紫外线指示剂、制剂和包含其的防晒套盒的制作方法

multicenter study organized by the dgk task force sun protection(防晒产品的用量对防晒系数的影响——由dgk防晒任务组组织的多中心研究).skin pharmacol physiol 2007；20：57
‑
64；3。diffey b.sunscreen isn
′
t enough(防晒剂不足够)journal of photochemistry and biology 2001 nov 15；64(2
‑
3)：105
‑
8；4；neale r等人，application patterns among participants randomized to daily sunscreen use in a skin cancer prevention trial(在皮肤癌预防试验中随机化至日常防晒剂使用的参与者中的施加模式).arch dermatol.2002；138(10)：1319
‑
1325.doi：10.1001/archderm.138.10.1319。
9.施加防晒剂的用户通常没有可靠的方式来告知他们是否施加了足够的防晒剂或者何时再施加。因此，本领域需要实时地并且基于当前条件准确地告知那些暴露于uv辐射的人(包括防晒剂用户)其uv暴露的类型和强度，由此使得他们能够施加或再施加防晒剂、或者采用诸如寻求阴影之类的其他减少uv的行为。


技术实现要素：

10.本文提供了准确地实时通知用户他们的uv暴露的uv指示剂。还提供了uv响应性皮肤学制剂以及并入其的防晒套盒。
11.因此，一个实施方式提供了一种uv响应油墨制剂，包含：皮肤学上可接受的液体载体；以及一种或多种光致变色染料。
12.在不同的实施方式中，uv响应油墨制剂的一种或多种光致变色染料相对于uva辐射(320
‑
400nm)选择性地响应于uvb辐射(290nm
‑
320nm)。
13.在其他实施方式中，uv响应油墨制剂的一种或多种光致变色染料对一种或多种对应于uv指数的uv强度敏感。
14.在不同实施方式中，uv响应型油墨制剂的一种或多种光致变色染料可以是螺噁嗪、二芳基乙烯、螺吡喃、色烯、萘并吡喃、或偶氮苯的化合物。
15.在各种实施方式中，光致变色染料封装在多个微胶囊中，每个微胶囊包括包封腔体的壳体，其中，光致变色染料悬浮在液体溶剂中。在更具体实施方式中，这些微胶囊具有在1
‑
20μm范围内的直径。
16.在其他实施方式中，光致变色染料被并入在多个固体微颗粒中。在更具体实施方式中，每个固体微颗粒包含聚合物基质，并且其中，光致变色染料物理嵌入聚合物基质中或者化学地结合至聚合物基质。在某些实施方式中，这些微颗粒具有在0.1
‑
20μm范围内的直径。
17.在其他实施方式中，光致变色染结合至具有小于5000的重均分子量的一种或多种低聚物。
18.在各种实施方式中，uv响应油墨配制剂的一种或多种光致变色染料可以由如在此限定的式(i)或式(ii)表示。
19.本文还提供两件式防晒套盒，包含：第一隔室，含有防晒组合物；以及第二隔室，含有根据在此公开的不同实施方式的uv响应油墨制剂。
20.另一实施方式提供了一种用于管理对有需要的哺乳动物皮肤的直接uv暴露的方法，该方法包括：通过将含有一种或多种光致变色染料的uv响应油墨制剂施加至哺乳动物
皮肤并且使uv响应油墨干燥而在哺乳动物皮肤上形成光致变色染料的印记，以及将防晒组合物施加在哺乳动物皮肤上和光致变色染料的薄膜上，由此印记显示第一颜色。
21.在另外实施方式中，该方法还包括当印记将颜色从第一颜色改变为第二颜色时再施加防晒组合物。
22.又一实施方式提供了一种多层贴纸，包括：衬底；覆盖衬底的染料层，其中，染料层包括广谱光致变色染料；覆盖染料层的滤光层，其中，滤光层包括选择性地吸收特定uv波长范围的一个或多个uv滤光片。
23.在各种实施方式中，多层贴纸的uv滤光片选择性地吸收uvb(290nm
‑
320nm)，由此仅uva辐射能够到达染料层。
24.在其他实施方式中，滤光层包括uvb滤光片(吸收290
‑
320nm)和uva1滤光片(吸收340
‑
400nm)，由此仅uva2辐射(320
‑
340nm)能够到达染料层。
25.在又一其他实施方式中，滤光层包括uvb滤光片(吸收290
‑
320nm)和uva2滤光片(吸收320
‑
400nm)，由此仅uva1辐射(340
‑
440nm)能够到达染料层。
26.其他实施方式提供一种用于在对其有需要的受试者中防止化合物经皮递送或使化合物的全身暴露最小化的方法，该方法包括：
27.将局部制剂施加至受试者的皮肤，其中，局部制剂包含：化合物；储库形成剂；成膜剂和皮肤学上可接受的载体；以及
28.使局部制剂在受试者的皮肤上形成膜，其中，储库形成剂是：
29.(1)包封化合物的多个微胶囊；
30.(2)并入化合物的多个微颗粒；
31.(3)结合至化合物的低聚物，或者
32.(4)成膜剂本身。
33.在各种实施方式中，化合物是防晒剂的活性成分，诸如，羟苯甲酮(氧苯酮，2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮，oxybenzone)或桂皮酸酯(甲氧基肉桂酸辛酯，octinoxate)。
附图说明
34.在结合附图来研究详细说明之后，本发明的其他实施方式及其优点将被辨别，在附图中：
35.图1示出在某些条件下以红斑加权的光谱辐照度。
36.图2示出与spf值相关的uvb辐射的滤光或吸收百分比。
37.图3示出根据一种实施方式的微胶囊化的光致变色染料。
38.图4a示意性地示出根据一个实施方式的处于贴片或贴纸形式的uva指示剂。
39.图4b示意性地示出微胶囊化的uva指示剂。
40.图5a示出具有响应于不同uv指数的多个uv指示剂的贴纸。
41.图5b示出具有响应于不同uv指数的多个uv指示剂的印模。
42.图6示出具有对响应于不同uv波长范围的多个uv指示剂的印模。
43.图7示出负载光致变色染料的二氧化硅粉末在各种溶剂中的浸出测试结果。(a)是光致变色染料在其相应的异构体中的uv
‑
vis光谱；并且(b)示出在将负载染料的二氧化硅粉末混合在七种溶剂中之后对应的上清液的吸收光谱。
具体实施方式
44.到达地球表面的uv辐射可以通过其波长分成两种类型，即uva辐射(320
‑
400nm)和uvb辐射(290
‑
320nm)。uvb辐射主要造成晒伤和对皮肤表层的其他损害。波长相对较长的uva辐射(约占地面uv辐射的95％)可以渗透到皮肤的更深层中并造成光损伤，该光损伤可以导致过早老化、起皱和色素沉着。uvb和uva两者都促成皮肤癌。uva辐射可以进一步细分为uva1(340
‑
400nm)和uva2(320nm
‑
340nm)，其中uva1引起约75％的与uva相关的光损伤。
45.因为皮肤对紫外线辐射的敏感性不同，所以国际照明委员会(cie)采用称为红斑作用光谱的模型作为白种人皮肤跨地面uv范围(290
‑
400nm)的每个波长处对晒伤(红斑)敏感性的标准度量。图1示出针对红斑作用光谱进行加权或调整的光谱辐照度。如所示，尽管uvb占阳光中所有uv辐射的约5％，但是它是晒伤的主要原因。
46.uv指数是在特定地点和时间产生晒伤的uv辐射(即，uvb)的强度的国际标准度量。使用将太阳uv辐射的地平面强度与预测的平流层臭氧浓度和预测的云量相关的计算机模型，可以通过进一步考虑诸如纬度、一年中的某一天、空气污染物和海平面上方的高度(海拔)的变量来预测uv辐射。然后基于预测的uv辐射计算uv指数，并且根据红斑作用光谱进行加权。
