成像的感兴趣区域的估计的行进时间。

在热声成像期间获取的图像也可以用于根据其血流参数对组织进行分类，并且可以使用图像系列之间的差异来产生显示出血管的血管造影图像。

此外，在热声成像方法期间获取的图像可以用于诊断受试者中的疾病。可以使用本发明的方法诊断的疾病的非限制性实例包括：心血管疾病、肾病、中风和癌症。可以通过所提供的方法检测的癌症的非限制性实例包括肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性紊乱、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨肉瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、口癌、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、胰腺癌、乳头瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌和维尔姆斯瘤。

尽管上文描述的热声成像造影剂包括离子溶液和增稠剂，但是可选择的热声成像造影剂是可获得的。例如，其他溶液可以与增稠剂一起使用。这样的溶液的非限制性实例包括：1)生理盐水溶液，其可以包括氯化钠溶液、其他盐溶液，或者其可以是若干种盐或其他材料的复合物，诸如可以被普遍获得并被接受用于其他医学应用，诸如Ringer溶液或Hartmann溶液；2)超离子溶液(hyperionic solution)，其与血液相比表现出更多的EM能量吸收。超离子溶液可以包括：氯化钙、硫酸钙、碘酸钙、氯化镁、硫酸镁、硫酸铜、碘化亚铜、氯化镁、硫酸镁、磷酸镁、硫酸锰、氯化锰、氯化钾、碘酸钾、碘化钾、硫酸钾和磷酸钠；3)低离子溶液(hypoionic solution)或非离子溶液，其与血液相比表现出对辐射降低的EM能量吸收，并且用作阴性造影剂。去离子水。含有离子浓度低于生理浓度的以下盐的溶液：氯化钙、硫酸钙、碘酸钙、氯化镁、硫酸镁、硫酸铜、碘化亚铜、氯化镁；4)低电导率等渗溶液，其不由于与血液的渗透差而促进细胞收缩(质壁分离)或破裂(细胞溶解)，但表现出比血液更低的EM能量吸收，并且可以用作阴性造影剂(例如，含有不在水中解离的分子的溶液，诸如5％甘露醇、5％右旋糖、2.5％甘油或类似溶液的溶液)；以及5)等渗溶液、胶体、乳液、悬浮液或混合物，它们改变血液的EM能量吸收，并且不由于渗透差而促进细胞收缩(质壁分离)或破裂(细胞溶解)。

可选择地，造影剂可以包括与增稠剂结合的其他材料，诸如：1)血浆替代品，诸如：Voluven、Haemaccel、Gelofusin。铁磁性颗粒和亚铁磁性颗粒的悬浮液或胶体。结合在淀粉、葡聚糖、脂质、聚丙烯酸、元素铁中的未包覆的磁铁矿、磁性氧化铁颗粒；2)具有不同于血液的介电损耗的非磁性颗粒的悬浮液或胶体。酶改性的脂肪、脂质、油、麦芽葡聚糖、麦芽提取物、玉米糖、玉米糖浆、红花油、甘油；3)对EM能量表现出热声响应的不同于血液的血液替代品。全氟化碳、Hemopure、Oxygent、PolyHeme和Perftoran；和4)吸收光谱的红光或红外区域中的EM能量的染料，诸如吲哚菁绿和伊文思蓝；以及5)通过具有不同的热膨胀系数、声速、热容或通常不同的Gruneisen系数而表现出不同于血液的热声响应的剂。

在所有情况下，热声成像造影剂不同于血液，从某种意义上说，它对施加的EM能量具有不同的热声响应，因此它可以通过产生的热声信号的差异与血液或组织区分开。在一些情况下，造影剂移出脉管系统并进入间隙空间中，从而改变入射EM辐射的内源性吸收。根据热声成像造影剂的组成，提供热声响应差异的物理机制可以是以下中的一种或以下的组合：诸如离子密度的电荷载流子密度的差异(增加或减少)；介电吸收(损耗正切)的差异(增加或减少)；声速的差异(增加或减少)；热膨胀系数的差异(增加或减少)；热容的差异(增加或减少)；或分子吸收(例如，光学或红外染料)的差异。

现在转到图1和图2，示出了获取受试者的热声图像的示例性热声成像系统，该受试者具有被施用至其的热声成像造影剂。在该实施方案中，热声成像系统包括超声换能器101，该超声换能器101被配置为从受试者S内的感兴趣区域107接收热声信号(声压波)，该感兴趣区域107包括待成像的组织和/或脉管系统106。声耦合液体或凝胶102被提供在超声换能器101和受试者S的皮肤或组织表面之间。声数据采集单元103被耦合至超声换能器101。信号处理器104被耦合至数据采集单元103，并且显示设备105被耦合至信号处理器104。紧密靠近受试者S的EM施加器、换能器、换能器阵列、天线或天线阵列(在下文中“EM施加器”)108被耦合至EM发射器或电源(在下文中“EM源”)109。EM源109和EM施加器108被配置为将电磁能量的短脉冲引导到受试者S的感兴趣区域107中，该感兴趣区域107包括待成像的组织和/或脉管系统106。提供了注射器110并且被配置为将热声成像造影剂诸如上文描述的那些热声成像造影剂注射到受试者S中，该注射器110可以是机动的和自动的或者可以由操作者手动驱动。

EM源109以适当的功率、频率和脉冲形状向EM施加器108提供能量。在热声成像系统的操作期间，EM源109和EM施加器108将电磁能量的脉冲传输到感兴趣区域107中，刺激由超声换能器101检测到的热声信号。由超声换能器101检测到的热声信号又由数据采集单元103数字化。数字化的信号然后由处理器104处理，并且结果被准备和显示在105。

