具有雌激素受体α降解活性的新型化合物及其用途的制作方法

本申请要求2018年11月21日提交的美国临时专利申请第62/770,476号的优先权，在此通过引用将其完整内容并入本文。发明领域本公开涉及具有雌激素受体α降解活性的新型化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及它们在预防和治疗疾病和病症(例如，癌症)中的用途。发明背景雌激素，一种雌性性激素，通过与其同源的雌激素受体(erα和erβ)结合控制广泛的生理过程，例如雌性生殖系统的发育、骨量的维持、心血管组织和中枢神经系统的保护。当雌激素与雌激素受体(“er”)结合时，该受体经受构象变化，导致其同源二聚。然后，er同源二聚体结合至雌激素反应元件(“ere”)，所述ere存在于一组具体的靶基因的启动子中，并在转录协同调节子的帮助下调节其表达。已经鉴定出几千个典型的er靶基因，其中许多调控细胞的增殖和存活。因为er信号传导涉及许多途径，所以众所周知，er信号传导的失调(特别是通过erα)导致不受控制的细胞增殖，最终导致癌症。er+乳腺癌占所有诊断出的乳腺癌以及一些卵巢癌和子宫内膜癌的约75％。er+癌症的流行已经导致几十年来作为治疗剂的抗雌激素的研究和开发。抗雌激素(即激素的)疗法是治疗大多数er+乳腺癌的首选。有三大类抗雌激素疗法，包括芳香化酶抑制剂(如来曲唑和阿那曲唑)；选择性雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬和雷洛昔芬)；和选择性雌激素受体降解剂(例如氟维司群)。这些类型的抗雌激素疗法通过不同的作用机制来发挥作用，例如抑制芳香酶，竞争性结合至erα、和/或引起erα降解。上面提到的疗法可能导致有害影响。例如，芳香化酶抑制剂的施用导致骨矿物质密度降低，这可导致骨折风险增加。选择性雌激素调节剂的施用可以导致出现子宫内膜癌和/或心血管问题(例如深部血栓形成和肺栓塞)。另外，上面提到的疗法可能遭受临床疗效不足。因此，需要治疗er+癌症但没有当前疗法已知的有害副作用。实现该目标的一种方法是利用天然存在的细胞泛素介导的降解。不受任何理论的约束，据信当erα和泛素连接酶二者连接并紧密靠近时，erα降解可以发生。cereblon(“crbn”)e3泛素连接酶是一种泛素连接酶，其中crbn与损伤的dna结合蛋白1和cullin4形成e3泛素连接酶复合物。它通过使底物紧密靠近以进行泛素化并随后被蛋白酶体降解，从而发挥底物受体的作用。最近，已经发现小分子药物，例如沙利度胺及其紧密类似物，来那度胺和泊马度胺，它们可以同时与crbn和一些其它蛋白质相互作用。通过这样，crbn可以被用于靶蛋白降解，例如ikzf1和ikzf3。这些被认为是沙利度胺和相关化合物具有抗骨髓瘤作用的原因。技术实现要素：在一些实施方案中，本文提供了式(i)化合物或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐或水合物：其中：x1和x2各自独立地选自c(r3)2、nr4、o、s、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5；a选自：其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；b选自5至6元环烷基、5至6元芳基、5至6元杂环基和5至6元杂芳基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；l*是长度为1至22个碳原子的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；r1和r2各自独立地选自h、c1-c6烷基、卤素、烷氧基、酰氧基、羟基和硫醇基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；每一个r3独立地选自h、c1-c6烷基、卤素和羟基；每一个r4独立地选自h、c1-c6烷基和酰基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；和每一个r5独立地选自c1-c6烷基、卤素、氰基和羟基,其中代表a与x2的连接点。在一些实施方案中，式(i)化合物可以包括e和z异构体两者。在一些实施方案中，式(i)化合物可以是反式烯烃和顺式烯烃的混合物。在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，本文提供了式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上的盐或水合物：其中：x1和x2各自独立地选自c(r3)2、nr4、o、s、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5；b选自5至6元环烷基、5至6元芳基、5至6元杂环基和5至6元杂芳基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；c选自：其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；l*是长度为1至22个碳原子的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；r1和r2各自独立地选自h、c1-c6烷基、卤素、烷氧基、酰氧基、羟基和硫醇基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；每一个r3独立地选自h、c1-c6烷基、卤素和羟基；每一个r4独立地选自h、c1-c6烷基和酰基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；且每一个r5独立地选自c1-c6烷基、卤素、氰基和羟基，其中代表c与x2的连接点。在一些实施方案中，c可以是在一些实施方案中，c可以是本文还提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和食道癌。附图说明当与附图一起阅读时，将更好地理解前面的
发明内容以及下面的发明详述。为了说明本公开，该附图说明了一些但不是全部的替代性实施方案。但是，应该理解，该公开不限于所示的精确的设置和手段。这些图，其已并入本说明书并且是本说明书的构成部分，有助于解释本公开的原则。图1说明连接至erα和e3泛素连接酶cereblon的示例性的本发明化合物。图2a说明施用后4小时，本公开的示例性化合物15在t47d细胞系中的erα降解活性。图2b说明施用后6小时，本公开的示例性化合物54和64在t47d细胞系中的erα降解活性。图2c说明施用后6小时，本公开的示例性化合物54和64在t47d细胞系中的erα降解活性。图2d说明施用后8小时，本公开的示例性化合物8、15、54、64、88、89、108、126、143和120在t47d细胞系中的erα降解活性。图2e说明100nm浓度的本公开的示例性化合物64，作为时间的函数，在t47d细胞系中的erα降解活性。图3a说明施用后4小时，本公开的示例性化合物15、54和64在mcf7细胞系中的erα降解活性。图3b说明施用后6小时，本公开的示例性化合物54和64在mcf7细胞系中的erα降解活性。图3c说明施用后6小时，本公开的示例性化合物160a、184a、17a、16a、31a、28a、32a、29a、161a和185a在mcf7细胞系中的erα降解活性。图3d说明施用后6小时，本公开的示例性化合物161a、31a和17a在mcf7细胞系中的erα降解活性。图4a说明施用后6小时，本公开的示例性化合物54和64在cama1细胞系中的erα降解活性。图4b说明施用后6小时，多种浓度的本公开的示例性化合物54和64在cama1细胞系中的erα降解活性。图4c说明浓度100nm的本公开的示例性化合物64，作为时间的函数，在cama1细胞系中的erα降解活性。图5a说明施用后6小时，多种浓度的本公开的示例性化合物54和64在zr-75-1细胞系中的erα降解活性。图5b说明施用后6小时，多种浓度的本公开的示例性化合物54和64在zr-75-1细胞系中的erα降解活性。图5c说明浓度100nm的本公开的示例性化合物64，作为时间的函数，在zr-75-1细胞系中的erα降解活性。图6说明施用后6小时，本公开的示例性化合物160a和160b在mcf7、t47d和cama-1细胞系中的erα降解活性。图7说明浓度100nm的本公开的示例性化合物160a，作为时间的函数，在mcf7细胞系中的erα降解活性。图8说明施用后6小时，浓度100nm的本公开的示例性化合物160a，在不存在和存在1um蛋白酶体抑制剂环氧酶素的情况下，于t47d细胞系中的erα降解活性。图9说明施用后24小时，本公开的示例性化合物160a在t47d细胞系中导致erα降解，从而引起pr下调。图10说明施用后6小时，浓度30nm的本公开的示例性化合物160a以及若干公布的serd，在mcf7细胞系中的erα降解活性。图11说明施用后24小时，本公开的示例性化合物160a在ramos细胞系中缺少ikzf1、ikzf3和gspt1降解活性。表12说明施用后24小时，本公开的示例性化合物160a在t47dere-luc报告子细胞系中对erα荧光素酶报告子的抑制。图13说明在三次日剂量后，本公开的示例性化合物160a在mcf7异种移植肿瘤中的剂量依赖性erα降解活性。图14说明在21次日剂量后，本公开的示例性化合物160a在mcf7异种移植肿瘤中的剂量依赖性生长抑制能力。本公开详细说明定义如本文所使用的，“癌症”是指疾病、障碍和病症，其包括有可能侵入或扩散到身体的其它部位的异常的细胞生长。示例性的癌症包括，但不限于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和食道癌。“受试者”是指己经成为或将成为治疗、观察或实验的对象的动物，诸如哺乳动物(包括人类)。本文描述的方法可以用于人治疗和兽医学应用。在一个实施方案中，所述受试者为人类。如本文所使用的，“治疗”和“处理”是指疾病或病症、或其至少一种可识别的症状的改善。在另一个实施方式中，“治疗”或“处理”指至少一种可测量的身体参数的改善，并不一定能被患者辨别。在又另一个实施方式中，“治疗”或“处理”是指抑制或减缓疾病或障碍的进程，或者身体上的(例如，可辨别症状的稳定)，生理上的(例如，身体参数的稳定)，或两者兼有。在又另一个实施方式中，“治疗”或“处理”指延迟疾病或障碍的发作。例如，治疗胆固醇障碍可以包括降低血液胆固醇水平。如本文所使用的，“预防”或“防止”是指降低获得给定疾病或病症的风险。不在两个文字或符号之间的短划线(“-”)用以指示取代基的连接点。例如，-cn通过碳原子连接。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，且该描述包括所述事件或情形发生的情况以及所述事件或情形不发生的情况。例如，"任选取代的芳基"包括如下定义的"芳基"和"取代的芳基"。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，这样的基团不旨在引入立体化学上不实际的、合成上不可行的和/或内在不稳定的任何取代基或取代模式。当列出一个值的范围时，它旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如，“c1-c6烷基”旨在包含c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6烷基。本文使用的术语“酰基”是指r-c(o)-基团，例如，但不限于，(烷基)-c(o)-、(烯基)-c(o)-、(炔基)-c(o)-、(芳基)-c(o)-、(环烷基)-c(o)-、(杂芳基)-c(o)-和(杂环烷基)-c(o)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体分子结构连接。在一些实施方案中，所谓c1-10酰基是指链或例如，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基杂芳基的原子或环原子部分的总数加上酰基的羰基碳，例如，c4酰基具有三个其它的环原子或链原子加上羰基。本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的不饱和的直链或支链的烃，例如，2-8个碳原子的直链或支链的基团在本文是指(c2-c8)烯基。示例性的烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯、己二烯、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链的烃，例如1-8个碳原子的直链或支链的基团在本文是指(c1-c8)烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。在一些实施方案中，“烷基”是直链的烃。在一些实施方案中，“烷基”是支链的烃。本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳碳叁键的不饱和的直链或支链的烃，例如2-8个碳原子的直链或支链的基团在本文是指(c2-c8)炔基。示例性的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。本文使用的术语“芳基”是指单、二或其他多碳环的芳香族环体系，其具有5-14个环原子。芳基可以可选地稠合于一个或多个选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环基的环。本公开的芳基可以取代有选自下面的基团：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、硫酸基、磺酰胺和硫酮。示例性的芳基包括，但不限于，苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和萘基，以及苯稠合的碳环基部分，例如5,6,7,8-四氢奈基。示例性的芳基包括，但不限于，单环芳香族环体系，其中所述环包括6个碳原子，在本文是指“c6-芳基”。本文使用的术语“氰基”是指-cn。本文使用的术语“环烷基”是指衍生自环烷烃的3-16个碳或3-8个碳(在本文是指“(c3-c8)环烷基”)的饱和或部分不饱和的环、双环或桥接双环的烃基团，示例性的环烷基包括，但不限于，环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯。环烷基可以取代有下面的基团：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、硫酸基、磺酰胺和硫酮。环烷基可以稠合至其它的环烷基(饱和的或部分不饱和的)、芳基或杂环基以形成双环、四环等。术语“环烷基”还包括桥接的和螺稠合的环结构，其可以含有或不含有杂原子。本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指-f、-cl、-br和/或-i。本文所用的术语“杂芳基”是指单、二或多环的芳香族环体系，其具有5-14个杂原子，例如1-3个杂原子(如氮、氧和硫)。杂芳基可以取代有一个或多个取代基，其包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、硫酸、磺酰胺和硫酮。杂芳基可以稠合至非芳香族环。杂芳基的说明性实例包括，但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡唑基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidilyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异噁唑基和噁唑基。示例性的杂芳基基团包括，但不限于，单环的芳香族环，其中所述的环包括2至5个碳原子和1至3个杂原子，在本文是指“(c2-c5)杂芳基”。本文使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”，各指饱和或不饱和的3-18元环，其含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧、磷和硫的杂原子。杂环可以为芳香族的(杂芳基)或非芳香族的。杂环可以取代有一个或多个取代基，其包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。杂环还包括二环、三环和四环的基团，其中任一上述杂环与一个或两个独立地选自芳基、环烷基和杂环的环稠合。示例性的杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、均哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基、噻喃基三唑基。本文使用的术语“羟基”(“羟基”或者“羟基l”)是指-oh。本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指任意的和全部的溶剂、分散介质、包衣材料、等渗剂和吸收延迟剂等，它们与药物的施用相适应。对于药学活性物质来说，这些介质和试剂的使用是本领域公知的。所述组合物还可以含有其它活性化合物，其提供补充的、添加的或增强的治疗功能。本文使用的术语“药学上可接受的组合物”是指组合物，其包括至少一种如本文公开的化合物，和一起配制的一种或多种药学上可接受的载体。本文使用的术语“药学上可接受的前药”表示本公开化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，它们适用于与人和低等动物的组织接触而无异常毒性、刺激性、过敏反应，与合理的利益/风险比率相称，并对其预期用途有效，以及可能的情况下是指本公开的化合物的两性离子形式。在higuchi等人，“prodrugsasnoveldeliverysystems,”acssymposiumseries,第14卷在roche，e.b.，ed.bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中有讨论，将这二者通过引用并入本文。术语“药学上可接受的盐”是指酸性或碱性基团的盐，所述基团可以存在于本组合物使用的化合物中。包含在本组合物中的本质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备这种碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、matate、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了上述酸之外，本公开组合物中包含的包含氨基部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。包含在本组合物中的本质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱性盐。这些盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。化学名称使用perkinelmerprofessional,第17版生成。本公开的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此以立体异构体存在，例如几何异构体、对映异构体或非对映异构体。术语“立体异构体”在用于本文时，包括所有的几何异构体、对映异构体或非对映异构体。根据环绕立体碳原子的取代基的构象，这些化合物可以通过符号“r”或“s”标明。本公开包括这些化合物的不同的异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物可在名称中标明“(±)”，但是本领域技术人员将理解，结构可以隐含地表示手性中心。在一些实施方案中，对映异构体或立体异构体可以基本不含对应的对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物是(s)-和(r)-异构体的外消旋混合物。在其它的实施方案中，本文提供了化合物的混合物，其中该混合物的个别化合物主要以(s)-和(r)-异构构型存在。例如，所述化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更大的(s)-对映异构体过量。