47.因此，uv指数是在给定时间和地理位置处的太阳uvb强度的预测度量，并且被设计为开放式线性标度(0
‑
11
+
)。美国环境保护局(epa)进一步将数值uv指数分类成五个水平，从最小(0
‑
2.9)、中等(3
‑
5.9)、高(6.0
‑
7.9)、非常高(8.0
‑
10.9)至极限(11及以上)。epa准则将uv指数的水平与适当的保护作用相关联，诸如，施加防晒剂、穿着防护服和太阳镜、寻求遮蔽物等。
48.防晒剂通过滤光或吸收uv辐射来保护皮肤。防护效果可以通过给定防晒剂的spf等级度量。spf是相对值，该相对值比较使用防晒剂保护的皮肤中的最小红斑剂量(med)
‑
开始变红或晒伤所花费的时间
‑
和具有相同皮肤类型的人的未保护皮肤中的med。spf还可以与防晒剂提供的uvb保护的相对量相关。图2示出与spf值相关的uvb辐射的滤光或吸收百分比。因此，spf是uvb保护的相对度量
‑
相对于皮肤类型和med，以及uvb的滤光或吸收百分比一而uv指数是uvb强度的绝对度量。因此，相同的spf级防晒剂在不同的uv指数下将提供不同量的uvb保护。
49.全光谱或宽带防晒剂可以滤除uvb和uva辐射。然而，在不考虑针对uva辐射的保护(如果有的话)的情况下，spf等级仅测量针对uvb辐射的保护。鉴于全世界计算uva保护的许多方式(如上述相关技术部分的说明所描述的)以及由spf等级在不同uv指数下提供的uvb保护的相关性，本文提供了可以向用户指示几乎实时指示到达其皮肤的uv暴露的类型和强度的uv指示剂。
50.紫外指示剂
51.因为皮肤取决于uv辐射的波长和强度、周围环境(诸如，反射表面)和皮肤类型而以不同方式响应，所以可以准确地通知用户到达其皮肤的uv暴露的强度和种类的uv指示剂是实践适当的防晒行为的重要工具。因此，本文中描述的是基于一种或多种光致变色染料的uv指示剂，这些光致变色染料通过改变颜色来响应特定波长和/或强度的uv辐射。有利地，uv指示剂可以被选择性地校准或调整以响应于uv辐射的子类，包括uvb、uva1和uva2辐射，或者混合以示出不同uv波长的相对贡献。
52.光致变色染料
53.光致变色染料是在光子辐射时能够改变颜色的化合物。颜色变化是由染料化合物吸收光子能量引起的结构变化的结果，由此与第一颜色相关联的染料化合物的第一异构体重构成与不同于第一颜色的第二颜色相关联的第二异构体。光致变色染料的光诱导颜色变化是至少部分可逆的。在可逆反应中，染料化合物的第二异构体能够在诸如当初始光子辐射停止时或当第二异构体吸收不同的光子能量时的条件下恢复回到第一异构体。
54.取决于它们的分子骨架，光致变色染料可以响应于宽范围的光子能量。如在本文中所使用的，“响应于光子能量”、“反应于光子能量”或“被光子能量激活”可互换地是指光致变色染料吸收某些光子能量并且经历伴随颜色变化的结构变化的能力。如下面进一步详细描述的，可以调整染料以响应于不同的波长范围。
55.结构变化与从一种颜色形式到另一种不同颜色形式的颜色变化相关联。如在本文中使用的，“颜色形式”是指由可见光谱产生的任何视觉提示。在一些实施方式中，所见的颜色形式是由给定异构体吸收的可见光谱中的一个或多个波长的互补色。在其他实施方式中，“颜色形式”可以是无色的，即，它在白色或全光谱阳光下是不可见的，因为异构体不吸收可见光谱中的任何光。
56.在各种实施方式中，当未暴露于uv辐射时(例如，当被防晒剂或遮蔽物阻挡时)，适合作为uv指示剂的光致变色染料是初始的第一颜色形式。它在uv辐射时变成第二颜色形式(例如，防晒剂磨损或失去效力)，并且当uv辐射停止时(例如，当用户再施加防晒剂或寻求遮阳时)恢复到第一颜色形式。
57.在优选实施方式中，这些染料在没有uv辐射下是无色的并且当暴露于uv辐射时变成可见的颜色。随着uv辐射停止和/或当可见光/热占主导地位时，颜色形式恢复到无色形式，过程也称为“褪色”。
58.这些uv响应染料化合物的结构不受特别限制，只要分子骨架允许光子诱导的结构异构化。当uv辐射停止时，过程应该是至少部分可逆的。通常，结构异构化可以涉及可逆的闭环和开环反应；顺式和反式异构化、氢、电子和官能团在分子骨架内转移。
59.作为宽带或全光谱uv指示剂的光致变色染料
60.对uva和uvb辐射都具有反应性的uv响应光致变色染料也被称为全光谱或宽带指示剂。因为到达地球的uv辐射的高达98％是uva，所以uva可以比uvb普遍30至50倍。鉴于uva与uvb在阳光中的相对量之间的较大差异，不考虑uva与uvb在阳光中的相对比例的宽带uv指示剂将形成不良指示。取决于其uvb反应性，不比uva对uvb更具有反应性的指示剂将可能还产生假阳性和潜在的假阴性。因此，选择性地响应于uvb同时对uva具有低反应性的光致变色染料是优选的宽带指示剂。在各种实施方式中，“选择性的”是指光致变色染料对uvb辐射的反应性比对uva辐射的反应性高至少10倍。在优选实施方式中，本文中公开的光致变色染料对uvb辐射的反应性比对uva辐射的反应性高至少20倍、或至少30倍、或至少40倍、或至少50倍。
61.对uva和uvb两者均具有反应性的uv响应性光致变色染料的实例包括但不限于：螺噁嗪、二芳基乙烯、色烯、螺吡喃、偶氮苯、富勒烯、二氢吡喃、供体
‑
受体斯坦豪(stenhouse)加合物等。合适的光致变色染料包括例如公布的美国专利申请第2002/0022008号和us2016/0089316a1，美国专利申请第4,816,584号，通过引用将其全部内容结合于此。
62.在更具体实施方式中，光致变色染料是螺(吲哚啉)苯并噁嗪化合物。因此，在某些实施方式中，光致变色染料由式(i)表示：
[0063][0064]
其中，
[0065]
m是0、1、2、3或4；
[0066]
n是0、1、2、3或4；
[0067]
r1在每次出现时是相同或不同的，并且独立地是烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂芳烷基、环烷基烷基、或杂环基烷基；或者两个相邻的r1与它们所连接的碳一起形成碳环；
[0068]
r2在每次出现时是相同或不同的，并且独立地是烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂芳烷基、环烷基烷基、或杂环基烷基；或者两个相邻的r2与它们所连接的碳一起形成碳环；
[0069]
每个r
3a
和r
3b
独立地是氢、烷基或卤代烷基；并且
[0070]
r4是烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基。
[0071]
如方案1中所示，根据各种实施方式的螺(吲哚啉)苯并噁嗪(sib)染料选择性地吸收uvb射线并且经历开环异构化以产生由式(ia)表示的电荷分离的开环形式。
[0072]
方案1
[0073][0074]
当uvb辐射停止时，从式(ia)到式(i)的反向异构化可以自发地在热或可见光(vis)辐照下发生。
[0075]
sib染料是温度依赖性的，因为热褪色(反向反应)的速率取决于环境温度而变化。颜色形式可能由于温度变化而变得不稳定。
[0076]
在具体实施方式中，sib染料具有以下异构体结构：
[0077][0078]
在其他实施方式中，uv指示剂可以包括不依赖于温度的染料。因为这些染料的响应性不受温度变化的影响，所以它们适合作为全季uv
‑
指示剂。如方案2中所示，原始的颜色