EM源109和EM施加器108被选择1)以提供适合于特定应用的组织穿透深度，2)以允许产生具有足够短的上升时间的单独的脉冲，以产生具有高于1兆赫的可检测的能量的声脉冲，以及3)以允许吸收以提供对比度。EM频谱中的至少三个特定区域可用于此目的：1)在600nm和1000nm之间的近红外光，其具有高达2cm的有用的穿透深度；2)在1GHz和10GHz之间的微波能量，其表现出良好的组织对比度和高达几厘米的穿透深度；3)在26MHz和1000MHz之间的非常高频率和超高频率的无线电波，其具有足够高的频率以产生所需的短脉冲上升时间和大于几cm的穿透深度。

在一种实施方案中，EM施加器108呈天线阵列的形式。该阵列在相位和振幅上被驱动，以使存在于超声换能器的位置处的电磁场最小化至实际程度，以便减少超声换能器的检测器元件的激发以及因此减少数据采集单元的杂散输出(spurious output)的产生。超声换能器101处EM场的最小化也通过在EM脉冲传输期间减少进入接收器电子设备的感应信号来辅助，从而减少或防止接收器损坏或饱和以及灵敏度损失的风险。实例是固定几何形状的离散环形天线的阵列；其他实例包括偶极天线、贴片天线、微波带状线天线和传输线天线。

EM施加器108可以体现为保形的、任选地柔性垫21，其可以被应用至受试者S的皮肤，如图2所示。垫可以设置有孔或声学窗口25，超声换能器101通过该孔或声学窗口可以接收热声信号。

垫21可以针对特定的身体部位或身体部位的尺寸预先形成，或者它可以是柔性的以符合一定范围的身体表面形状。在热声成像期间，将超声换能器101置于被设置在垫21中的声学窗口25处，声学窗口25可以位于受试者S的感兴趣区域107的上方。声学窗口25可以简单地是垫21中的开口，或者它可以是透声膜。在一种实施方案中，垫21被有利地设计成最小化其在窗口25的位置中的发射的功率密度或场强，以减少对超声换能器101的干扰。

在使用射频或微波能量的一种实施方案中，在使用磁性造影剂的情况下，EM源109被配置为最大化待扫描的组织区域内的磁场。

在使用射频能量的另一种实施方案中，在使用由于离子电导率而具有高吸收的造影剂的情况下，EM源109被配置为最大化待扫描的组织区域内的电场。

在使用微波能量的另一种实施方案中，在使用具有高介电吸收的造影剂的情况下，EM源109被配置为最大化待扫描的组织体积内的电场。

在使用射频或微波能量的另一种实施方案中，在使用磁性造影剂(例如，包含铁磁性或亚铁磁性分子的造影剂)的情况下，EM源109被配置为在待扫描的组织区域内产生圆偏振电磁场，目的是增加造影剂和组织之间的吸收差异。

在使用微波能量的另外的实施方案中，在使用铁磁性造影剂的情况下，使用互补的静态磁场，并且通过利用造影剂中的铁磁共振，调节微波频率和磁场强度以产生通过造影剂的高吸收。

在使用射频或微波能量的另外的实施方案中，EM源有利地呈具有高品质因数的谐振器的形式，以更有效地将EM能量耦合至目标吸收器。

根据环境，热声成像系统的若干种配置是可能的，包括固定的能量传输部件或紧凑的包装，实现便携性和护理点应用。在固定的EM能量传输部件配置中，EM源109和EM施加器108是固定的，并且受试者S被放置在EM施加器附近。在护理点应用中，EM源和EM施加器被集成到紧凑的可变形外壳中，并且可以被放置成直接接触受试者的待成像的组织附近。

下文提供的以下实施例不意味着是限制性的，而是意味着仅展示某些实施方案：

实施例1.展示热声方法的体外实验：

实验在体外进行，以展示使用多种造影剂的热声成像方法。在每个实验中，将合适的造影剂放置在被第二水性溶液包围的2-mm管中并使用脉冲射频能量进行辐射，并且收集所得到的热声数据(图5)。数据显示出阳性(即增加的热声信号)和阴性(即减少的热声信号)，这取决于在每个实验中使用的造影剂和周围介质。图5的左上图示出了相对于周围的去离子水在0.9％生理盐水的2-mm管中，由于离子浓度的增加以及因此电导率和能量吸收的增加导致的增加的信号。图5的右上图示出了由含有在0.9％生理盐水的环境中的2％盐水的2-mm管的辐射导致的增加的信号。图5的左下图示出了与0.9％生理盐水的周围环境相比，由包含去离子水的2-mm管的辐射导致的降低的信号。图5的右下图示出了与去离子水的周围环境相比，由含有轻质矿物油的2-mm管的辐射导致的降低的信号，这是由于与水中的极性分子相比，在主要的非极性油中介电吸收的相对缺乏。

这些数据的总和示出了热声成像方法检测低毒性造影剂的存在的能力。

实施例2.通过热声方法提供的数据的空间分辨率：进行体外实验以确定通过热声方法提供的数据的空间分辨率。在本实验中，将四个含有5X生理盐水(5％NaCl)的0.3-mm管放置在生理盐水的环境中，用脉冲射频能量辐射管，并收集所得到的热声数据(图6)。所得到的数据表明，热声方法能够以非常高的对比度检测深度为亚毫米的结构。

尽管上文已经参考附图描述了实施方案，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离如由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下进行变化和修改。