在其它的实施方案中，所述化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更大的(s)-对映异构体过量。在其它的实施方案中，所述化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更大的(r)-对映异构体纯度。在一些其它的实施方案中，所述化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更大的(r)-对映异构体过量。本公开的化合物的各个立体异构体可以由可商购获得的含有不对称或立体中心的起始物质合成制备，或通过制备外消旋混合物，随后采用为本领域普通技术人员所熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过下面进行示例：(1)使对映异构体的混合物连接于手性助剂，通过重结晶或色谱法来分离所得非对映异构体混合物，以及使光学纯产物从助剂释放；(2)采用光学活性拆分剂形成盐；或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。也可以通过熟知方法来将立体异构混合物拆分成它们的立体异构体组分，所述方法诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物以手性盐络合物形式结晶、或使化合物在手性溶剂中结晶。立体异构体也可以通过公知的不对称合成方法，由立体异构纯中间体、试剂和催化剂获得。几何异构体也可存在于本公开的化合物中。本公开的包括从环绕碳-碳双键的取代基的排列、或者从环绕碳环的取代基的排列而产生的不同几何异构体及其混合物。环绕碳-碳双键的取代基以“z”或“e”构型表示，其中术语“z”和“e”是以iupac标准一致使用。除非另有说明，描述双键的结构包括e和z异构体。环绕碳-碳双键的取代基另选地可以指“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在双键同侧的取代基，“反式”表示在双键对侧的取代基。环绕碳环的取代基的排列表示为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环平面同侧的取代基，“反式”表示在环平面反侧的取代基。其中环平面同侧和反侧均排列了取代基的化合物的混合物表示为“顺式/反式”。本文公开的化合物可以作为互变异构体存在，并且两个互变异构形式都旨在包含在本公开的范围内，即使仅描述了一种互变异构结构。另外，除非另有说明，否则本文描述的结构还意指包括不同之处仅存在于一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明结构但用氘(2h)或氚代替氢(3h)，或用13c-或14c-碳原子取代替碳的化合物在本公开的范围内。这些化合物可用作例如分析工具，生物测定中的探针或治疗剂。化合物在一些实施方案中，本文提供了式(i)化合物或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐或水合物：其中：x1和x2各自独立地选自c(r3)2、nr4、o、s、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5；a选自：其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；b选自5至6元环烷基、5至6元芳基、5至6元杂环基和5至6元杂芳基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；l*是长度为1至22个碳原子的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；r1和r2各自独立地选自h、c1-c6烷基、卤素、烷氧基、酰氧基、羟基和硫醇基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；每一个r3独立地选自h、c1-c6烷基、卤素和羟基；每一个r4独立地选自h、c1-c6烷基和酰基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；和每一个r5独立地选自c1-c6烷基、卤素、氰基和羟基,其中代表a与x2的连接点。在一些实施方案中，式(i)化合物可以包括e和z异构体两者。在一些实施方案中，式(i)化合物可以是反式烯烃和顺式烯烃的混合物。在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，a可以是在一些实施方案中，本文提供了式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物：其中：x1和x2各自独立地选自c(r3)2、nr4、o、s、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5；b选自5至6元环烷基、5至6元芳基、5至6元杂环基和5至6元杂芳基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；c选自：其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；l*是长度为1至22个碳原子的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；r1和r2各自独立地选自h、c1-c6烷基、卤素、烷氧基、酰氧基、羟基和硫醇基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；每一个r3独立地选自h、c1-c6烷基、卤素和羟基；每一个r4独立地选自h、c1-c6烷基和酰基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5；且每一个r5独立地选自c1-c6烷基、卤素、氰基和羟基，其中代表c与x2的连接点。在一些实施方案中，c可以是在一些实施方案中，c可以是在一些实施方案中，c可以是在一些实施方案中，c可以是在一些实施方案中，c可以是在一些实施方案中，b可以是取代有0、1、2或3个r5的5元杂环基。在一些实施方案中，b可以是5元杂环基。在一些实施方案中，b可以是取代有1个r5的5元杂环基。在一些实施方案中，r5可以是c1烷基。在一些实施方案中，b可以是取代有0、1、2或3个r5的6元杂环基。在一些实施方案中，b可以是6元杂环基。在一些实施方案中，b可以是取代有1个r5的6元杂环基。在一些实施方案中，r5可以是c1烷基。在一些实施方案中，b可以选自其中代表b与a的连接点。在一些实施方案中，b可以是在一些实施方案中，r1和r2可以各自独立地选自h、c1-c3烷基、卤素、烷氧基、酰氧基、羟基和硫醇基，其中的每一个可以取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，r1和r2可以各自独立地选自h、c1烷基、卤素和羟基，其中的每一个可以取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，r1和r2可以各自独立地为h或oh。在一些实施方案中，r1可以是h。在一些实施方案中，r1可以是oh。在一些实施方案中，r2可以是h。在一些实施方案中，r2可以是oh。在一些实施方案中，r1可以是oh且r2可以是h。在一些实施方案中，r1可以是h且r2可以是h。在一些实施方案中，r1可以是h且r2可以是oh。在一些实施方案中，r1可以是oh且r2可以是oh。在一些实施方案中，x1和x2可以各自独立地选自c(r3)2、nr4、o、s、5元或6元环烷基、5元或6元芳基、5元或6元杂环基和5元或6元杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，其中x1和x2可以各自独立地选自ch2、nr4、o、s、5元或6元环烷基、5元或6元芳基、5元或6元杂环基和5元或6元杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，x1可以是o。在一些实施方案中，x1可以是c(r3)2。在一些实施方案中，r3可以是h或卤素。在一些实施方案中，卤素可以是氟。在一些实施方案中，r3可以是h。在一些实施方案中，x1可以是nr4。在一些实施方案中，r4可以选自h、c1-c3烷基和酰基，其中的每一个可以取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，r4可以是h。在一些实施方案中，r4可以是取代有0、1、2或3个r5的c1-c3烷基。在一些实施方案中，r4可以是取代有0、1、2或3个r5的c1烷基。在一些实施方案中，r4可以是c1烷基。在一些实施方案中，r4可以是取代有0、1、2或3个r5的酰基。在一些实施方案中，x1可以是5元或6元环烷基。在一些实施方案中，x1可以是5元或6元芳基。在一些实施方案中，x1可以是5元或6元杂环基。在一些实施方案中，x1可以是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，x1可以是取代有0、1、2或3个r5的5元或6元环烷基。在一些实施方案中，x1可以是取代有0、1、2或3个r5的5元或6元芳基。在一些实施方案中，x1可以是取代有0、1、2或3个r5的5元或6元杂环基。在一些实施方案中，x1可以是取代有0、1、2或3个r5的5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，x1可以选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉，异喹啉和喹唑啉，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，x1可以选自在一些实施方案中，x2可以选自在一些实施方案中，l*可以是长度为1至16个碳的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是长度为1至14个碳的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是长度为1至12个碳的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是长度为1至10个碳的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是长度为1至8个碳的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是长度为1至6个碳的连接基，其中的一个或多个碳原子各自任选地且独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是连接基，其中的两个碳原子各自独立地被杂环基替代，所述杂环基中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是连接基，其中的一个碳原子被杂环基替代并且一个碳原子被环烷基替代，所述杂环基和环烷基中的每一个独立地取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是连接基，其中的多于一个的碳原子各自独立地被选自下面的基团替代：c(o)、o、nr4、s、c2-烯基、c2-炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是连接基，其中的多于一个的碳原子各自独立地被选自c(o)、o和nr4的基团替代，其中的每一个取代有0、1、2或3个r5。在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，l*可以是在一些实施方案中，本文提供了化合物或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐或水合物，其选自：(z)-3-(4-(3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(5-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-((3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-((3-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(4-(2-(6-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(5-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-((4-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-((3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(e)/(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)/(z)-(s)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-((2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-((3-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(3-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)/(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)/(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)/(z)-(s)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)/(z)-(s)-3-(5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(5-((6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-3-(5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺；(z)-3-(5-(3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(3-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-3-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)氨基)苯基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,5-二酮；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；(z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,5-二酮；(z)-2-(2,5-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环己基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环己基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环己基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(2-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环己基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(6-((4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(4-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；(z)-3-(5-(3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(3-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-氨基-3-((5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)氧基)苯基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-氨基-3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)苯基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-((3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(3-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(3-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-3-基)丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)-1h-吲哚-5-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1h-吲哚-5-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-1h-吲哚-5-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌啶-3-基)氧基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-3-基)氧基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-((2-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苄基)氧基)乙基)(甲基)氨基)环己基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基乙酰胺；(z)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(2-(2-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)环丙基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(2-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)环丙基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁-3-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(4,4-二氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁-3-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)-1-甲基哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(6-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丁酰胺；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2h)-二酮；(z)-3-(5-(7-