形式1(例如，无色)的不依赖于温度的染料通过改变为颜色形式2对uv辐射(hv1)是具有反应性的。这种形式在黑暗中是稳定的。当颜色形式2吸收不同波长的光(hν2，例如，可见光)时，发生反向异构化。
[0079]
方案2
[0080][0081]
某些二芳基乙烯染料是不依赖于温度的染料，其仅在可见光辐射下恢复到原始颜色形式。它们通常在低于60℃下以其两种形式热稳定。在某些具体实施方式中，光致变色染料是由式(ii)表示的二噻吩乙烯化合物(dte)：
[0082][0083][0084]
其中，
[0085]
p是1、2、3、4、5或6；
[0086]
a和b是相同或不同的，并且独立地是氢、烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、含羰基的官能团(羧酸、酰胺、酯、酮、醛)、氰基、硝基、氨基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂芳烷基、环烷基烷基、或杂环基烷基；
[0087]
r5和r6是相同或不同的，并且独立地是烷基、芳基或杂芳基；
[0088]
r7和r8是相同或不同的，并且独立地是氢、烷基；或者
[0089]
r7和r8连接至a或b的相应碳以形成苯环；
[0090]
r9是氢或卤素；并且
[0091]
x是s或o。
[0092]
如方案3所示，根据各种实施方式的二噻吩基醚染料在uv辐射下进行闭环异构化，并且反向异构化在可见光下发生。
[0093]
方案3
[0094][0095]
在各种实施方式中，诸如r5、r6、r7、x和a和b的官能团可以被校准或调整以提供特定颜色或对具体uv波长或强度具有不同敏感性的染料。例如，a和b以及r5和r6可以确定有色形式1和2的颜色以及确定uva(相对于uvb)颜色形式1(例如，无色)吸收的距离。y优选是硫
(s)。
[0096]
在具体实施方式中，dte染料具有以下异构体结构：
[0097][0098]
在另一具体实施方式中，dte染料具有以下异构体结构：
[0099][0100]
如在此使用的，“芳基”是指当未被取代时仅由氢和碳组成并且含有6至19个碳原子、优选6至10个碳原子的芳族单环或多环烃环系统，其中环系统可以是部分或完全饱和的。芳基包括但不限于诸如芴基、苯基和萘基的基团。芳基部分可以被如本文所限定的一个或多个取代基取代。
[0101]“烷基”系指直链或支链烃基，当未被取代时，该直链或支链烃基仅由碳原子和氢原子组成，不含不饱和度，具有1至20个碳原子，优选1至12个，优选1至8个碳原子或1至6个碳原子。实施例包括甲基、乙基、正丙基、1
‑
甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1
‑
二甲基乙基(叔丁基)等。烷基部分可以被如本文所限定的一个或多个取代基取代。
[0102]“烯基”是指直链或支链的烃链基团，当未被取代时，该烃链基团仅由碳和氢原子组成，含有至少一个双键。烯基包括可以具有高达60
‑
100个碳的多烯，尽管多烯或烯烃不限于任何数目的碳。
[0103]“炔基”是指直链或支链的烃链基团，当未被取代时，该烃链基团仅由碳和氢原子组成，含有至少一个三键。炔基可以进一步包含一个或多个双键。
[0104]“环烷基”是指稳定的非芳族单环或双环烃基，当未被取代时，该非芳族单环或双环烃基仅由碳和氢原子组成，具有3至15个碳原子，优选具有3至12个碳原子，并且在环形结构中不含有双键。
[0105]“杂环基”是指包括至少一个碳原子和选自氮、氧和硫组成的组的1至5个杂原子作为环原子的稳定的3至18元非芳族环基。出于本公开的目的，杂环基基团可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；并且氮原子可以任选地季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。
[0106]“杂芳基”是指包括至少一个碳原子和选自氮、氧和硫组成的组的1至5个杂原子作为环原子的5至18元非芳族环基。出于本公开的目的，杂芳基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；并且氮原子可以任选地季铵化。
[0107]“芳烷基”是指具有芳基取代基的烷基部分(如在此限定的)。
[0108]“杂芳烷基”是指具有杂芳基取代基的烷基部分(如在此限定的)。
[0109]“杂环烷基”是指具有杂环基取代基的烷基部分(如在此限定的)。
[0110]“取代基”是指氨基、硫醇、烷基、芳基、卤代烷基、氰基、硝基、杂芳基、杂环基等。
[0111]
含有光致变色染料的颜料
[0112]
光致变色染料通常不应直接接触皮肤或以可以引发任何不利的生理反应的量浸出到皮肤上或浸入皮肤。因此，为了防止染料接触皮肤或浸入皮肤，将光致变色染料适当地并入微胶囊、固体微颗粒或与低聚物偶联(即，通过共价键合)以形成太大而不能渗透皮肤的颜料。
[0113]
如在此使用的，“颜料”是指负载染料的微颗粒、微胶囊、或低聚物。染料可以通过任何方式并入，包括物理截留、化学缀合(例如，通过共价键)、亲和结合、疏水相互作用等。通常，单个颜料具有至少0.1μm并且不超过20μm的尺寸。更通常，这些颜料具有在0.3μm
‑
10μm、或1
‑
5μm、0.5
‑
5μm、0.5
‑
2μm、0.3
‑
1.5μm、或0.2
‑
1μm范围内的尺寸。更通常，这些颜料是约1μm。这些尺寸使颜料被配制成可以被分配(例如，通过海绵)并且施加至皮肤的油墨。保留在颜料中或附接至颜料的染料化合物不能穿透皮肤的外层。
[0114]
通常，颜料包含足够量的染料化合物以使用户可见颜色变化。在各种实施方式中，这些颜料含有0.01％
‑
10％(w/w)的染料化合物。在各种实施方式中，颜料含有0.1％
‑
10％(w/w)、0.1％
‑
5％(w/w)、0.1％
‑
2％(w/w)、0.5％
‑
1％(w/w)，0.1％
‑
1％(w/w)、0.1％
‑
3％(w/w)、1％
‑
5％(w/w)、5％
‑
10％(w/w)、或0.3％
‑
7％(w/w)、以及任何其他中间范围的量的染料化合物。
[0115]
1.基于微胶囊化染料的颜料
[0116]
在一个实施方式中，光致变色染料(作为uv指示剂)可以封装在微胶囊中。微胶囊为由染料化合物进行的光致变色变化提供了微环境。如在图3中示意性地示出的，微胶囊(10)具有由球形或近球形壳体(30)包封的腔体(20)。包含在腔体(20)内的是在溶剂(50)中溶解的光致变色染料(40)。通常，这些微胶囊的尺寸或直径(d+2d)是在1
‑
20μm的范围内，更适合地在1
‑
10μm的范围内。在各种实施方式中，壳体(d)的厚度是小于微胶囊的直径(d+2d)的10％、或小于20％、或小于30％、或小于40％。在各种实施方式中，壳体(d)的厚度是在200nm至5μm的范围内。
[0117]
适合的溶剂通常是无毒的、不可燃的溶剂，这些溶剂与水不混溶并且具有在100℃下的低蒸气压和高于160℃的沸点。对于当以有色形式时呈电荷分离形式(例如，式(ia))的光致变色染料，可以使用极性溶剂以稳定有色形式。合适的溶剂的实施例包括但不限于乙二醇、丙二醇、苯甲醚和甲基环己酮。对于疏水性光致变色染料(诸如，dte)，非极性溶剂也可以是合适的。
[0118]
光致变色染料溶液可以具有在0.1％
‑
10％w/v％范围内的光致变色染料浓度，或任何中间范围，包括但不限于0.1％
‑
10％(w/w)、0.1％
‑
5％(w/w)，0.1％
‑
2％(w/w)、0.5％
‑
1％(w/w)、0.1％
‑
1％(w/w)、0.1％
‑
3％(w/w)、1％
‑
5％(w/w)、5％
‑
10％(w/w)、或0.3％
‑
7％(w/w)。包封光致变色染料溶液优选是使在uv和可见光范围(即，290
‑
700nm)内的光透射的聚合物壳体。因为壳体是如此薄，所以以其相应的本体形式是透明或不透明的聚合物材料可以是合适的，条件是它们允许在uv
‑
vis范围内至少60％、或至少70％、或至少80％、或至
少90％的透射率。因此，如在此使用的，微胶囊的“壳体”在功能上对uv和可见光是透明的，而不管该本体材料(例如，聚合物)的光学特性。合适的聚合物壳体可以是三聚氰胺
‑
甲醛树脂或脲
‑
甲醛树脂。要求不含三聚氰胺或不含甲醛的聚合物壳体可以通过交联的明胶制备。
[0119]
微胶囊化可以通过乳液或双重乳液进行。乳液是特别合适的方法，通过该方法可以在搅拌下将光致变色染料溶液与单体(例如，三聚氰胺和甲醛)的溶液混合。染料溶液和单体溶液形成两相(即，单体溶液的液滴包封染料溶液)。单体的缩合和聚合发生在两相的界面处并且可以通过本领域中已知的方法引发。例如，三聚氰胺和甲醛缩合由酸性ph条件引发。在单体在界面处缩合成连续壳体时，液滴内的染料溶液被包封。
[0120]
这些微胶囊的大小可以通过微囊化方法和所使用的材料来控制。例如，在乳液方法中，单体溶液的液滴可以通过调节搅拌速度来控制。
[0121]
2.基于并入染料的固体微颗粒的颜料
[0122]
在一些实施方式中，将光致变色染料并入固体微颗粒中。类似于微胶囊，固体微颗粒具有防止渗透到皮肤中的尺寸(例如，直径至少0.1μm)。如在此使用的，“并入”是指化合物(例如，染料化合物)被物理地或者化学地整合到这些微颗粒中。物理整合不涉及化学键的形成并且可以包括截留、缠结、疏水相互作用等。化学整合(也称为“结合”)涉及至少一个共价键或氢键的形成。
[0123]
通常，固体微颗粒由一种或多种聚合物材料形成。聚合物材料的长分子链被缠结或交联，由此产生间隙空间，其中染料化合物可以被截留。微颗粒的聚合物材料因此充当染料化合物的主体或基质(也称为“聚合物基质”)。聚合物材料可以是有机类的，其中，分子链包括c
‑
c键或c
‑
o键；或无机类的，其中，分子链包含si
‑
o键。
[0124]
在一些实施方式中，聚合物是低tg聚合物(例如，具有低于25℃(诸如，0
‑
20℃)的玻璃化转变温度)。低tg聚合物在微观水平上具有某些柔性或“柔软性”，使得它们能够充当有助于结构变化(异构化)的固体溶剂。一类示例性的低tg聚合物包括聚硅氧烷。这些硅酮类弹性体在化学上是通用的并且除了高温稳定性之外倾向于具有低温柔性。合适的聚硅氧烷的实施例是聚(二甲基硅氧烷)(pdms)。在各种实施方式中，pdms的分子量适当地在700
‑
10000道尔顿的范围内。除非另有说明，本文所讨论的分子量是指重均分子量mw。在其他实施方式中，可以对具有相对高tg的聚合物材料进行改性以将其tg降低至促进染料结构变化的范围。在一些实施方式中，聚合物可以通过附加或结合低聚物加合物(即，共价结合至染料的低聚物)改性。这些改性的聚合物还可以被称为“低tg”聚合物。
[0125]
可改性的高分子聚合物的实施例，诸如，聚丙烯酸酯、聚(乙酸乙烯酯)、聚(乙烯醇)、聚(氯乙烯)、聚(氯乙烯)、聚氨酯、聚碳酸酯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚苯乙烯、共聚(苯乙烯
‑
甲基丙烯酸甲酯)、共聚(苯乙烯
‑
丙烯酸酯腈)、聚(乙烯基丁醛)、以及二亚基季戊四醇的均聚物和共聚物，特别是与多元醇(烯丙基碳酸酯)单体的共聚物(例如，二乙二醇双(烯丙基碳酸酯))和丙烯酸酯单体。
[0126]
低聚物加合物的实施例包括聚硅氧烷低聚物(例如，pdms)。聚硅氧烷低聚物的分子量可以适当地小于5000。在一些实施方式中，聚硅氧烷低聚物(包括pdms)具有在750
‑
2000范围内的分子量。染料化合物可以首先被官能化以产生能够与低聚物结合的一个或多个反应性基团。任选地，连接物(诸如，聚环氧乙烷)可以将染料连接至低聚物。例如，在美国专利号7,807,075、8,865,029、9,250,356、9,250,356和9,217,812中可以找到关于改性刚
性聚合物以提供低tg聚合物的更详细描述，这些专利通过以其全文结合于此。
[0127]
聚合物材料可以通过本领域已知的方法形成固体颗粒，包括但不限于形成聚合物纳米颗粒或微颗粒、自乳化递送系统、脂质体、微乳液、胶束溶液和固体脂质纳米颗粒(sln)。
[0128]
聚合物材料(例如，pdms)可以首先预制成微颗粒。其后，通过在含有染料溶液中吸收或溶胀预制备的微颗粒，染料可以被包埋在聚合物基质内。
[0129]
或者，首先将聚合物与含有染料的溶液组合并制成固体微颗粒，同时在微颗粒形成过程中包埋染料。合适的聚合物包括聚硅氧烷。
[0130]
在又一替代实施方式中，聚合物基质的单体可以在染料溶液的存在下聚合，由此在聚合过程中截留染料。可以将负载染料的聚合物研磨或以其他方式调整大小至所期望的大小范围。
[0131]
在具体实施方式中，染料化合物包埋在二氧化硅中。负载染料的二氧化硅可以通过溶胶
‑
凝胶法形成，由此二氧化硅前驱体材料(例如，原硅酸四乙酯)在中性或酸性条件下水解以产生水合二氧化硅(凝胶)。水合二氧化硅具有可以吸收染料的复杂分子网络或晶格。去除溶剂(例如，通过蒸发)之后，形成负载染料的二氧化硅玻璃，然后可以将其破碎(例如，通过研磨)成所需尺寸的二氧化硅粉末。
[0132]
在其他实施方式中，光致变色染料可以被改性以包含与聚合物链缠结的低聚物，以防止染料浸出或逸出。替代性地，聚合物载体可以被选择为包含疏水性内部，其中通常疏水性染料可以由于疏水性和亲水性相互作用而被包含。
[0133]
在其他实施方式中，可以通过连接可聚合部分(诸如，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯)来化学改性光致变色染料。改性的染料可以与单体共聚以产生聚合的染料。例如，丙烯酸酯部分可以连接至dte染料的a环或b环。可以通过但不限于任何上述已知方法将所得的染料结合聚合物研磨成具有适当尺寸的固体颗粒或形成微米微颗粒和亚微米微颗粒。
[0134]
3.基于结合至低聚物的染料的颜料
[0135]
通常低聚物具有在数千范围内的分子量，并且甚至可以小于1000。然而，它们具有长分子链，这些长分子链可以缠结并且形成尺寸至少0.1μm的庞大块体，该块体将不会穿透皮肤。因此，结合至一种或多种低聚物的染料的颜料还可以用于防止染料化合物的经皮递送。
[0136]
合适的低聚物包括聚硅氧烷，包括例如pdms。通常，低聚物具有小于5000、或更优选小于4000、或小于3000、或小于2000、或小于1000的重均分子量。
[0137]
染料化合物可以被改性以产生一个或多个官能团，这些官能团直接地或通过连接物与低聚物反应。所得的染料
‑
低聚物结合物具有至少0.1μm的尺寸。
[0138]
在一些实施方式中，与美国专利号7,807,075、8,865,029、9,250,356、9,250,356和9,217,812中描述的染料
‑
低聚物加合物相同。
[0139]
储库形成剂
[0140]
应当指出，在此讨论的颜料形成的不同实施方式也适用于期望保留在皮肤上而具有最小或没有经皮渗透的其他化学品。微胶囊、微颗粒、以及低聚物被称为“储库形成剂”。这些试剂能够防止它们偶联的化合物经皮递送。例如，已知防晒剂中的一些活性成分(例如，羟苯甲酮)是经皮递送的，导致高的全身吸收和潜在的负面生理效应。这些活性成分适