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(2-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(3-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基己酰胺；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡嗪-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡嗪-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-5h-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5,7(6h)-二酮；(z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基庚酰胺；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1'-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-[1,4’-二哌啶]-4-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-3-(5-(4-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,7(6h)-二酮；(z)-3-(5-(1'-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-[1,4’-二哌啶]-4-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-3-(5-(4-(1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)氮杂环丁-3-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-3-(5-(4-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)氮杂环丁-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-((6-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-2h-四唑-2-基)丙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基辛酰胺；(z)-3-(5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-3-(5-(4-(1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-3-(5-(4-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；(z)-3-(5-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(7-氯-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)/(z)-(s)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-(s)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)/(z)-(s)-3-(5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-氟-6-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-氟-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(2-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(6-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(8-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)八氢-2h-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(2-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(7-氟-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(3-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-3-甲基戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-2-氧代戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-氟-5-(4-(2-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4,6-二氟-5-(4-(2-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(2-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环丁氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-5-(4-(4,4-二氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(3-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(5-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(5-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)磺酰基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(2-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)氮杂环丁-3-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(2-((2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)/(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)/(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-(5-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)硫代)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-((5-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(2-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环丁基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(6-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(2-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(2-(4-(4,4-二氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(6-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1,3-二氢-2h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-((3-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)环丁基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(2-(4-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)丁基)-5-氧代-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-((1-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-3-(2-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(2-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(4-((6-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)哒嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(7-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(6-(2-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6,6,6-三氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(1-氧代-5-(4-(6,6,6-三氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-((5-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(6-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1,3-二氢-2h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-(7-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(2-(4-(7-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(6-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1,3-二氢-2h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(4,6-二氟-5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-((1-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(2-(3-(((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(4-氟-5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(6-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(3-(((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)-1-甲基哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-((4-羟基-1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-(((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-(4-((4-氟-1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-((6-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-(2-(4-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-((14-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((14-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(4-((2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-((14-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(4-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(4-((2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-(3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-(2-(5-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-(6-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(2-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-((7-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-(4-(4-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)甲基)-1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；(z)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酰胺；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(7-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)庚基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-((3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-((2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-((3-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(5-((3-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(5-((3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丁基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(e)-3-(5-((3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-((3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-((3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(e)-3-(5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)戊基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；和(e)-3-(5-(2-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)戊基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。在一些实施方案中，本文提供了化合物或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐或水合物，其选自：(z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；(z)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基乙酰胺；(z)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丁酰胺；(z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基己酰胺；(z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基庚酰胺；(z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基辛酰胺；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；和(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺。在一些实施方案中，本文提供了化合物或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐或水合物，其选自：(z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；(z)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基乙酰胺；(z)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丁酰胺；(z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基己酰胺；(z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基庚酰胺；和(z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基辛酰胺。在一些实施方案中，本文提供了化合物或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐或水合物，其选自：(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；(z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基庚酰胺；和(z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基辛酰胺。在一些实施方案中，本文提供了化合物或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐或水合物，其选自：(z)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基乙酰胺；(z)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丁酰胺；(z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基己酰胺；(z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基庚酰胺；和(z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基辛酰胺。在一些实施方案中，本文提供了化合物或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐或水合物，其选自：(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；(z)-3-(4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；和(z)-3-(4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。在一些实施方案中，本文提供了化合物或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐或水合物，其选自：(z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；和(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺。在一些实施方案中，本文提供了化合物或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐或水合物，其选自：(z)-3-(8-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮；和(z)-3-(8-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮。在一些实施方案中，本文提供了式(i)或式(ii)化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了式(i)或式(ii)化合物。在一些实施方案中，本文提供了化合物或其药学上可接受的盐，其选自列在表1中的化合物：表1。示例性的本发明化合物药物组合物本公开的药物组合物包含至少一种与一种或多种药学上可接收的载体一起配制的式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物。这些制剂包括适合于口服、直肠、局部、经颊和肠胃外(包括皮下、肌肉内、皮内和静脉内)施用的那些。最合适的施用方式依赖于所治疗疾病的程度和严重性，以及使用的特定的化合物的性质。适合于口服施用的本公开的制剂可以作为离散单元例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂呈现，每个含有预定量的本发明的化合物，作为粉末或颗粒呈现；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液呈现。如本文所指示，这些制剂可以通过任何合适的药学方法来制备，该方法包括使作为活性化合物的至少一种本公开的化合物与载体或赋形剂(其可以构成一种或多种辅助成分)结合的步骤。所述载体从与该制剂的其它成分相容的意义上说必须是可接受的并且必须对接受者无害。所述载体可以是固体或液体或固体和液体两者，并且可以与作为活性化合物的本文描述的至少一种化合物一起配制成单位剂量剂型，例如片剂，其可以含有约0.05重量％至约95重量％的至少一种活性化合物。还可以存在其它药理学活性物质，包括其它化合物。本公开的制剂可以通过基本上由将组分混合组成的任何公知的药学技术来制备。对于固体组合物而言，常规无毒性固体载体包括，例如医药级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。药理学上可施用的液体组合物可以，例如通过例如将至少一种如本文描述的本公开的活性化合物和任选的药物佐剂溶解或分散于赋形剂(例如水、生理盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中，借此形成溶液或混悬液来制备。一般来说，合适的制剂可以通过将至少一种本公开的活性化合物与液体或细碎固体载体或两者均匀并精细地混合，然后必要时使产物成型来制备。举例来说，片剂可以通过压缩或模制可以任选地与一种或多种辅助成分组合的至少一种本公开的化合物的粉末或颗粒来制备。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩可以任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的至少一种本公开的化合物来制备。模制片剂可以通过在合适的机器(在其中用惰性液体稀释剂将粉末形式的至少一种本公开的化合物润湿)中进行模制来制备。适于经颊(舌下)施用的制剂包括包含在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的至少一种本公开的化合物的锭剂，和包含在惰性基质(例如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的至少一种化合物的糖果锭剂。适用于肠胃外施用的本公开的制剂包括至少一种式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的无菌注射制剂(preparations)，其与预期接受者的血液接近等渗。这些制剂是静脉内施用，但是施用还可以通过皮下、肌肉内或皮内注射来实现。这类制剂可以方便地通过将至少一种本文描述的化合物与水混合以及使产生的溶液无菌并与血液等渗来进行制备。根据本公开的可注射的组合物可以含有约0.1至约5％w/w的活性化合物。适于直肠施用的制剂作为单位剂量栓剂来呈现。这些制剂可以通过将至少一种如本文所描述的化合物与一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混合，然后使产生的混合物成型来制备。适于局部施用于皮肤的制剂可以采用下面的形式：软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。可以使用的载体和赋形剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类，和两种或更多种这些载体和赋形剂的组合。所述活性化合物(至少一种式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物)通常以组合物的约0.1％至约15％w/w，例如约0.5至约2％的浓度存在。所施用的活性化合物的量可以取决于被治疗的受试者、受试者的体重、施用方式和处方医师的判断。例如，给药计划可以包括每日或每半日施用约1μg至约1000mg的认可剂量(perceiveddosage)的包封化合物。在另一个实施方案中，可以采用间歇性施用，例如以每月或每年为基础施用一定剂量的包封化合物。包封有助于达到作用部位和允许同时施用该活性成分，从而在理论上产生协同作用。根据标准给药方案，医师将容易地确定最佳剂量并且将能够容易地调整施用以获得所述剂量。本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以通过该化合物的治疗有效性来测定。但是，所述剂量可以根据患者的需要、所治疗病症的严重性和所用的化合物而改变。在一个实施方案中，公开的化合物的治疗有效量足以建立最大血浆浓度。例如根据动物试验确定的初始剂量，和用于人施用时放大剂量，这些是根据本领域接受的实践来进行的。毒性和治疗效力可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学步骤，例如用于测定ld50(50％群体致死的剂量)和ed50(在50％群体中治疗有效的剂量)的方法来测定。毒性和治疗作用之间的剂量比为治疗指数，并且它可以表示为比值ld50/ed50。显示出高治疗指数的组合物是优选的。可以使用由细胞培养试验或动物研究得到的数据来制定(formulating)用于人的剂量范围。可以使用本领域已知的转换因子(例如参见：freireich等人，cancerchemother。reports50(4):219-244(1966)和下表中所示的同等表面积剂量因子)将在一种动物模型中获得的治疗有效的剂量进行转化而用于另一种动物、包括人。表2。同等表面积剂量因子。这些化合物的剂量优选在包括ed50并具有很小毒性或没有毒性的循环浓度的范围内。该剂量可以根据采用的剂型和使用的施用途径而在该范围内改变。通常，治疗有效量可以随受试者的年龄、情况和性别以及受试者的医学病症的严重性而改变。该剂量可以由医师来确定并且在需要时进行调整以适合观察到的治疗效果。治疗方法在一些实施方案中，在有需要的受试者中将式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物来施用以治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和食道癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是食道癌。在一些实施方案中，所述癌症是erα阳性的。在一些实施方案中，将式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物作为药物组合物来施用。在一些实施方案中，所述受试者已经在先用他莫昔芬进行了治疗。在一些实施方案中，本文提供了式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物在治疗性治疗中的用途。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和食道癌的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于乳腺癌的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗针对肺癌。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于卵巢癌的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于子宫内膜癌的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于前列腺癌的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于食道癌的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于雌激素相关的疾病和病症的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于不孕症的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于排卵功能障碍的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于绝经后骨质疏松症的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于雌激素相关的男性乳房发育症的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于更年期导致的性交困难(dyspareuniaduetomenopause)的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于腹膜后纤维化的治疗。在一些实施方案中，所述治疗性治疗是对于特发性硬化性肠系膜炎的治疗。在一些实施方案中，本文提供了式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途。在一些实施方案中，本文提供了抑制细胞生长的方法，其包括使细胞与式(i)或式(ii)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物接触。在一些实施方案中，所述细胞可以表达erα。在一个实施方案中，将式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物与另一种治疗剂组合施用。相对于单独施用本公开的化合物，其它治疗剂可以提供相加或协同价值。所述治疗剂可以选自，例如激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；拓扑异构酶i抑制剂；拓扑异构酶ii抑制剂；抗代谢物肿瘤药剂；抗生素类肿瘤药剂；烷化剂；抗微管剂；铂配位配合物；芳香化酶抑制剂；和抗有丝分裂剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是激素和激素类似物。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是信号转导途径抑制剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是拓扑异构酶i抑制剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是拓扑异构酶ii抑制剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是抗代谢物肿瘤药剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是抗生素肿瘤药剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是烷化剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是抗微管剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是铂配位配合物。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是芳香化酶抑制剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是抗有丝分裂剂。在一些实施方案中，所述芳香化酶抑制剂可以选自阿那曲唑，来曲唑，伏罗唑，法曲唑，依西美坦和福美斯坦。在一些实施方案中，所述芳香化酶抑制剂是阿那曲唑。在一些实施方案中，所述芳香化酶抑制剂可以是来曲唑。在一些实施方案中，所述芳香化酶抑制剂可以是伏罗唑。在一些实施方案中，所述芳香化酶抑制剂可以是法曲唑。在一些实施方案中，所述芳香化酶抑制剂可以是依西美坦。在一些实施方案中，所述芳香化酶抑制剂可以是福美斯坦。在一些实施方案中，所述抗有丝分裂剂可以选自紫杉醇、多西他赛和abraxane。在一些实施方案中，所述抗有丝分裂剂可以是紫杉醇。在一些实施方案中，所述抗有丝分裂剂可以是多西他赛。在一些实施方案中，所述抗有丝分裂剂可以是abraxane。在一些实施方案中，式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可以与激素和激素类似物组合施用。在一些实施方案中，式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可以与信号转导途径抑制剂组合施用。在一些实施方案中，式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可以与抗代谢物肿瘤药剂组合施用。在一些实施方案中，式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可以与拓扑异构酶i抑制剂组合施用。在一些实施方案中，式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可以与拓扑异构酶ii抑制剂组合施用。在一些实施方案中，式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可以与芳香化酶抑制剂组合施用。在一些实施方案中，式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可以与一种或多种抗癌药剂组合施用。在一些实施方案中，式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可以与抗癌药剂组合施用，其中所述抗癌药剂是他莫昔芬。在一些实施方案中，式(i)或式(ii)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可以与抗癌药剂组合施用，其中所述抗癌药剂是氟维司群。实施例下面提供的实施例和制备进一步说明和示例本文公开的化合物和制备这些化合物的方法。应当理解，本公开的范围不以任何方式受到下面的实施例和制备的限制。本文描述的化学物质可以根据本文的一种或多种说明性方案和/或本领域公知的技术来合成。除非有相反的说明，否则本文描述的反应在大气压下，通常于约-10℃至约200℃的温度范围内进行。此外，除非另有说明，否则反应时间和条件意指近似值，例如，在约大气压下，于约-10℃至大约200℃的温度范围内反应一段时间，所述一段时间可以是，例如约1小时至约24小时；在一些实施方案中，进行过夜反应的反应可以是约16小时的平均时间。如果需要，本文描述的化学物质和中间体的分离和纯化可以通过任何合适的分离或纯化步骤实现，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法，或这些步骤的组合。参见，例如，carey等人，advancedorganicchemistry,第三版,1990newyork:plenumpress；mundyetal.,namereactionandreagentsinorganicsynthesis,第二版.,2005hoboken,nj:j。wiley&sons。下文中的实施例给出了合适的分离(separationandisolation)步骤的具体说明。但是，也可以施用其他等效的分离步骤。在所有的这些方法中，众所周知，根据化学的一般原理，必要时，可以使用易于反应的或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法处理保护基(t.w。greene和p.g.m。wuts(1999)protectivegroupsinorganicsynthesis,第三版,johnwiley&sons)。这些基团可以在化合物合成的适宜的阶段使用本领域技术人员清楚的方法除去。非限制示例性的化合物的(r)-和(s)-异构体，如果存在，则可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体的盐或复合物来拆分，所述非对映异构体的盐或复合物可例如通过结晶分离；经由形成非对映异构体的衍生物来拆分，所述衍生物可以例如通过结晶、气相-液相或液相色谱法分离；通过选择性地使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂反应，例如酶氧化或还原，随后分离修饰的和未修饰的对映异构体来拆分；或者在手性环境中，例如在手性载体如结合有手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下通过气相-液相或液相色谱法来拆分。或者，具体的对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行的不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种来进行合成。本文描述的化合物可以任选地与药学上可接受的酸接触以形成对应的酸加成盐。同时，本文描述的化合物可以任选地与药学上可接受的碱接触以形成对应的碱加成盐。在一些实施方案中，公开的化合物通常可以通过通常公知的合成方法的适当的组合来合成。基于本公开，用于合成这些化学物质的技术对于相关领域的技术人员而言均是十分清楚并且容易获得的。许多任选取代的起始化合物和其它反应物是商购的(例如购自milliporesigma)，或者可以由本领域技术人员使用常用的合成方法容易地制备。提供下面的讨论来说明可用于制备所公开的化合物的某些不同方法，并且不旨在限制可用于制备本文提供的化合物的反应或反应顺序的范围。技术人员将理解，除非另有说明，否则标准原子化合价适用于本文中公开的所有的通式化合物或命名的化合物。