合偶联至各种类型的储库形成剂，包括包封在微胶囊中，并入固体微颗粒，以与本文关于颜料所描述相同的方式与低聚物偶联。替代性地，低聚物结合物也可以用作局部施加用于治疗皮肤病的药物同时保持对药物的低全身暴露的模式。
[0141]
因此，其他实施方式提供一种用于在对其有需要的受试者中防止化合物经皮递送或使化合物的全身暴露最小化的方法，该方法包括：
[0142]
将局部制剂施加至受试者的皮肤，其中，局部制剂包含：化合物；储库形成剂；成膜剂和皮肤学上可接受的载体；以及
[0143]
使局部制剂在受试者的皮肤上形成膜，其中，储库形成剂是：
[0144]
(1)包封化合物的多个微胶囊；
[0145]
(2)并入化合物的多个微颗粒；
[0146]
(3)结合至化合物的低聚物；或者
[0147]
(4)成膜剂本身。
[0148]
在各种实施方式中，化合物可以是一种或多种光致变色染料。
[0149]
在其他实施方式中，化合物可以是如在此所描述的防晒剂中的一种或多种活性成分。在具体实施方式中，活性成分是羟苯甲酮或桂皮酸酯。
[0150]
在各种实施方式中，储库形成剂包括聚硅氧烷(例如，pdms)、或二氧化硅、或pdms低聚物。
[0151]
在各种实施方式中，成膜剂本身可以作为储库形成剂或促进其他类型的储库形成剂的成膜过程。成膜剂的实施例包括虫胶、硝酸纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和玉米醇溶蛋白。
[0152]
uvb指示剂
[0153]
如在此所讨论的，对于选择性地响应于uvb辐射(290
‑
320nm)的指示剂存在益处，即，与uva辐射相比，对uvb辐射更具反应性。因此，选择性响应于uvb辐射的光致变色染料具有不被阳光中丰富的uva辐射更多的益处。选择性使得这些染料能够充当uvb
‑
指示剂，这些指示剂可以准确地告知用户uvb暴露，uvb暴露主要造成晒伤，并且其中spf是uvb暴露的因素。有利地，uvb指示剂可以被校准或调整以响应于uv辐射的特定强度(例如，特定的uv指数)并且向用户指示其绝对uvb暴露，而不管其防晒剂的spf、太阳有多强、它们施加了多少防晒剂、或其他可变的条件。如本文所描述，uv指数是直接与引起晒伤的uvb辐射的强度成比例的线性标度。因此，各种实施方式针对uvb指示剂，其中当uv指数为3或以上时，可辨别的颜色变化可以受到影响。在其他实施方式中，可以使用各自对不同uv指数敏感的多于一种染料化合物作为uvb指示剂，该指示剂可以在uvb辐射的不同强度之间进行区分。
[0154]
由化学式(i)涵盖的某些螺(吲哚啉)苯并噁嗪对uvb辐射选择性地具有反应性，几乎没有或没有uva辐射的吸收。在具体实施方式中，uvb指示剂包含呈以下所示的相应闭环和开环形式的化学式(i)的染料化合物：
[0155]
[0156]
某些二噻吩乙烯染料是选择性uvb指示剂。在具体实施方式中，当a和b是烷基，r5和r6是烷基，r7和r8是氢以及r9是氟时，式(ii)化合物是uvb选择性的。
[0157]
与许多光致变色染料一样，uvb指示剂可以被微胶囊化。在一个实施方式中，uvb指示剂是螺(吲哚啉)苯并噁嗪和溶剂聚己内酯二醇。在另一实施方式中，化合物是二噻吩基醚并且溶剂是从苏威(solvay)可获得的商品名rpde的二元酯溶剂。在其他实施方式中，uvb
‑
指示剂可以在形成为100nm与10μm之间的尺寸的固体微颗粒之前溶解到聚合物载体中或共聚合。
[0158]
产生选择性uvb指示剂的另一种方法是将uva滤光片与宽带uv指示剂(即，对uva和uvb辐射都具有反应性的光致变色染料)组合。
[0159]
uv指示剂可以是任何宽带光致变色染料，例如，螺噁嗪、二芳基乙烯、螺吡喃、偶氮苯、萘并吡啶等。uva滤光片可以是选择性地吸收uva辐射并且当返回到基态时作为热量释放能量的任何化合物。
[0160]
uva指示剂
[0161]
光致变色染料通常对uva和uvb辐射都是具有反应性的。尽管仅uvb反应性光致变色(包括本文所述的那些)是已知的，但是目前已知仅对uva辐射具有反应性的光致变色要少得多。示例性的仅uva反应性的光致变色染料包括某些式(ii)的二噻吩基醚染料，其中a和b是苯基，r5和r6是烷基，r7和r8是氢并且r9是氟，它是uva活性的。
[0162]
产生选择性uvb指示剂的另一种方法是将uvb滤光片与宽带uv指示剂(即，对uva和uvb辐射都具有反应性的光致变色染料)组合。
[0163]
uv指示剂可以是任何宽带光致变色染料，例如，螺噁嗪、二芳基乙烯、螺吡喃、偶氮苯、萘并吡啶等。uvb滤光片可以是选择性地吸收uvb辐射并且当返回到基态时作为热量释放能量的任何化合物。
[0164]
图4a示意性地示出根据一个实施方式的uva指示剂。如所示，uva指示剂处于可以粘附至皮肤(110)的多层贴片或贴纸(100)的形式。贴片或贴纸(100)包括衬底(120)，该衬底在一侧上是可印刷的或涂覆的并且在皮肤接触侧上是粘附的。宽带光致变色染料的染料层(130)可以涂覆或印刷在衬底上。然后，用包括uvb滤光片(其对uva辐射也是透明的)的滤光层(140)覆盖染料层(130)。当uvb滤光片吸收uvb辐射时，未滤光的uva穿过滤光层(140)并且激活底层宽带uv指示剂并且因此充当选择性uva指示剂。
[0165]
在进一步实施方式中，滤光层(140)可以包括uvb滤光片(吸收290
‑
320nm具有至少80％的透射率)和uva2滤光片(吸收320
‑
340nm具有至少80％的透射率)，使底层宽带光致变色染料成为选择性地响应于340
‑
400nm的uva1范围的uva1指示剂。
[0166]
在其他实施方式中，滤光层(140)可以包括uvb滤光片(吸收290
‑
320nm)和uva1滤光片(吸收340
‑
400nm)，使底层宽带光致变色染料成为选择性地响应于320
‑
340nm的uva2范围的uva2指示剂。
[0167]
uvb滤光片的实例包括已知选择性地吸收uvb的某些有机试剂。这些滤光片包括但不限于氨基苯甲酸(paba)、uvinul t 150、padimate o、恩扎卡美林(enzacamene)、parsol slx、氨基磺酸酯(amiloxate)、西诺沙酯(cinoxate)、恩索利唑(苯基苯并咪唑磺酸)、甲基水杨醇(homosalate)、辛二萘嵌苯、辛诺沙(辛基甲氧基肉桂酸酯)、辛二酸酯(辛基水杨酸酯)、4
‑
二甲基氨基苯甲酸2
‑
乙基己基酯和水杨酸三乙醇胺酯。其他uvb滤光片可以是无机
物质，诸如，tio2和玻璃。
[0168]
uva1滤光片的实施例包括但不限于阿伏苯宗、双二唑二钠、uvasorb heb(uva1和uvb)和helioplex(uva1和uvb)。
[0169]
uva2滤光片的实施例包括但不限于：mexoryl xl、meradimate、uvinul a plus、mexoryl sx(uva2和uvb)、二氧化钛(uva2和uvb)、辛二萘嵌苯(uva2和uvb)、羟苯甲酮(uva2和uvb)、吲唑(uva2和uvb)、二氧基苯甲酮(uva2和uvb)以及硫异苯甲酮(uva2和uvb)。
[0170]
应注意，uvb和/或uva2和/或uva1指示剂还可以呈贴纸、贴片、腕带或其他装置的形式，其中宽带uv指示剂被一个或多个选择性滤光片覆盖。
[0171]
在贴纸、贴片、腕带或其他装置的替代实施方式中，uv指示剂可以被微囊化。图4b示出作为微胶囊(200)的选择性uva指示剂。类似于图3，微胶囊(200)包括由壳体(230)包封的腔体(210)。腔体(210)包含溶剂(250)中的宽带uv指示剂(220)；壳体(230)包含uvb滤光剂。替代性地或另外地，uvb滤光片可以被并入腔体中。
[0172]
在其他实施方式中，uva1指示剂可以通过将宽带uv指示剂并入腔体中而处于微胶囊化形式，该宽带uv指示剂与壳体和/或腔体中的uvb和uva2滤光片组合。
[0173]
在又其他实施方式中，uva2指示剂可以通过将宽带uv指示剂并入腔体中而处于微囊化形式，该宽带uv指示剂与壳体和/或腔体中的uvb和uva1滤光片组合。
[0174]
应注意，uvb指示剂还可以是其中将宽带uv指示剂并入腔体中而处于微胶囊形式，该宽带uv指示剂与壳体和/或腔体中的uva滤光片组合。
[0175]
uv响应制剂和可穿戴物
[0176]
在某些实施方式中，uv指示剂可以并入可以直接施加至皮肤的皮肤学制剂中。在其他实施方式中，uv指示剂可以并入在可穿戴物中，诸如，贴纸、手镯、珠宝等。颜色变化为用户提供视觉信号以施加或再施加防晒剂或寻求防晒措施。
[0177]
如在此使用的，uv响应皮肤制剂(也称为“uv响应油墨制剂”或“uv响应油墨”或简单地“油墨”)包含一种或多种光致变色染料。在某些实施方式中，染料以游离形式存在于油墨中。如在此所使用的，“游离形式”是指未改变的染料化合物，该化合物未被改性、结合至、并入至或与如在此所描述的微胶囊、微颗粒或低聚物具有任何结构关系。在其他实施方式中，这些染料是处于颜料的形式，即，它们被封装在微胶囊中或被并入固体微颗粒，或结合至低聚物(诸如，pdms)。
[0178]
不论染料存在的形式如何，该油墨通常进一步包含皮肤学上可接受的液体载体和成膜剂以及任选地促进染料的悬浮和分配的额外的成分。
[0179]
皮肤学上可接受的液体载体包括一种或多种溶剂，其悬浮包含游离染料或颜料的其他成分。皮肤学上可接受的液体载体适当地是无毒的并且是挥发性的(例如，具有小于100℃、更优选小于80℃的沸点)。另外，皮肤学上可接受的液体载体是惰性的并且不与微胶囊反应或以其他方式损害微胶囊。
[0180]
合适的皮肤学上可接受的液体载体包括例如醇，诸如，变性乙醇或异丙醇。还可以存在少量的(例如，小于5％或优选小于3％)其他有机或无机溶剂，包括例如水、丙酮、甲基异丁基酮。适合的皮肤学上可接受的液体载体的实施例是商品名为sd23h的溶剂混合物，该溶剂混合物包含97％变性乙醇、2％甲基异丁基酮以及1％丙酮。
[0181]
还可以将皮肤学上可接受的粘合剂并入uv响应油墨中以确保光致变色染料的微
胶囊或固体微颗粒粘附至皮肤并且可以比防晒剂更好地经受摩擦(例如，剪切力)和水分(水或汗液)。另外，粘合剂应该在功能上对uv和可见光是透明的。如在此使用的，粘合剂还可以被称为“成膜剂”。在将油墨施加至皮肤并且溶剂蒸发之后，粘合剂与皮肤相容的薄膜，同时固定游离染料和/或颜料。
[0182]
合适的粘合剂或成膜剂包括虫胶，该虫胶是从虫胶虫分泌物中提取的天然树脂。虫胶可溶于醇溶剂并且在皮肤上干燥成透明膜。虫胶的食品或化妆品级是可商购的。另一种类型的适合的成膜剂包括可溶性纤维素，诸如，硝化纤维素、羟甲基纤维素、以及羟乙基纤维素。另一种类型的成膜剂包括玉米醇溶蛋白，该玉米醇溶蛋白是在玉米中发现的一类醇溶谷蛋白。
[0183]
在uv响应油墨中还可以存在其他添加剂。这些添加剂可以是增稠剂，以帮助悬浮微胶囊或微颗粒，或促进粘附至皮肤，或提供耐水性(尤其是对氯化水或盐水)，或增强uv响应油墨的稳定性(例如，保质期)，或增强质地。添加剂的实施例包括增塑剂、气相二氧化硅防腐剂(例如，对羟基苯甲酸c1
‑
3烷基酯和苯氧基薄荷醇)、丙烯酸酯c10
‑
30烷基丙烯酸酯交联聚合物等。
[0184]
因此，一个实施方式提供了uv响应油墨制剂，该uv响应油墨制剂包括：
[0185]
皮肤学上可接受的液体载体；
[0186]
在皮肤学上可接受的载体中溶解的成膜剂；以及
[0187]
光致变色染料。
[0188]
在进一步实施方式中，光致变色染料封装在微胶囊中。
[0189]
在其他实施方式中，光致变色染料被并入微颗粒中。在附加实施方式中，微颗粒是pdms微米颗粒。在其他实施方式中，微颗粒是二氧化硅颗粒。
[0190]
在又一实施方式中，光致变色染料与低聚物偶联。在某些具体实施方式中，低聚物是pdms。
[0191]
在各种实施方式中，光致变色染料以0.01％
‑
10％(w/w)、或0.1％
‑
10％(w/w)、0.1％
‑
5％(w/w)、0.1％
‑
2％(w/w)，0.5％
‑
1％(w/w)、0.1％
‑
1％(w/w)、0.1％
‑
3％(w/w)、1％
‑
5％(w/w)、5％
‑
10％(w/w)、或0.3％
‑
7％(w/w)的量存在于油墨中。
[0192]
在某些实施方式中，uv响应油墨可以包括非光致变色的参比染料。当uv指示剂在吸收uv辐射时转化为第二异构体(与颜色形式2相关联)之前在原始异构体的颜色形式1中是无色的时，这是特别有用的。参比染料用作uv响应油墨的充分施加的视觉信号。例如，如果颜色形式1是无色的并且颜色形式2是蓝色的，则通过将红色的参比染料与染料共混，应该期望颜色形式2将响应于uv辐射而呈现紫色(蓝色和红色的共混物)。在另一实施例中，可以将非光致变色但与颜色形式2相同颜色的参考染料可以与光致变色染料一起(例如，围绕光致变色染料或在光致变色染料旁边)压印以用作颜色饱和度和目标uv强度的参考。
[0193]
uv响应油墨直接施加至哺乳动物皮肤。一旦uv响应油墨接触皮肤，挥发性液体载体迅速蒸发，并且游离的光致变色染料、或含有光致变色染料的微胶囊或微颗粒、或结合至光致变色染料的低聚物通过粘合剂的强度(通常处于薄膜的形式)粘附至皮肤。薄膜具有若干微米至100微米的厚度。油墨印记的尺寸不受特别限制，除了它应当足够大以便一旦发生颜色变化而可视化即可。
[0194]
多于一个的uv指示剂可以组合在单个印模、贴纸或装置中，其用于指示到达印模、
贴纸或装置的uv辐射的类型或强度。例如，可以同时将通过颜色变化响应于uv指数3、6、8和11的多个uv指示剂施加于皮肤，为用户提供uvb暴露程度/量的实时信息。图5a示出具有印刷有四种不同uv的指示剂(320、330、340、350)的衬底(310)的贴纸(300)。每种uv指示剂的灵敏度与uv指数相关，例如，对应于epa类别的指数(从中等指数3至极端指数11+)。用户可以基于经校准的uvb反应性观察每个uv指示剂的颜色变化，并且因此观察uvb强度的相对增加。
[0195]
图5b示意性地示出另一实施方式，其中，多于一种uv指示剂油墨被平行地压印到皮肤上。可以从多隔室施加器分配的印模(360)施加多于一种uv指示剂油墨，每个油墨与不同的uv指数值或范围相关。例如，uv指示剂370、380、390、400可以分别对应于uv指数为3、6、8和11中的uvb强度。
[0196]
在另一实施例中，不同的uv指示剂可以指示到达指示剂的不同类型的uv辐射。图6示出具有三个指示物剂区域(420、430、440)的印模(或贴纸)(410)，这三个指示物剂区域分别对应于uvb、uva1和uva2辐射。每个指示剂区域可以提醒用户uv辐射的类型和/或强度。
[0197]
防晒套盒
[0198]
1.独立uv指示剂分配器
[0199]
一个实施方式提供了包括独立分配器的防晒套盒，该分配器分配如本文所公开的一种或多种uv指示剂。在更具体的实施方式中，将uv指示剂配制成油墨，该油墨可以通过泡沫分配器(例如，预先上墨的泡沫印模)直接施加至皮肤。泡沫分配器应具有必要的体积、孔径和表面化学性质，以使包含游离形式的光致变色染料或并入微胶囊、微颗粒或低聚物中的油墨穿过泡沫并且沉积到皮肤上。