下面的缩写具有下面阐述的定义：acn：乙腈binap：2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘cbzcl：苄氧基甲酰氯dead：偶氮二甲酸二乙酯dce：1,2-二氯乙烷dcm：二氯甲烷diea：二异丙基乙基胺dhp：二氢吡喃dmem：杜氏改良的伊格尔培养基dmso：二甲亚砜dmf：n,n-二甲基甲酰胺hatu：(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)edci：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺esi-tof：电喷雾电离飞行时间质谱etoac：乙酸乙酯fbs：胎牛血清hoat：1-羟基-7-氮杂苯并三唑hplc：高压液相色谱hrms：高分辨质谱hsqc：异核单量子相干谱meoh：甲醇mcf-7：密歇根癌症基金-7乳腺癌细胞系nmm：n-甲基吗啉nmp：n-甲基-2-吡咯烷酮nmr：核磁共振noe：核奥弗豪泽效应o/n：过夜pe：石油醚pivcl：特戊酰氯rpmi：罗斯威尔帕克纪念研究所培养基sds：十二烷基硫酸钠sfc：超临界流体色谱tbst：tris-缓冲盐水和吐温20thf：四氢呋喃xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨化学一般步骤。所有化合物的hplc谱是使用带有dad检测器的agilent1200series获取的。色谱法在1×150mmzorbax300sb-c185μm柱上进行，使用包含0.1％甲酸作为溶剂a的水和包含0.1％甲酸的乙腈作为溶剂b，以0.4ml/min的流速。梯度程序如下：1％b(0-1分钟)，1-99％b(1-4分钟)和99％b(4-8分钟)。高分辨率质谱(hrms)数据是使用带有电喷雾电离(esi)源的agilentg1969aapi-tof在阳离子模式下获取的。核磁共振(nmr)谱是在brokerdrx-600光谱仪上获得的，其中质子为600mhz(1hnmr)以及碳为150mhz(13cnmr)；化学位移以(δ)报告。制备型hplc在agilentprep1200series上进行，其uv检测器设置为254nm。在室温下将样品注射到phenomenexluna75x30mm,5μm,c18柱。流速是40ml/min。使用10％(或50％)的meoh(a)于h2o(具有0.1％tfa)中(b)至100％的meoh(a)进行线性梯度。将hplc用于确定目标化合物的纯度。当根据上面描述的hplc方法分析时，确定所有最终化合物的纯度均＞95％。本申请要求保护的具有式(i)的结构的化合物可以通过经由连接基连接两个配体来制备。通常，所述要求保护的分子可以按照逐步或模块化的方式获得。下面的方案代表用于制备这些化合物的一般方法。然而，合成式(i)不限于这些代表性的方法，因为它们也可以由那些合成化学领域的技术人员制备。在式(i)的情况中，其中x1是o，并且x2是o，下面的方案提供了合成所述要求保护的化合物的一般方法。方案1：合成化合物1。在式(i)的情况中，其中x1是o，并且x2是c，下面的方案提供了合成所述要求保护的化合物的一般方法。方案2：合成化合物10。在式(i)的情况中，其中x1是o，并且x2是n，下面的方案提供了合成所述要求保护的化合物的一般方法。方案3：合成化合物8、15、54和64。方案4：合成化合物88、89、108、120、126和143。方案5：合成化合物16a、28a和29a。方案6：合成化合物17a、31a和32a。方案7：合成化合物111。在式(i)的情况中，其中x1是n，并且x2是n，下面的方案提供了合成所述要求保护的化合物的一般方法。方案8：合成化合物160a和184a。方案9：合成化合物161a和185a。方案10：合成化合物160b。制备中间体合成4-(2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯基)苯酚盐酸盐(中间体1)步骤1：合成特戊酸4-(4-羟基苯甲酰基)苯基酯向双(4-羟基苯基)甲酮(200g，0.93mol)在2lthf的溶液中加入et3n(378.2g，3.74mol)，然后在0℃将pivcl(281.7g，2.33mol逐滴加入到该混合物中。将该混合物温热至室温并搅拌过夜。tlc表明该反应完成。将该反应混合物用水淬灭并用etoac萃取。将有机层用1nhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，在减压下浓缩以获得作为白色固体的粗制产物(350g)。向该粗制产物(350g)在thf(2l)的溶液中加入meoh(400ml)和lioh.h2o(40.3g，0.96mol)，并将该混合物在室温搅拌1h。加入另一份lioh.h2o(9.6g，0.23mol)并将该混合物在室温搅拌另外的2h。tlc表明该反应完成。将该反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱法进行纯化(使用(dcm:etoac＝30:1))以得到作为白色固体的特戊酸4-(4-羟基苯甲酰基)苯基酯2(130g，46％)。步骤2：合成特戊酸4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基)苯基酯在0℃，于n2中，向zn(370.4g，5.66mol)在干燥thf(1.3l)的悬浮液中加入ticl4(496.0g，2.61mol)。将反应混合物回流2h并冷却至40℃。立即加入特戊酸4-(4-羟基苯甲酰基)苯基酯(130g，0.43mol)和苯丙酮(187.1g，1.39mol)在无水thf(500ml)的混合物并将混合物回流1h。tlc表明该反应完成。加入硅藻土并将在用硅藻土过滤之前，将该混合物搅拌30分钟。将有机层用10％k2co3，盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩以得到粗制产物。将残留物分散在200ml的甲醇中并过滤以得到纯产物。将滤液在减压下浓缩并通过硅胶色谱法进行纯化(使用(pe:etoac＝10:1至6:1))以得到另一批的纯产物。合并的固体是特戊酸4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基)苯基酯(140g)。lc/ms指示1比9的比例(带有次峰10％)。步骤3：合成特戊酸4-(1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯基)苯基酯向特戊酸4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基)苯基酯(51g，0.13mol)在acn(500ml)的溶液中加入1,2-二溴甲烷(239g，1.27mol)和cs2co3(166g，0.51mol)。将获得的混合物加热至85℃并搅拌过夜。tlc表明该反应完成。将该反应混合物过滤，在减压下浓缩并通过硅胶色谱法进行纯化(使用(dcm:etoac＝30:1))以得到作为绿色油状的特戊酸4-(1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯基)苯基酯(68g)，其无需进一步纯化就可以用于下一步中。步骤4：合成4-(2-(4-(2-苯基-1-(4-(特戊酰基氧基)苯基)丁-1-烯基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯向特戊酸4-(1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯基)苯基酯(84g，crude)在acn(500ml)的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31g，0.16mol)和k2co3(51g，0.36mol)。将获得的混合物加热至85℃并搅拌过夜。tlc表明该反应完成。将该反应混合物过滤，在减压下浓缩并通过硅胶色谱法进行纯化(使用(dcm:etoac＝10:1至2:1))以得到作为绿色油状的4-(2-(4-(2-苯基-1-(4-(特戊酰基氧基)苯基)丁-1-烯基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(68g，两步64％)。lcms指示2/3的比例，m/z613.5(m+1)+。步骤5：合成4-(2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯基)苯酚盐酸盐(中间体1)在0℃，向4-(2-(4-(2-苯基-1-(4-(特戊酰基氧基)苯基)丁-1-烯基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(68g，0.11mol)在meoh(100ml)的溶液中加入hcl/meoh(500ml，4m)。将获得的混合物在45℃搅拌过夜。lcms表明该反应完成。将该反应混合物在减压下浓缩并用mtbe和pe洗涤以得到作为白色固体的4-(2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯基)苯酚盐酸盐(51g，100％)。hplc纯度：98％，1h-nmr指示比例为1：1的顺式和反式烯烃的混合物，lcms:429.3(m+1)+。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.21–6.97(m,8h),6.84(d,1h),6.75(d,1h),6.68(d,1h),6.66(d,1h),6.43(d,1h),4.49(t,1h),4.30(t,1h),4.04–3.43(m,10h),2.46(m,2h),0.90(t,3h)。合成4-(1-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚盐酸盐(中间体2)步骤1：合成特戊酸4-(2-苯基-1-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基酯在0℃，向特戊酸4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基酯1(50.0g，124.8mmol)在干燥dcm(200ml)的溶液中加入吡啶(21.7g，274.6mmol)和tf2o(105.7g，374.5mmol)，然后将该混合物温热至25℃并搅拌2h。将该混合物在减压下浓缩以得到粗制物质，其通过在硅胶上进行柱色谱法(pe:ea＝20:1)以得到作为白色固体的特戊酸4-(2-苯基-1-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基酯(51.5g，77％)。步骤2：合成((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯向特戊酸4-(2-苯基-1-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基酯(55.0g，103.3mmol)在二噁烷(500ml)的溶液中加入(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(26.6g，123.9mmol)，pd2(dba)2(9.4g，10.3mmol)，cs2co3(100.9g，309.8g)和xphos(4.9g，10.3mmol)。于n2气氛，将该混合物在110℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，加入水(500ml)，用ea萃取(200mlx3)。将合并的有机层用盐水洗涤并在减压下浓缩以得到粗制物质，其通过在硅胶上进行柱色谱法(pe:ea＝5:1至4:1以及5:1至3:1)以得到((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(19.0g，34％)和特戊酸4-(1-(4-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基酯(700.0mg，1％)。lcms(esi):m/z513.4(m+h)+，和597.5(m+h)+。步骤3：合成4-(1-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚盐酸盐(中间体2)向hcl/meoh(120ml)的溶液中加入((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.0g，68.3mmol)。将该混合物在25℃搅拌2h并在减压下浓缩以得到作为棕色固体的4-(1-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚盐酸盐(29.0g，95％)。向hcl/meoh(20ml)的另一溶液中加入特戊酸4-(1-(4-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基酯(2.0g，3.4mmol)，将该混合物在45℃搅拌过夜并在减压下浓缩以得到作为棕色固体的4-(1-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚盐酸盐(1.4g，95％)。根据分析显示两种盐酸盐相同。1h-nmr指示比例为1.7/0.3的反式和顺式烯烃的混合物。lcms(esi):m/z413.3(m+h)+,hplc:98％纯度；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(br,3h,nh2盐),7.94(d,0.3h),7.58(d,1.7h),7.36(d,0.3h),7.21(m,2h),7.17(m。3h),6.98(m,3.3h),6.80(d,1.7h),6.53(d,0.3h),6.46(d,0.3h),3.60(m,0.6h),3.43(m,3.4h),2.75(m,2h),2.48(q,1.7h),2.43(q,0.3h),2.10–1.80(m,5h),0.84(t,3h)。合成4-(1-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(中间体3)和4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(中间体4)步骤1：合成(4-(2-溴乙氧基)苯基)(4-羟基苯基)甲酮在20℃，向双(4-羟基苯基)甲酮(1.00kg，4.67mol，1.00当量)和1,2-二溴甲烷(4.38kg，23.3mol，1.76l，5.00当量)在ch3cn(5.00l)和h2o(1.00l)的溶液中加入k2co3(1.29kg，9.34mol，2.00当量)。然后该混合物在80℃维持16小时。tlc(石油醚/etoac＝3:1，rf(起始物质)＝0.1，rf(产物)＝0.3)表明剩余～30％起始物质。重复总计10批次。用浓hcl将该反应混合物调整至ph＝3并过滤。将滤饼用etoac(2.00l)洗涤。将有机相用na2so4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至8:1)以获得作为黄色固体的4-(2-溴乙氧基)苯基)(4-羟基苯基)甲酮(3.50kg，10.9mol，23.3％产率)。1hnmr:(cdcl3,400mhz)δ:7.67-7.73(m,4h),6.90(d,2h),6.83(d,2h),4.30(t,2h),3.60(t,2h)。步骤2：合成4-(1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚在0℃，向zn(1.02kg，15.5mol，10.0当量)在thf(25.0l)的悬浮液中逐滴加入ticl4(1.48kg，7.78mol，5.00当量)。将该混合物在80℃搅拌3小时。然后将该混合物冷却至0℃并在0℃加入(4-(2-溴乙氧基)苯基)(4-羟基苯基)甲酮(500.0g，1.56mol，1.00当量)和苯丙酮(626.6g，4.67mol，620.4ml，3.00当量)。将该混合物在80℃搅拌16小时。tlc(石油醚/etoac＝3:1，rf(起始物质)＝0.1，rf(产物)＝0.4)表明该反应完成。重复六批次并将其合并用于后处理和纯化。将该粗制产物通过柱色谱进行纯化(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20：1至3:1)以获得作为黄色固体的4-(1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(400.0g，944.8mmol，10.1％产率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:7.07-7.22(m,7h),6.83(d,1h),6.75(m,2h),6.69(d,1h),6.49d,1h),6.41(d,1h),4.69(s,0.5h),4.45(s,0.5h),4.25(t,1h),4.09(t,1h),3.60(t,1h),3.48(t,1h),2.41(m,2h),0.85(t,3h)。步骤3：合成4-(1-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(中间体3)和4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(中间体4)向menh2(1.37kg，13.2mol，33％纯度，28.0当量)在thf(2.00l)的溶液中加入nai(297.4g，1.98mol，4.20当量)和4-(1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(200.0g，472.4mmol，1.00当量)。然后将该混合物在反应釜中加热至70℃并维持16小时。tlc(石油醚/etoac＝3:1，rf(起始物质)＝0.4，rf(产物)＝0)表明该反应完成。然后将该混合物在真空下浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(sio2，dcm:meoh＝100/1至10/1)以获得作为紫色胶体的4-(1-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(中间体3)(100.0g，263.4mmol，55.7％产率，98.4％纯度)。lcms[m+h]+374.2；1hnmr(cd3od,400mhz)δ:6.96-7.10(m,6h),6.91(m,2h),6.68(m,2h),6.55(m,2h),6.31(d,1h),4.17(t,1h),4.00(t,1h),3.25(t,1h),3.15(t,1h),2.62(s,1.5h),2.56(s,1.5h),2.38(m,2h),0.81(t,3h)。向nh3.h2o(1.82kg，12.9mol，2.00ml，25.0％纯度，27.4当量)在thf(2.00l)的溶液中加入nai(297.4g，1.98mol，4.20当量)和4-(1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(200.0g，472.4mmol，1.00当量)。然后在反应釜中将该混合物加热至70℃并维持16小时。tlc(石油醚/etoac＝3/1，rf(起始物质)＝0.4，rf(产物)＝0)表明该反应完成。然后将该混合物在真空下浓缩以获得粗制产物。将残留物通过柱色谱进行纯化(sio2，dcm:meoh＝100/1至10/1)以获得作为米黄色固体的4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(中间体4)(100.0g,277.0mmol,58.6％产率,99.6％纯度)。lcms[m+h]+360.2；1hnmr(cd3od400mhz)δ:7.14-7.22(m,6.6h),7.16(d,0.6h),6.96(d,1.4h),6.80(d,1h),6.68(d,1.4h)。6.60(d,0.6h),6.41(d,1.4h),4.06(t,1.4h),3.90(t,0.6h),3.06(t,1.4h),2.95(t,0.6h),2.49(m,2h),0.92(t,3h)。