[0200]
具体实施方式提供了一种含有uv响应油墨的容器，该容器包括皮肤学上可接受的液体载体、溶解在皮肤学上可接受的载体中的粘合剂、以及悬浮在皮肤学上可接受的液体载体中的一种或多种光致变色染料。
[0201]
在更具体实施方式中，一种或多种光致变色染料处于游离形式。
[0202]
在另一更具体实施方式中，将一种或多种光致变色染料包封在微胶囊中，每个微胶囊包含壳体和包封在壳体中的光致变色染料溶液，其中，光致变色染料溶液包含在溶剂中溶解的一种或多种光致变色染料。
[0203]
在进一步具体实施方式中，将一种或多种光致变色染料并入多个固体微颗粒中，每个微颗粒包含低tg聚合物载体。
[0204]
在又一个实施方式中，将一种或多种光致变色染料结合至一种或多种低聚物(例如，pdms)。
[0205]
在各种实施方式中，容器是处于泡沫分配器、毛毡笔或任何可以递送uv响应油墨的施加器的形式。
[0206]
2.两隔室的防晒套盒
[0207]
另一实施方式提供组合一种或多种uv指示剂和防晒剂的防晒套盒。在此公开的uv响应油墨适当地与防晒剂组合以提供防晒套盒，该套盒告知用户他们当前的uv暴露并且帮助他们在适当的时间施加正确量的防晒剂，或者寻求其他防晒措施。作为实施例，在wo2017/201274中描述了适合的两隔室分配器。
[0208]
因此，一个实施方式提供了两件式防晒套盒，包括：
[0209]
第一隔室，含有防晒组合物；以及
[0210]
第二隔室，包含含有皮肤学上可接受的液体载体的uv响应油墨；在皮肤学上可接受的载体中溶解的粘合剂；以及在皮肤学上可接受的液体载体中悬浮的多个微胶囊，每个微胶囊包含壳体和包封在壳体中的光致变色染料溶液，其中，光致变色染料溶液包含在溶剂中溶解的一种或多种光致变色染料。
[0211]
在另一实施方式中，两件式防晒套盒包括：
[0212]
第一隔室，含有防晒组合物；以及
[0213]
第二隔室，包含含有皮肤学上可接受的液体载体的uv响应油墨；在皮肤学上可接受的载体中溶解的粘合剂；以及一种或多种光致变色染料。
[0214]
在更具体实施方式中，一种或多种光致变色染料处于游离形式。
[0215]
在另一更具体实施方式中，将一种或多种光致变色染料包封在微胶囊中，每个微胶囊包含壳体和包封在壳体中的光致变色染料溶液，其中，光致变色染料溶液包含在溶剂中溶解的一种或多种光致变色染料。
[0216]
在进一步具体实施方式中，将一种或多种光致变色染料并入多个固体微颗粒中，每个微颗粒包含低tg聚合物载体。
[0217]
在又一个实施方式中，将一种或多种光致变色染料结合至一种或多种低聚物(例如，pdms)。
[0218]
如本文所描述，低tg聚合物载体可以与光致变色染料物理共混或与光致变色染料共聚。
[0219]
如本文使用的，“防晒剂”在皮肤上形成屏障，由此防止某些uv辐射通过光反射或散射到达皮肤。在一些实施方式中，防晒剂可以是矿物类的并且形成物理屏障。实施例包括氧化钛、氧化锌或其混合物。
[0220]
在其他实施方式中，防晒剂可以是化学类的，其包含能够吸收uv辐射并将其转化成热的光反应性化学试剂(即，当松弛回到基态时)。实施例包括氨基苯甲酸(paba)、阿伏苯酮、辛诺酯、二氧苯酮、卡姆舒尔(mexoryl sx)、恩舒利唑(苯基苯并咪唑磺酸)、高柳酯、甲脒基(邻氨基苯甲酸薄荷酯)、辛二萘嵌苯、辛诺沙(甲氧基肉桂酸辛酯)、辛二酸酯(水杨酸辛酯)、羟苯酮、帕地马酯o、舒利苯酮、三乙醇胺水杨酸酯等。
[0221]
本领域技术人员还将认识到，取决于矿物质或化学试剂的浓度，防晒组合物可以提供各种水平的保护。防晒组合物提供的保护水平可以通过例如spf试验测定。在spf试验中，可以将防晒组合物施加于接受预定剂量的模拟阳光暴露的uv能量的皮肤上。对于在美国被标记为spf 30的产品，其必须防止晒伤，直到获得相当于最小红斑剂量(med)的30倍的uv剂量。本领域技术人员将理解，med可以根据皮肤类型而不同。
[0222]
除防晒剂(包括矿物质或化学试剂)外，防晒组合物可以含有其他常规皮肤学组分，包括油或润肤剂、保湿剂、乳化剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂等。润肤剂通常以占全部防晒剂组合物的约0.01％至5％的量存在，包括但不限于脂肪酸酯、脂肪醇、矿物油、聚醚硅氧烷共聚物及其混合物。通常以按总组合物的重量计范围从约0.1％至约5％的量存在的氟化剂包括但不限于多元醇(诸如，甘油)、聚亚烷基二醇(例如，丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇和聚乙二醇)及其衍生物、亚烷基多元醇及其衍生物、山梨糖醇、羟基山梨糖醇、己二醇、1，3
‑
二丁二醇、1，2，6
‑
己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。通常以防晒剂
组合物重量的约1％至约10％的量存在的乳化剂包括但不限于硬脂酸、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂醇2、硬脂醇20、丙烯酸酯/丙烯酸c10
‑
30烷基酯交联聚合物及其混合物。通常以按重量计范围从约0.01％至约2％的量存在的螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(edta)及其衍生物和盐、二羟基乙基甘氨酸、酒石酸及其混合物。通常以按组合物的重量计范围从约0.02％至约0.5％的量存在的附加的抗氧化剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(bht)；维生素c和/或维生素c衍生物，诸如，抗坏血酸的脂肪酸酯，特别是棕榈酸硬脂基酯；丁基化氢苯甲醚(bha)；苯基
‑
α
‑
萘胺；氢醌；没食子酸丙酯；去甲二氢奎奴亚藜芦酸；维生素e和/或维生素e的衍生物，包括生育三烯酚和/或生育三烯酚衍生物；泛酸钙；绿茶提取物；混合的多酚；以及任何这些的混合物。
[0223]
可以将以上成分配制成包含在第一隔室中的乳膏、乳液、凝胶、溶液、软膏、糊剂或固体棒。根据本领域已知的方法，第一隔室配备有与特定制剂一致的分配机构(例如，泵、挤压或喷雾)。
[0224]
第二隔室包含如在此描述的uv响应油墨。uv响应油墨可以通过泡沫分配器(例如，预先上墨的泡沫印模)直接施加至皮肤。如在独立分配器中，泡沫分配器应具有必要的体积、孔径和表面化学性质，以使包含游离形式的光致变色染料或并入微胶囊或微颗粒中或与低聚物偶联的含有光致变色染料的油墨穿过泡沫并且沉积到皮肤上。
[0225]
防晒套盒的用途
[0226]
本文所描述的防晒套盒适用于管理直接uv暴露。具体地，将uv响应油墨施加于皮肤的容易接近和可见的斑点并且在施加来自第一隔室的防晒组合物之前施加。uv响应油墨在防晒组合物下面以第一颜色形式(例如，无色)在皮肤上形成薄膜印记。在替代实施方式中，uv响应油墨包括非光致变色的参比染料，但是提供油墨(连同无色光致变色油墨)已经施加的视觉提示。
[0227]
当防晒组合物磨损或以其他方式失去效力时，印记变为第二颜色，这向用户发出再次施加防晒剂或避免进一步阳光暴露(例如，寻求遮避)的信号。第二颜色可以是光致变色染料的第一颜色和第二颜色的混合，或者与参比染料相比混合的第一颜色和第二颜色。
[0228]
因此，一个实施方式提供了一种用于管理对其有需要的哺乳动物皮肤的直接uv暴露的方法，该方法包括：
[0229]
通过将uv响应油墨施加至哺乳动物皮肤并且使uv响应油墨干燥而在哺乳动物皮肤上形成光致变色染料的印记，其中，uv响应油墨包括皮肤学上可接受的液体载体；在皮肤学上可接受的载体中溶解的粘合剂；和在皮肤学上可接受的液体载体中悬浮的多个微胶囊，每个微胶囊包括壳体和包封在壳体中的光致变色染料溶液，其中，光致变色染料溶液包括在溶剂中溶解的光致变色染料；并且
[0230]
将防晒组合物施加在哺乳动物皮肤上和光致变色染料的薄膜上，其中，防晒组合物包含一种或多种矿物类或化学类化合物，由此印记显示第一颜色。
[0231]
在替换实施方式中，光致变色染料处于游离形式。
[0232]
在又一替换实施方式中，光致变色染料封装在微胶囊中。
[0233]
在替换实施方式中，光致变色染料处于微颗粒形式。
[0234]
在进一步实施方式中，光致变色染料结合至一种或多种低聚物。
[0235]
在各种其他实施方式中，该方法还包括当印记将颜色从第一颜色改变为第二颜色
时再施加防晒组合物。
[0236]
在其他实施方式中，视饱和度(或颜色的强度)可以根据具体的光致变色染料化合物或其浓度进行调节。一些染料化合物对一个或多个特定uv范围更敏感，而其他染料化合物产生人眼更容易辨别的颜色变化。还可以通过改变uv响应油墨中的光致变色化合物的浓度和/或印模的厚度来调整表观饱和度。多种光致变色化合物也可以用于指示uv的不同种类和强度。这些不同的光致变色化合物可以组合在单一油墨体系中，或者包含在同时施加的单独的油墨体系中(例如作为紧密相关的平行线)。
[0237]
实施例
[0238]
实施例1
[0239]
油墨中的游离染料
[0240]
含有游离dte染料的典型油墨制剂通过用甘油分散或润湿黄原胶来制备，将其搅拌到虫胶和染料的异丙醇溶液中。油墨组分的相对量如下：
[0241]
84％异丙醇
[0242]
14.0％虫胶(成膜剂)
[0243]
0.5％黄原胶
[0244]
0.5％甘油
[0245]
1％染料。
[0246]
实施例2
[0247]
在皮肤mimic上形成dte掺杂膜
[0248]
将虫胶(成膜剂)(2.1g)在异丙醇(13g)中的溶液用丙烯酸酯c10
‑
30烷基丙烯酸烷基酯交联聚合物(质地增强剂)(75mg)和甘油(75mg)的混合物处理。将混合物在35khz下超声处理1小时，直到溶液变得澄清。
[0249]
将混合物用作油墨溶液以在皮肤模拟物上形成负载染料的膜。通过将dte染料(10mg)溶解在先前制备的油墨制剂(2ml)中制备dte在油墨中的0.5％溶液。将混合物在35khz下再次超声处理1h。将dte掺杂的油墨(20μl)沉积在先前水合的vitro
‑
skin样品(1
×
1cm)的皮肤模拟侧上，并且使膜在室温下干燥1h。使用微米测量得到的油墨膜的厚度并发现为20μm。膜在用uv光(312nm)照射时变成紫色并且当用可见光(＞450nm)照射时恢复无色。
[0250]
实施例3
[0251]
使用pdms微颗粒形成颜料
[0252]
聚(二甲基硅氧烷)(pdms)微颗粒的合成
[0253]
聚(二甲基硅氧烷)(sylgard 184)购自dowcorning。有机硅弹性体(2ml)与1/10体积的固化剂(0.2ml)混合。将混合物轻轻搅拌5min，并且在1小时内使用未固化的pdms混合物。使用两个10ml鲁尔锁(luer lock)注射器将未固化的pdms混合物(2ml)与十二烷基硫酸钠水溶液(6ml，0.5wt％)混合。两个鲁尔锁注射器(luer
‑
lok
tm
)通过规格为18的微乳液针(卡登斯科学公司(cadence science))连接。注射器的每个筒来回移动10次以实现乳化。将乳化的混合物直接倒入40ml的沸水中，并且通过将溶液在热水浴(90℃)中加热40min来固化pdms微颗粒。将混合物在1500
×
g下离心5min以去除大的颗粒。将上清液在8500
×
g下离心5min以收获pdms颗粒。将所得的沉淀物分散在水中并且在8,000
×
g下再次离心5min以分
离pdms微颗粒，将其分散在乙醇(6ml)中。使用扫描电子显微镜(fei/aspex
‑
explorer)将少量分散在乙醇中的pdms微颗粒滴注在扫描电子显微镜(sem)柱上，并在成像前风干，以评估pdms微颗粒的形状和大小。
[0254]
通过吸收矿石制造的pdms微颗粒中的dte染料来形成颜料
[0255]
将pdms微颗粒在乙醇(1ml)中的溶液在8500
×
g下离心5min。将微颗粒沉淀物分散在氯仿(0.5ml，2.5wt％)中的dte溶液中。将溶液在黑暗中保持1h，然后使用n2流去除溶剂。将干燥的残余物用乙腈(3
×
2ml)洗涤，并且通过将pdms微颗粒的无色溶液在乙腈中在8500
×
g下离心5min来分离pdms微颗粒。
[0256]
在pdms合成过程中通过用dte染料掺杂pdms微颗粒来形成颜料
[0257]
通过将dte(20mg)溶解在硅酮弹性体(2ml)中并在40℃下搅拌溶液20min来制备dte在硅酮弹性体(1％)中的溶液。将溶液冷却至室温，然后将其与1/10体积的固化剂(0.2ml)混合。根据在此描述的用于制备pdms微颗粒的相同方法制备dte掺杂的微颗粒以提供颜料。
[0258]
实施例4
[0259]
dte掺杂的s
‑
ilica粉末
[0260]
在室温下，将原硅酸四乙酯(3.0g，14.4mmol)和dte(30mg)在无水乙醇(1.7ml，28.8mmol)中的搅拌溶液用hcl水溶液(1.4ml，0.1m，0.144mmol)逐滴处理。将混合物用uv光(312nm)辐射直到它变成紫色，并且然后将其在室温下搅拌2h。将所得的凝胶转移到皮氏培养皿(100
×
15mm，)中，并且在40℃的烘箱中保持24h。使用电机和杵将所得的玻璃膜研磨成粉末。用乙醇(5
×
40ml)洗涤dte掺杂的二氧化硅粉末，然后通过在8500
×
g下离心5min将其分离。
[0261]
实施例5
[0262]
dte
‑
掺杂的ilica粉末的浸出测试
[0263]
对根据实施例4所描述的方法制备的染料掺杂的二氧化硅粉末在各种溶剂(异丙醇、乙醇、氯仿、己烷、乙二醇、水和人造汗液)中进行浸出测试。
[0264]
图7的(a)示出了dte(0.025mg/ml在乙醇中)在闭环异构体(在uv活化时)和开环异构体(在可见光活化时)中的吸收光谱。uv
‑
vis吸收用作定量测定溶剂中dte浓度的参考。
[0265]
将20mg负载染料的二氧化硅粉末(1％dte在sio2中)与不同溶剂(各1ml)混合1min，然后超声处理和离心。将上清液转移到比色皿中，并且获取uv
‑
vis光谱以确定任何浸出染料的存在。图7的(b)显示在400
‑
600nm之间吸收峰很少或没有。测试证明dte染料是稳定的并且在所有测试的溶剂中都保留在二氧化硅粉末内。
[0266]
在本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有以上美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利公开通过引用以其全文结合在此。
[0267]
从前述内容将理解，尽管为了说明的目的已经在这里描述了本发明的具体实施方式，但是在不背离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此，本发明不限于所附权利要求书。