合成2-(4-(1-(4-((5,5-二甲氧基戊基)氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)四氢-2h-吡喃(中间体5)步骤1：合成4,4'-(2-苯基丁-1-烯-1,1-二基)二苯酚在0℃，于氩气下，向zn(183.1g，2.80mol，4.00当量)在干燥thf(3.75l)的悬浮液中逐滴加入ticl4(265.6g，1.40mol，2.00当量)。将该混合物温热至20℃并加热至回流3h。在0℃，加入双(4-羟基苯基)甲酮(150.0g，700.2mmol，1.00当量)和苯丙酮(103.3g，770.2mmol，102.3ml，1.10eq)在thf的溶液0℃，并将该混合物在80℃加热16h。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，rf(起始物质)＝0.10，rf(产物)＝0.20)指示所有的起始物质被完全消耗掉了。重复该反应并将这两批次合并用于后处理和纯化。将该混合物倒入h2o(15.0l)，用etoac(5.00lx3)萃取，将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)。获得作为白色固体的4,4'-(2-苯基丁-1-烯-1,1-二基)二苯酚(145.0g，458.2mmol，32.7％产率)。1hnmr(cdcl3400mhz)δ:7.09-7.20(m,7h),6.82(d,j＝8.60hz,2h),6.74(d,j＝8.60hz,2h),6.48(d,j＝8.80hz,2h),4.70(s,1h),4.47(s,1h),2.49(q,j＝7.36hz,2h),0.93(t,j＝7.52hz,3h)。步骤2：合成4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚在10℃，向4,4'-(2-苯基丁-1-烯-1,1-二基)二苯酚(95.0g，300.2mmol，1.00当量)和p-tsoh(5.16g，30.0mmol，0.100当量)在2-me-thf(1.00l)的溶液中加入dhp(50.4g，600.4mmol，54.9ml，2.00当量)。然后将该混合物在20℃搅拌16h。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，rf(起始物质)＝0.20，rf(产物)＝0.56)指示70.0％的起始物质被消耗掉，并检测到两个极性较低的新点。将该混合物用乙酸乙酯(500.0mlx2)萃取，将合并的有机层用盐水(100.0ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并将滤液在真空下浓缩。将残留物通过isco快速硅胶色谱进行纯化(0～18.0％乙酸乙酯:石油醚梯度，@200.0ml/min)以获得作为黄色胶体的4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚(53.2g，128.1mmol，42.7％产率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:9.40(s,0.5h),9.15(s,0.5h),7.14-7.21(m,2h),7.07-7.13(m,4h),6.95-7.03(m,2h),6.69-6.78(m,2h),6.58-6.67(m,2h),6.40(d,j＝8.60hz,1h),5.46(brs,0.5h),5.28(brs,0.5h),3.75-3.83(m,1h),3.60-3.40(m,1h),2.40(brquin,j＝7.16hz,2h),1.45-1.78(m,6h),0.84(t,j＝7.38hz,3h)。步骤3：合成2-(4-(1-(4-((5,5-二甲氧基戊基)氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)四氢-2h-吡喃在0℃，向4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚(5.00g，12.5mmol，1.00当量)在dmf(40.0ml)的溶液中逐份加入nah(600.0mg，15.0mmol，60.0％纯度，1.20当量)。将该混合物在0℃搅拌0.5h。然后在0℃，将5-氯-1,1-二甲氧基戊烷(2.50g，15.0mmol，1.20当量)加入到该混合物中。将该混合物在0℃搅拌8h。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，rf(起始物质)＝0.37，rf(产物)＝0.45)表明起始物质被完全消耗掉了。通过加入10.0ml冰水将该反应淬灭，并获得灰橙溶液。将该混合物在乙酸乙酯(150.0ml)和水(350.0ml)之间分配三次。将分离的有机层用盐水(50.0ml)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液蒸发至干燥。将粗制产物通过在硅胶上进行柱色谱法，用石油醚:乙酸乙酯＝45:1至40:1洗脱以获得作为黄色油状的2-(4-(1-(4-((5,5-二甲氧基戊基)氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)四氢-2h-吡喃(2.16g，4.07mmol，32.5％产率，纯度97.6％)。lcms[m+na]+＝553.3；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.15-7.21(m,2h),7.06-7.13(m,5h),6.98-7.03(d,1h),6.91(d,j＝8.56hz,1h),6.63-6.74(m,3h),6.57(d,j＝8.68hz,1h),5.47(m,0.5h),5.27(m,0.5h),4.40-4.25(m,1h),3.96(t,j＝6.36hz,1h),3.80(brt,j＝6.32hz,1.5h),3.65(m,0.5h),3.57(m,1h),3.50(m,1h),3.22(s,3h),3.19(s,3h),2.40(q,j＝7.20hz,2h),1.68-1.95(m,2h),1.31-1.64(m,9h),0.85(t,j＝7.36hz,3h)。合成4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶(中间体6)和4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶(中间体7)步骤1：合成三氟甲烷磺酸4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基酯在10℃，向4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚(48.2g，120.3mmol，1.00当量)在dcm(500.0ml)的混合物逐滴加入tea(30.4g，300.8mmol，2.50当量)和tf2o(40.7g，144.4mmol，23.8ml，1.20当量)。然后将该混合物在20℃搅拌5h。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，rf(起始物质)＝0.20，rf(产物)＝0.70)指示起始物质被消耗掉。将该混合物倒入水(500.0ml)中并将该混合物用dcm(100.0mlx2)萃取。将合并的有机相用盐水(50.0ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并将滤液在真空下浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)以获得作为黄色油状的三氟甲烷磺酸4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基酯(36.0g，67.6mmol，56.1％产率)。步骤2a：合成4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶(中间体6)在20℃，于n2气氛下，向三氟甲烷磺酸4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基酯(13.0g，24.1mmol，1.00当量)在甲苯(100.0ml)的混合物中逐份加入cs2co3(15.9g，48.8mmol，2.00当量)，binap(1.52g，2.44mmol，0.100当量)和pd(oac)2(274.0mg，1.22mmol，0.05当量)以及4-(二甲氧基甲基)哌啶(4.60g，28.9mmol，1.2当量)。将该混合物在100℃搅拌24h。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf(起始物质)＝0.72，rf(产物)＝0.38)指示起始物质被完全消耗掉了。重复相同的反应并将这两批次合并用于后处理和纯化。将该混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(200.0mlx2)洗涤并将滤饼在真空下浓缩。将残留物通过isco快速硅胶色谱进行纯化(0至18.0％在石油醚中的乙酸乙酯)以获得作为黄色胶体的4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶(8.50g，151.6mmol，31.0％产率，97.9％纯度)。lcms[m+h]+542.3；1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:7.12-7.20(m,2h),7.04-7.12(m,4h),6.99(brd,j＝8.80hz,2h),6.89(brd,j＝8.80hz,1h),6.51-6.72(m,4h),5.45(br,0.5h),5.27(br,0.5h),3.98-4.12(m,1h),3.62-3.83(m,2h),3.43-3.60(m,2h),3.26(s,3h),3.24(s,3h),2.59(m,1h),2.30-2.45(m,3h),1.17-1.86(m,11h),0.83(q,3h)。步骤2b：合成4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶(中间体7)除使用4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶外，使用如步骤2a中描述的方法合成该化合物。获得作为粘性物质的需要的4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶(20.8％产率，94.5％纯度)。lcms[m+h]+＝556；1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:7.14-7.21(m,2h),7.06-7.13(m,4h),7.00(d,j＝9.04hz,2h),6.90(d,j＝8.60hz,1h),6.69-6.73(m,1h),6.59-6.68(m,2h),6.53-6.58(m,1h),5.46(br,0.5h),5.28(br,0.5h),4.40-4.52(m,1h),3.62-3.85(m,2h),3.44-3.61(m,2h),3.23(s,3h),3.20(s,3h),2.56-2.70(m,1h),2.30-2.48(m,3h),1.40-1.85(m,11h),1.12-1.33(m,2h),0.84(q,3h)。合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(中间体8)根据上面的方案，将中间体8制备为盐酸盐。lc/ms343.1[m+h]+；1h-nmr(400mhz,cd3od)δppm7.76(d,j＝8.36hz,1h),7.47(s,1h),7.35(dd,j＝8.36,1.54hz,1h),5.09(brdd,j＝12.8,5.40hz,1h),3.67-3.74(m,4h),3.37-3.42(m,4h),2.63-2.94(m,3h),2.07-2.17(m,1h)。合成(s)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(中间体9)向(s)-4-(2-(1-氨基-5-叔丁氧基-1,5-二氧代戊烷-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.8g，12mol)在乙腈(90ml)的溶液中加入苯磺酸(3.64g，23mol)。将该混合物在85℃搅拌12h。lc/ms表明反应完成。将该混合物在真空下浓缩。将残留物用乙酸乙酯研制以获得作为米黄色固体的(s)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸盐(5.2g，93％)。lc/ms329.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.95-1.99(m,1h),2.36-2.41(m,1h),2.58-2.62(d,1h),2.88-2.91(m,1h),3.26(s,4h),3.49-3.52(m,4h),4.21-4.38(dd,2h),5.05-5.10(dd,1h),7.12-7.16(m,2h),7.30-7.358(m,3h),7.58-7.62(m,3h),8.72(s,2h)。制备最终化合物160a、160b、184a、185a、161a、17a、16a、28a、29a、31a和32a合成(s)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸盐(160a)步骤1：制备1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛将4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶(中间体6)(200mg，0.37mmol)，氯仿(16ml)和tfa(4ml)的混合物在25℃搅拌2小时。将该反应混合物浓缩以获得需要的化合物(180mg，90％)。lc/ms:412.2[m+h]+。步骤2：制备(s)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(160a)向上面制备的醛(156.3mg,0.32mmol)在二氯甲烷(21ml)和甲醇(6ml)的溶液中加入乙酸钠(36mg,0.435mmol)。将该混合物在15℃搅拌0.5小时。然后将乙酸(35mg,0.58mmol)和(s)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸盐(120mg,0.29mmol)加入到该混合物中。将该混合物在15℃搅拌0.5小时。然后将硼氰化钠(27.5mg,0.435mmol)加入到该混合物中。将该混合物在15℃搅拌2小时。将残留物用水(10ml)稀释并用二氯甲烷(20mlx3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并在真空下浓缩。将残留物通过反相制备型hplc进行纯化以得到需要的化合物，作为白色固体的甲酸盐(41.6mg,60％产率，通过hplc的，在214nm和254nmuv探测的纯度98％)。lc/ms:724.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ10.96(s,1h,酰亚胺nh),9.43(s,0.5h,苯酚),9.21(s,0.5h,苯酚),8.15(s,1h,甲醛(formatealdehyde)),7.54(m,1h),7.14-7.21(m,2h),7.06-7.12(m,5h),6.88-7.00(m,3h),6.74(d,1h),6.59(m,3h),6.40(d,1h),5.07(m,1h),4.33(dd,1h),4.22(dd,1h),3.73(brd,1h),3.55(brd,1h),3.25-3.45(m,6h,与dmso-d6重叠),2.89(m,1h)。2.28-2.76(m,7h,与dmso-d6重叠),2.27(m,2h),1.63-2.00(m,5h),1.10-1.27(m,2h),0.84(m,3h)。lc/ms724.6[m+1]+合成(s,e)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(160b)步骤1至步骤6：合成(e)-1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(160b-int-6)该关键醛中间体是根据上面描述的方案通过缩醛(160b-int-5)的脱保护来合成的，除稍有修饰外，其合成与在中间体2的合成中描述的步骤相似。结晶后，获得作为纯反式烯烃的第二步骤产物160b-int-2(通过h-nmr确认)，并且第四步骤buchwald胺化反应在50℃下进行以防止烯烃异构化。然后新戊酰基的脱保护根据如文献(bioorg.med.chem.lett.2018,1352-1356)中描述的步骤进行，提供了e/z比例大于20/1的160b-int-5。缩醛的脱保护在酸性条件下得到了需要的反式烯烃醛160b-int-6，通过h-nmr证实没有观察到烯烃异构化。160b-int-6:1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ9.59(s,1h,醛),7.01-7.11(m,7h),6.72(d,2h),6.65(d,2h),6.49(d,2h),4.92(brs,1h,苯酚),3.43(m,2h),2.67(m,2h),2.36(q,2h),2.25(m,1h),1.88(m,2h),1.63(m,2h),0.84(t,3h)。通过sfc的纯度分析指示一种单一异构体。为了进一步确认单一烯烃构型，将该物质溶解在甲苯中并加热至100℃并完整地除去溶剂。将加热的样品通过sfc进行分析并指示1/1比例的两个峰。加热后将获得的物质同样通过h-nmr进行分析，并确认它变成了1/1比例的e/z混合物，如下面所示：1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ9.73(s,0.5h),9.67(s,0.5h),7.07-7.15(m,7h),6.92(d,1h),6.70-6.85(m,3h),6.60(d,1h),6.43(d,1h),4.75–5.20(br,未积分),3.68(m,1h),3.50(m,1h),2.85-2.95(m,1h),2.70-2.80(m,1h),2.26-2.57(m,3h),1.93-2.00(m,1h),2.00-2.10(m,1h),1.75-1.90(m,1h),1.65-1,75(m,1h),0.94(m,3h)。步骤7：合成(s,e)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(160b)根据如在制备160a中的相似的步骤，(e)-160b-int-6与中间体9的还原胺化反应提供了需要的、作为单一异构体的(e,s)-160b。将手性纯度通过手性sfc进行分析，与由(s)/(r)-中间体9制备得到的(r)/(s)-160b的差向异构体进行比较，并指示手性纯度为97.2％。进一步通过2d-nmr(hsqc,noe)确认为(e)-构型。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.95(s,1h),9.41(s,1h),7.53(d,1h),7.17-7.22(m,2h),7.06-7.15(m,5h),6.98(d,2h),6.75(d,2h),6.62(d,2h),6.58(d,2h),5.06(dd,1h),4.33(d,j＝17hz,1h),4.20(d,j＝17hz,1h),3.55(brd,2h),3.25-3.41(m,6h,与dmso-d6重叠),2.88(m,1h),2.27-2.75(m,7h,与dmso-d6重叠),2.21-2.26(m,2h),1.97(m,2h),1.75(m,2h),1.63(m,1h),1.15(m,2h),0.84(t,3h)。lc/ms724.6[m+1]+。合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(184a)除将中间体8用在还原胺化步骤中外，使用如描述在制备160a中的相同步骤制备该化合物。lc/ms738.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ11.09(s,1h),8.37(brs,1h),7.70-7.68(m,1h),7.35(d,1h),7.26(t,1h),7.13-7.20(m,2h),7.05-7.12(m,3h)。6.98(m,2h),6.90(d,1h),6.75(d,1h),6.65(m,3h),6.40(d,1h),5.08(m,1h),3.71(brd,1h),3.54(brd,1h),3.25-3.50(m,6h,与dmso-d6重叠),2.88(m,1h),2.36-2.75(m,7h),2.18-2.26(dd,2h),2.04(m,2h),1.85(m,1h),1.73(m,1h),1.61(m,1h),1.13-1.27(m,2h),0.85(q,3h)。合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮三氟乙酸盐(185a)根据制备160a所描述的相同步骤，使用中间体7和中间体8制备该化合物。lc/ms752.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,meod-d4)δ7.80(dd,1h),7.47-7.55(m,2h),7.37–7.42(m,2h),7.10-7.22(m,6h),7.05(d,2h),6.80(d,1h),6.67(d,1h),6.44(d,1h),5.12(m,1h),3.79(brd,2h),3.62(brd,2h),3.52–3.37(m,7h,与meoh-d4重叠),2.90–2.70(m,5h),2.59–2.45(m,2h),2.21–2.01(m,3h),1.94–1.60(m,6h),0.94(t,3h)。合成(s)-3-(5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(161a)根据制备160a所描述的相同步骤，使用中间体7和中间体9制备该化合物。lc/ms738.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,meod)δ7.73(dd,1h),7.43(d,1h),7.35(d,1h),7.25–7.06(m,8h),7.04(t,2h),6.80(d,1h),6.67(d,1h),6.43(d,1h),5.14(m,1h),4.58–4.30(m,2h),3.84–3.50(m,6h),2.93(m,1h),2.84–2.71(m,1h),2.51(m,4h),2.20-1.98(m,5h),1.94–1.55(m,8h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)。合成(s)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(17a)步骤1：合成2-(4-(1-(4-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)四氢-2h-吡喃将2-(3-溴丙基)-1,3-二氧杂环戊烷(200mg0.5mmol,1当量)，4-(2-苯基-1-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚(195.05mg1mmol，2当量)，k2co3(138.21mg,1mmol，2当量)在乙腈(2ml)的溶液在75℃搅拌20小时，lcms表明反应完成。将该混合物在dcm和h2o之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干燥。将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化(使用10-30％在dcm中的etoac作为洗脱剂)以获得需要的、作为白色固体的化合物(190mg，74％产率)。lcms537.3[m+na]+。步骤2：合成4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁醛将2-(4-(1-(4-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)四氢-2h-吡喃(100mg0.41mmol,1当量)在1,4-二噁烷(10ml)和1nhcl(10ml)的溶液在90℃搅拌24小时，lcms表明该反应完成。将该反应混合物用二氯甲烷(50mlx3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物蒸发至干燥以得到需要的，作为白色固体的化合物(60mg，39％产率)。lcms387.2[m+1]+。步骤3：合成(s)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(17a)使用如在制备160a中的相同步骤进行步骤2的醛与中间体9的还原胺化，在hplc纯化(三氟甲磺酸盐)后，获得作为白色固体的17a。lc/ms699.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ10.97(s,1h),9.64,9.44和9.19(3宽单峰,2h),7.60(m,1h),7.25-7.07(m,8h),6.96(m,2h),6.75(m,2h),6.60(d,2h),6.41(d,1h),5.07(m,1h),4.37(d,j＝17.2hz,1h),4.24(d,j＝17.2hz,1h),4.04(m,3h),3.88(m,1h),3.60(m,2h),3.28-3.03(m,6h),2.87(m,1h),2.77-2.50(m,2h),2.40(m,3h),2.01-1.60(m,4h),0.85(t,3h)。合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮三氟乙酸盐(16a)除了使用中间体8外，使用制备17a所描述的相同步骤制备该化合物。lc/ms713.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ11.11(s,1h),9.67,9.43和9.19(3brs,2h),7.78(dd,1h),7.51(d,1h),7.35(t,1h),7.17–7.04(m,6h),6.97(m,2h),6.77(m,2h),6.59(d,2h),6.40(d,1h),5.11(dd,1h),4.24(m,2h),4.03(m,1h),3.88(m,1h),3.64(m,2h),3.20(m,5h),2.88(m,1h),2.70-2.50(m,2h),2.40(m,3h),2.05(m,1h),1.90-1.65(m,4h),0.85(t,3h)。合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮甲酸盐(28a)通过将中间体5与中间体8反应，使用制备160a所描述的相同步骤制备该化合物。lc/ms727.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso):δ11.10(s,1h),9.42(s,0.5h),9.16(s,0.5h),8.15(s,1h,甲酸),7.70-7.68(m,1h),7.50-7.06(m,8h),7.04-6.91(m,2h),6.81-6.52(m,4h),6.41(m,1h),5.09-5.07(m,1h),3.99(m,1h),3.83(m,1h),3.52-3.22(m,6h),2.89(m,1h),2.63-2.51(m,4h),2.51-2.30(m,4h),2.02(m,1h),1.76-1.15(m,6h),0.85(m,3h)。合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(29a)使用与制备17a相似的方法来制备该化合物。lc/ms741.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ＝11.10(s,1h),9.43(s,0.5h),9.18(s,0.5h),7.72(m,1h),7.40(m,1h),7.30(m,1h),7.18(m,2h),7.10(m,4h),6.98(d,1h),6.92(d,1h),6.76(d,1h),6.71(d,1h),6.59(t,2h),6.40(d,1h),5.09(dd,1h),3.98(t,1h),3.82(t,1h),3.45-3.30(m,5h),2.96–2.83(m,2h),2.64-2.54(m,2h),2.45–2.35(m,4h),2.06–1.98(m,1h),1.78-1.70(m,2h),1.69-1.59(m,2h),1.52-1.43(m,2h),1.43-1.28(m,4h),0.85(t,3h)。合成(s)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸盐(31a)使用制备17a所描述的相同方法制备该化合物。lc/ms713.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso):δ10.95(s,1h),9.45和9.18(2brs,1h),8.35(s,1h,甲酸),7.52(d,1h),7.20-7.16(m,3h),7.15-7.06(m,5h),6.96(d,1h),6.92(d,1h),6.76(d,1h),6.71(d,1h),6.59(t,2h),6.41(d,1h),5.06(dd,1h),4.35-4.19(dd,,j＝17hz,2h),3.99(t,1h),3.82(t,1h),3.34-3.28(m,3h),2.91-2.88(m,2h),2.70-2.51(m,2h),2.45-2.29(m,7h),1.98-1.95(m,1h),1.76-1.64(m,2h),1.58-1.40(m,5h),0.85(t,3h)。合成(s)-3-(5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(32a)使用制备17a所描述的相同步骤制备该化合物。将粗制产物通过制备型tlc进行纯化(dcm/meoh＝10/1)以获得需要的，作为白色固体的化合物(35.8mg,25.9％)。lc/ms727.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.96(s,1h),9.44(s,0.5h),9.18(s,0.5h),7.56(m,1h),7.21–7.15(m,3h),7.10(m,5h),6.98(d,1h),6.92(d,1h),6.76(d,1h),6.71(d,1h),6.59(t,2h),6.41(d,1h),5.06(dd,j＝13.6,5.2hz,1h),4.35(d,j＝17hz,1h),4.23(d,j＝17hz,1h),3.99(t,1h),3.82(t,1h),3.25(m,3h),2.97–2.82(m,2h),2.59(m,2h),2.46–2.31(m,4h),2.03–1.92(m,1h),1.79-1.70(m,2h),1.69-1.61(m,2h),1.54-1.47(m,2h),1.43-1.27(m,4h),0.85(t,3h)。(2个与dmso-d6重叠的质子,没有指定)。合成连接有他莫昔芬的降解剂的一般步骤：将n-脱甲基他莫昔芬(0.1mmol)溶解在dmso/dcm(1ml/5ml)中，然后加入nmm(0.2mmol)，linker(0.1mmol)，hoat(0.15mmol)和edci(0.15mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。通过lcms监控该反应过程。然后将粗制产物通过制备型hplc进行纯化以获得需要的产物。其它的最终式(i)化合物(z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺(化合物8)(22mg,78％)作为黄色固体。1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.50-7.47(m,1h),7.33(td,j＝7.6,2.0hz,2h),7.27–7.23(m,1h),7.18(t,j＝7.2hz,2h),7.16–7.12(m,2h),7.11–7.05(m,3h),7.02(d,j＝7.1hz,1h),6.99(dd,j＝8.6,3.2hz,1h),6.74–6.70(m,1h),6.68-6.66(m,1h),6.54–6.46(m,2h),5.04–4.97(m,1h),3.98(q,j＝5.3hz,2h),3.75(dd,j＝12.9,6.1hz,2h),3.73–3.70(m,1h),3.65–3.61(m,3h),3.40–3.36(m,2h),3.08(s,1.5h),2.93(s,1.5h),2.80-2.74(m,1h),2.70-2.68(m,1h),2.67–2.64(m,1h),2.63-2.61(m,1h),2.60-2.58(m,1h),2.42(qd,j＝7.4,2.9hz,2h),2.04–1.93(m,1h),0.88(td,j＝7.5,1.6hz,3h)。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c43h45n4o7,729.3283；实际值：729.3279。(z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺(化合物15)(17mg,72％)作为黄色固体。1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.53–7.45(m,1h),7.35–7.31(m,2h),7.27-7.24(m,1h),7.21-7.19(m,2h),7.17–7.13(m,2h),7.12-7.08(m,3h),7.04-6.99(m,2h),6.78–6.75(m,2h),6.56-6.55(m,2h),5.05–4.97(m,1h),3.98-3.95(m,2h),3.72(dt,j＝7.9,6.3hz,2h),3.68(t,j＝5.3hz,1h),3.64-3.59(m,4h),3.57-3.54(m,3h),3.40(dt,j＝8.4,5.3hz,2h),3.06(s,1.5h),2.92(s,1.5h),2.80-2.73(m,1h),2.71-2.63(m,3h),2.56(t,j＝6.3hz,1h),2.46-2.41(m,2h),2.07–1.96(m,1h),0.90-0.88(m,3h)。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c45h49n4o8,773.3545；实际值：773.3553。(z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺(化合物34)(12mg,63％)作为黄色固体。1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.56–7.48(m,1h),7.34(t,j＝7.5hz,2h),7.25(t,j＝7.3hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,2h),7.16(t,j＝7.5hz,2h),7.12-7.08(m,3h),7.07-7.03(m,2h),6.75(dd,j＝8.5,1.7hz,2h),6.54(dd,j＝8.6,3.2hz,2h),5.06–5.00(m,1h),3.98(dt,j＝14.5,5.2hz,2h),3.70(t,j＝5.8hz,2h),3.68-3.63(m,3h),3.62–3.53(m,9h),3.47-3.43(m,2h),3.08(s,1.5h),2.92(s,1.5h),2.83–2.77(m,1h),2.72–2.63(m,3h),2.57(t,j＝6.3hz,1h),2.43(q,j＝7.4hz,2h),2.06-2.01(m,1h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)。(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺(化合物54)(8mg,50％)作为黄色固体。1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.53–7.49(m,1h),7.33(t,j＝7.6hz,2h),7.26–7.23(m,1h),7.21–7.18(m,2h),7.17–7.13(m,2h),7.12–7.02(m,5h),6.77–6.73(m,2h),6.56–6.52(m,2h),5.05–4.99(m,1h),4.00(t,j＝5.2hz,1h),3.96(t,j＝5.4hz,1h),3.72–3.51(m,18h),3.48–3.43(m,2h),3.08(s,1.5h),2.92(s,1.5h),2.84–2.76(m,1h),2.73–2.65(m,3h),2.57(t,j＝6.3hz,1h),2.43(q,j＝7.4hz,2h),2.08–2.02(m,1h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c49h57n4o10,861.4069；实际值：861.4076。(z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺(化合物64)(15mg,52％).1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.54–7.49(m,1h),7.34(td,j＝2.8,7.6hz,2h),7.27–7.23(m,1h),7.22–7.18(m,2h),7.18–7.13(m,2h),7.12–7.02(m,5h),6.78–6.73(m,2h),6.57–6.52(m,2h),5.05–5.00(m,1h),4.00(t,j＝5.4hz,1h),3.98–3.95(m,1h),3.73–3.51(m,22h),3.46(q,j＝5.6hz,2h),3.08(s,1.5h),2.92(s,1.5h),2.85–2.77(m,1h),2.73–2.71(m,1h),2.70–2.66(m,2h),2.58(t,j＝6.3hz,1h),2.43(q,j＝7.4hz,2h),2.08–2.02(m,1h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c51h61n4o11,905.4331；实际值：905.4331。(z)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基乙酰胺(化合物88)(20mg,66％)作为黄色固体。1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.49-7.39(m,1h),7.33(t,j＝7.6hz,2h),7.27-7.24(m,1h),7.20(d,j＝7.6hz,2h),7.17–7.13(m,2h),7.12–7.06(m,3h),7.05(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),6.92-6.85(m,1h),6.78-6.75(m,2h),6.59-6.55(m,2h),5.10–5.02(m,1h),4.27(s,1h),4.11(s,1h),4.09(t,j＝5.0hz,1h),4.02(t,j＝5.3hz,1h),3.73(dt,j＝12.7,5.2hz,2h),3.12(s,1.5h),2.99(s,1.5h),2.88-2.82(m,1h),2.77–2.69(m,2h),2.44(q,j＝7.4hz,2h),2.14–2.06(m,1h),0.90(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c40h39n4o6,671.2864；实际值：671.2869。(z)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丙酰胺(化合物89)(18mg,60％)作为黄色固体。1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.53–7.44(m,1h),7.34(td,j＝7.5,3.3hz,2h),7.28–7.23(m,1h),7.19(d,j＝7.0hz,2h),7.17–7.13(m,2h),7.10–7.07(m,3h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),7.01(dd,j＝9.4,7.1hz,1h),6.74–6.66(m,2h),6.52-6.50(m,1h),6.40(d,j＝8.8hz,1h),5.03–4.97(m,1h),3.99–3.94(m,2h),3.68–3.64(m,2h),3.61(dt,j＝11.0,6.3hz,2h),3.00(s,1.5h),2.92(s,1.5h),2.84–2.76(m,2h),2.72–2.59(m,3h),2.43(q,j＝7.4hz,2h),2.02–1.94(m,1h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c41h41n4o6,685.3021；实际值：685.3022。(z)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基丁酰胺(化合物108)(14mg,48％)作为黄色固体。1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.56–7.48(m,1h),7.35-7.32(m,2h),7.25(t,j＝7.3hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,2h),7.16-7.13(m,2h),7.10-7.06(m,3h),7.04-7.02(m,1h),7.00-6.97(m,1h),6.75(dd,j＝8.5,1.7hz,2h),6.54-6.52(m,1h),6.47-6.45(m,1h),5.06–5.00(m,1h),3.98(dt,j＝14.5,5.2hz,2h),3.68-3.64(m,2h),3.33-3.30(m,2h),3.08(s,1.5h),2.92(s,1.5h),2.83–2.77(m,1h),2.72–2.63(m,2h),2.57(t,j＝6.3hz,1h),2.45-2.40(m,3h),2.06-2.01(m,1h),1.97-1.89(m,2h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c42h43n4o6,699.3177；实际值：699.3175。(z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基己酰胺(化合物120)(17mg,60％)作为黄色固体。1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.54–7.47(m,1h),7.36–7.30(m,2h),7.27–7.22(m,1h),7.20–7.17(m,2h),7.16–7.12(m,2h),7.11–7.06(m,3h),7.04–6.98(m,2h),6.75-6.73(m,2h),6.56–6.51(m,2h),5.06–5.00(m,1h),4.03–3.96(m,2h),3.68(t,j＝5.1hz,1h),3.65(t,j＝5.4hz,1h),3.27(dd,j＝14.5,7.2hz,2h),3.07–3.04(s,1.5h),2.92(s,1.5h),2.85-2.79(m,1h),2.75–2.62(m,2h),2.45-2.41(m,3h),2.34(t,j＝7.3hz,1h),2.07-2.03(m,1h),1.69–1.57(m,4h),1.45–1.37(m,2h),0.92–0.86(m,3h)。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c44h47n4o6,727.3490；实际值：727.3495。(z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基庚酰胺(化合物126)(19mg,69％)作为黄色固体。1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ7.53-7.50(m,1h),7.33(td,j＝7.6,1.8hz,2h),7.26-7.23(m,1h),7.21–7.18(m,2h),7.17–7.12(m,2h),7.12–7.06(m,3h),7.01(dd,j＝11.3,7.9hz,2h),6.77–6.72(m,2h),6.55-6.53(m,2h),5.09–4.99(m,1h),4.02-3.98(m,2h),3.68(t,j＝5.1hz,1h),3.65(t,j＝5.4hz,1h),3.27(t,j＝7.0hz,2h),3.06(s,1.5h),2.91(s,1.5h),2.86–2.78(m,1h),2.75–2.63(m,2h),2.45-2.39(m,3h),2.33(t,j＝7.4hz,1h),2.10–2.03(m,1h),1.67–1.55(m,4h),1.45–1.32(m,4h),0.90-0.88(m,3h)。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c45h49n4o6,741.3647；实际值：741.3650。(z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-n-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-n-甲基辛酰胺(化合物143)(22mg,81％)作为黄色固体。hrms(esi-tof)m/z:[m+h]+计算值c46h51n4o6,755.3803；实际值：755.3809。实施例2.本公开的化合物在t47d细胞中的erα降解活性。在rpmi生长培养基(含有10％fbs和1x青霉素链霉素)中，以1.5×105细胞/孔将t47d细胞种在24孔板，然后在37℃孵育过夜。第二天，通过使用在dmso中制备的多种浓度的1000x化合物原液，将所述测试化合物施用于该细胞。施用化合物后，将该细胞在37℃下孵育并维持不同的处理时间，例如，如图中所示。.完成后，将该细胞用pbs洗涤并在laemmli样品缓冲液(1x；vwrinternational)中收集蛋白。通过sds-page，从细胞裂解产物(大约25μg)中分离出蛋白并转移至硝酸纤维膜。在室温，将非特异性结合通过用阻断缓冲液(在含0.1％吐温20的tris-缓冲盐水(“tbs-t”)中的5％牛奶)孵育，阻断60分钟。然后，在4℃将所述纤维膜与初级抗体(小鼠抗-erα(1:500，santacruz)，小鼠抗-gapdh(1:5,000，santacruz)或小鼠抗肌动蛋白(1:4,000，santacruz))孵育过夜，然后用tbs-t洗涤(3次)，然后用辣根过氧化物酶共轭的兔抗小鼠igg(1:5,000)孵育60分钟。在tbs-t洗涤后，用增强的化学发光试剂盒(thermofisherscientific)建立印迹，并且将条带进行成像和通过光密度测定法(bio-rad)进行量化。图2a、2b、2c和2d表明多种浓度的化合物8、15、54、64、88、89、108、120、126和143在各种时间点于t47d细胞中的erα降解能力。类似地，图2e表明浓度100nm的化合物在各种时间点于t47d细胞中的erα降解能力。对各种本公开的化合物dc50值(即使50％靶蛋白质降解的测试化合物的浓度)进行了计算并显示在下面的表3中。a对应于小于或等于1.5μm的dc50值。b对应于大于1.5μm并且低于3μm的dc50值；以及c对应于大于3μm的dc50值。表3.在t47d细胞系中的dc50值。化合物dc50值8c15c54a64a88c89a108a120a126b143b实施例3.本公开的化合物在mcf7细胞中的erα降解活性。在dmem生长培养基(含有10％fbs和1x青霉素链霉素)中，以1.5×105细胞/孔将mcf7细胞种在24孔板，然后在37℃孵育过夜。第二天，通过使用在dmso中制备的多种浓度的1000x化合物原液，将所述测试化合物施用于该细胞。施用化合物后，然后该细胞在37℃下孵育并维持不同的处理时间，例如，如图中所示。完成后，将该细胞用pbs洗涤并在laemmli样品缓冲液(1x；vwrinternational)中收集蛋白。通过sds-page，从细胞裂解产物(大约25μg)中分离出蛋白并转移至硝酸纤维膜。在室温，将非特异性结合通过用阻断缓冲液(在含0.1％吐温20的tris-缓冲盐水(“tbs-t”)中的5％牛奶)孵育，阻断60分钟。然后，在4℃将所述纤维膜与初级抗体(小鼠抗-erα(1:500，santacruz)，小鼠抗-gapdh(1:5,000，santacruz)或小鼠抗肌动蛋白(1:4,000，santacruz))孵育过夜，然后用tbs-t洗涤(3次)，然后用辣根过氧化物酶共轭的兔抗小鼠igg(1:5,000)孵育60分钟。在tbs-t洗涤后，用增强的化学发光试剂盒(thermofisherscientific)建立印迹，并且将条带进行成像和通过密度测定法(bio-rad)进行量化。图3a和3b表明多种浓度的化合物15、54和64于t47d细胞中分别在4和6小时的erα降解能力。图3c表明在施用后6小时，本公开的示例性化合物160a、184a、17a、16a、31a、28a、32a、29a、161a和185a在mcf7细胞系中的erα降解能力。图3d表明在施用后6小时，本公开的示例性化合物161a、31a和17a在mcf7细胞系中的erα降解能力。实施例4.本公开的化合物在cama1细胞中的erα降解活性。在rpmi生长培养基(含有20％fbs和1x青霉素链霉素)中，以2×105细胞/孔将cama1细胞接种在24孔板，然后在37℃孵育过夜。第二天，通过使用在dmso中制备的多种浓度的1000x化合物原液，将所述测试化合物施用于该细胞。施用化合物后，然后将该细胞在37℃下孵育并维持不同的处理时间，例如，如图中所示。完成后，将该细胞用pbs洗涤并在laemmli样品缓冲液(1x；vwrinternational)中收集蛋白。通过sds-page，从细胞裂解产物(大约25μg)中分离出蛋白并转移至硝酸纤维膜。在室温，将非特异性结合通过用阻断缓冲液(在含0.1％吐温20的tris-缓冲盐水(“tbs-t”)中的5％牛奶)孵育，阻断60分钟。然后，在4℃将所述纤维膜与初级抗体(小鼠抗-erα(1:500，santacruz)，小鼠抗-gapdh(1:5,000，santacruz)或小鼠抗肌动蛋白(1:4,000，santacruz))孵育过夜，然后用tbs-t洗涤(3次)，然后用辣根过氧化物酶共轭的兔抗小鼠igg(1:5,000)孵育60分钟。在tbs-t洗涤后，用增强的化学发光试剂盒(thermofisherscientific)建立印迹，并且将条带进行成像和通过密度测定法(bio-rad)进行量化。图4a和4b表明在施用后6小时，化合物54和64在cama1细胞中的erα降解能力。图4c表明浓度100nm的化合物64于cama1细胞中在各种时间点的erα降解能力。实施例5.本公开的化合物在zr-75-1细胞中的erα降解活性。在rpmi生长培养基(含有20％fbs和1x青霉素链霉素)中，以1.8×105细胞/孔将zr-75-1细胞接种在24孔板，然后在37℃孵育过夜。第二天，通过使用在dmso中制备的多种浓度的1000x化合物原液，将所述测试化合物施用于该细胞。施用化合物后，然后将该细胞在37℃下孵育并维持不同的处理时间，例如，如图中所示。完成后，将该细胞用pbs洗涤并在laemmli样品缓冲液(1x；vwrinternational)中收集蛋白。通过sds-page，从细胞裂解产物(大约25μg)中分离出蛋白并转移至硝酸纤维膜。在室温，将非特异性结合通过用阻断缓冲液(在含0.1％吐温20的tris-缓冲盐水(“tbs-t”)中的5％牛奶)孵育，阻断60分钟。然后，在4℃将所述纤维膜与初级抗体(小鼠抗-erα(1:500，santacruz)，小鼠抗-gapdh(1:5,000，santacruz)或小鼠抗肌动蛋白(1:4,000，santacruz))孵育过夜，然后用tbs-t洗涤(3次)，然后用辣根过氧化物酶共轭的兔抗小鼠igg(1:5,000)孵育60分钟。在tbs-t洗涤后，用增强的化学发光试剂盒(thermofisherscientific)建立印迹，并且将条带进行成像和通过密度测定法(bio-rad)进行量化。图5a和5b表明在施用后6小时，多种浓度的化合物54和64在zr-75-1细胞中的erα降解能力。图5c表明浓度100nm的化合物64于zr-75-1细胞中在各种时间点的erα降解能力。实施例6.本公开的化合物在多种细胞系中的erα降解活性。通过sds-page分离细胞裂解产物中的蛋白质，并将其用干式转移系统(dryblottingtransfersystem)(thermofisher)转移到odyssey硝化纤维素膜(licor)上。在室温下，非特异性结合是通过伴随着轻轻摇动，用intercept阻断缓冲液(licor)孵育膜1小时来进行阻断的。然后在4℃，将该膜与稀释于intercept阻断缓冲液(含有0.1％吐温20)中的初级抗体兔抗er(cellsignaling，8644)、兔抗pr(cellsignaling，8757)、兔抗ikzf1(cellsignaling，14859)、兔抗ikzf3(abcam，ab139408)、兔抗gspt1(abcam，ab126090)和小鼠抗gapdh(1:5000，santacruzbiotechnology，sc-47724)孵育过夜。用tbs-t洗涤3次后，将该膜与800cw山羊抗小鼠igg(1:20,000，licor)或800cw山羊抗兔igg(1:20,000，licor)孵育1小时。在tbs-t洗涤后，将膜在tbs中冲洗并在clx成像系统(licor)进行扫描。使用imagestudiotm软件(licor)对条带进行量化。图6表明在施用后6小时，多种浓度的化合物160a和160b在mcf7、t47d和cama-1细胞系中的erα降解能力。图7表明作为时间的函数，浓度100nm的本公开的示例性化合物160a于mcf7细胞系中的erα降解能力。图8表明在施用后6小时，浓度100nm的本公开的示例性化合物160a，在不存在和存在1um蛋白酶体抑制剂环氧酶素的情况下，于t47d细胞系中的erα降解能力。图9表明pr的下调，该下调是通过本公开的示例性化合物160a在施用后24小时在t47d细胞系中引起的erα降解导致的。图10表明在施用后6小时，浓度30nm的本公开的示例性化合物160a和若干公布的serd在mcf7细胞系中的erα降解能力。图11表明在将本公开的示例性化合物160a施用后24小时，于ramos细胞系中缺少ikzf1、ikzf3和gspt1降解能力。来那度胺和cc-885被用作对照。实施例7.本公开的示例性化合物160a在mcf7、t47d、cama-1和ramos中的生长抑制活性。在90ul的rpmi生长培养基(含有10％fbs和1％青霉素链霉素)中，以3,000细胞/孔将mcf7(atcc)、t47d(atcc)和cama-1(atcc)种在96孔板中。在90ul的rpmi生长培养基(含有10％热灭活血清和1％青霉素链霉素)中，以5,000细胞/孔将ramos(atcc)细胞种在96孔板中。然后将细胞在37℃孵育过夜。第二天，通过使用在生长培养基中制备的多种浓度的的10x化合物原液，将所述测试化合物施用于该细胞。施用所述化合物后，然后将mcf7、t47d、cama-1细胞在37℃下孵育6天。将ramos细胞孵育3天。在celltiter-glo测试前，将所述板在室温下平衡约10分钟。将100ul的试剂(promega)添加至每个孔中。然后将所述板在室温孵育10分钟并通过enspire读板器(perkinelmer)记录发光。表4表明将本公开的示例性化合物160a施用后6天，所述化合物在4种细胞系(即mcf7、t47d、cama-1和ramos)中的生长抑制活性(参见ec50值)。表4.化合物160a的生长抑制活性。细胞系ec50(nm)mcf78.3t47d14cama-13.8ramos>3,000实施例8.化合物160a在施用后24小时在t47dere-luc报告细胞系中对erα荧光素酶报告子的抑制。在90ul的rpmi生长培养基(含有10％fbs，5μg/ml牛胰岛素和1％青霉素链霉素)中，以20,000细胞/孔将t47d-kbluc(atcc)接种在96孔板中，然后在37℃孵育过夜。第二天，通过使用在生长培养基中制备的多种浓度的10x化合物原液，将所述测试化合物施用于所述细胞。施用所述化合物后，然后将所述细胞在37℃下孵育24小时。在one-glo测试前，将所述板在室温下平衡约10分钟。将100ul的试剂(promega)添加至每个孔中。然后将所述板在室温孵育10分钟并通过enspire读板器(perkinelmer)记录发光。图12表明，本公开的示例性化合物160a在施用后24小时在t47dere-luc报告细胞系中抑制erα荧光素酶报告子。实施例9.化合物160a在mcf7异种移植肿瘤中的erα降解活性。当平均肿瘤体积达到大约300-500mm3时，将带有mcf-7肿瘤的balb/c裸小鼠随机分组，每一个治疗组有5只小鼠。在图13中指示了各组的给药方案。在末次给药后8小时，收集肿瘤并在液氮中进行速冻。通过使用tissuelyserlt在50hz将肿瘤在ripa缓冲液(含有1％蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)和1％磷酸酶抑制剂混合物2)中粉碎5分钟来制备肿瘤裂解产物。通过sds-page分离肿瘤裂解产物中的蛋白质，并将其用干式转移系统(thermofisher)转移到odyssey硝化纤维素膜上。在室温下，非特异性结合是通过用阻断缓冲液(5％在tbs-t中的牛奶)孵育60min来阻断的。然后在4℃将膜与初级抗体、抗erα和抗gapdh孵育过夜。第二天，将该膜用tbs-t洗涤5次，然后与辣根过氧化物酶共轭的次级抗体一起孵育60min。在tbs-t洗涤后，用westfemto最高灵敏度试剂盒(thermofisherscientific)建立印迹。将条带进行成像并通过amershamimager680进行量化。图13表明在三次日剂量后，本公开的示例性化合物160a在mcf7异种移植肿瘤中的剂量依赖性erα降解能力。在末次给药后8小时收集肿瘤。将指示剂量的氟维司群用作对比。实施例10.本公开的示例性化合物160a在mcf7异种移植肿瘤中的抑制活性。当平均肿瘤体积达到大约150-200mm3时，将带有mcf-7肿瘤的(mice)balb/c裸小鼠随机分组，每一个治疗组有10只小鼠。在图14中指示了各组的给药方案。每周测定两次肿瘤重量。图14表明，在21次日剂量后，本公开的示例性化合物160a在mcf7异种移植肿瘤中的剂量依赖性生长抑制活性。将指示剂量的氟维司群用作对比。本公开的许多特征和优点在详细的说明书中是清楚的，因此所附权利要求旨在覆盖本公开的所有的，落入到本公开的真正精神和范围内的这些特征和优点。此外，因为本领域技术人员容易想到多种修饰和变化，所以不希望将本公开限制于说明的和描述的具体解释和操作，因此，可以使用落入本公开的范围内的所有合适的修饰和等效词。而且，本领域技术人员将认识到，本公开所依据的概念可以容易地用作设计用于实施本公开的若干目的的其它结构、方法和系统的基础。因此，不应该将权利要求通过上面的说明或实施例进行限制。当前第1页12