用于调节病原体活性的剂和方法

相关申请的交叉引用本申请要求于2019年9月28日提交的题为“agentsandmethodsformodulatingpathogenactivity(用于调节病原体活性的剂和方法)”的美国临时申请第62/739,025号的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。政府资助本发明根据由美国国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)授予的批准号nihai134848在美国政府支持下进行。美国政府对本发明享有一定的权利。发明领域本发明总体上涉及补体受体3的配体，包括该受体的α亚基的i结构域的配体，在用于抑制病原体与表达补体受体3的细胞的相互作用以及用于治疗或抑制由这样的病原体引起的感染的发展的方法、组合物和制品/装置中的用途。发明背景整合素是存在于包括简单的海绵动物和刺胞动物在内的动物界的许多生物体中的细胞表面受体(burkerd,1999.intrevcytol191:257-284；hughesal,2001.jmolevol52(1):63-72)，并且整合素经常参与对细胞外基质蛋白的细胞粘附、细胞间细胞粘附以及与补体衍生配体的结合(giancottifg&ruoslahtie,1999.science285(5430):1028-1032；hynesro,2002.cell110(6):673-687)。这些受体包括两个跨膜糖蛋白亚基alpha(α)和beta(β)，其中不同的αβ组合导致不同的配体特异性(agramonte-heviaj,等人,2002.femsimmunolmedmicrobiol34(4):255-266)。补体受体3(cr3，也被称为mac-1、cd11b/cd18、整合素αmβ2)是β2整合素家族的成员，该β2整合素家族还包括lfa-1(cd11a/cd18、αlβ2)、p150/95(cd11c/cd18、αxβ2)和cd11d/cd18(αdβ2)(toddrf,1996.jclininvest98(1):1-2；yakubenkovp,等人,2008.expcellres314(14):2569-2578)。cr3主要在白细胞上表达，但也已知在宫颈上皮细胞(edwardsjl,等人,2001,cellmicrobiol.20013(9):611-22)和直肠上皮细胞(hussainla,等人,1995.clinexpimmunol102(2):384-388)上表达。虽然cr3的主要配体是ic3b，但cr3是一种具有各种各样报道的配体的混杂的受体(yakubenkovp,等人,2002.jbiolchem277(50):48635-48642)。此外，cr3被若干种病原体用于促进感染性疾病，所述病原体包括葡萄球菌属(staphylococci)(dumontal,等人,2013.procnatlacadsciusa110(26):10794-10799；antaljm,等人,1992.infectimmun60(3):1114-1121)、链球菌属(streptococci)(orrskogs,等人,2013.mbio4(1))、结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)(cywesc,等人,1996.infectimmun64(12):5373-5383)、白色念珠菌(candidaalbicans)(forsythcb&mathewshl,1996.cellimmunol170(1):91-100)、百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)(relmand,等人,1990.cell61(7):1375-1382)和淋病奈瑟氏菌(neisseriagonorrhoeae)(edwardsjl,等人,2001,同上；jenningsmp,等人,2011.cellmicrobiol13(6):885-896)。cr3的α亚基(cd11b)包含～200个氨基酸的插入结构域，或i-结构域，其负责补体蛋白ic3b(diamondms,等人,1993.jcellbiol120(4):1031-1043)和纤维蛋白原(wrightsd,等人,1988.procnatlacadsciusa85(20):7734-7738)、细胞间粘附分子1(diamondms,等人,1990jcellbiol111(6pt2):3129-3139)、中性粒细胞抑制因子(moylem,等人,1994.jbiolchem269(13):10008-10015)、肝素(diamondms,等人,1995.jcellbiol130(6):1473-1482)，以及淋病奈瑟氏菌的菌毛蛋白二糖(jenningsmp,等人,2011,同上)的结合。cd11bi结构域的晶体结构已经示出，i结构域是一种rossmann折叠蛋白，具有围绕六个β-折叠的七个α-螺旋(mcclevertycj&liddingtonrc,2003.biochemj372(pt1):121-127)。先前的研究已经表明cd11bi结构域具有识别末端半乳糖结构的凝集素(lectin)功能(jenningsmp,等人,2011,同上)。发明概述本发明部分基于意外的发现，即cr3的α亚基i结构域的某些非碳水化合物小分子配体能够抑制病原体与表达cr3的细胞的结合和/或抑制病原体进入这些细胞中。如下文描述的，该发现已经在用于抑制病原体与表达cr3的细胞的相互作用以及用于抑制或治疗病原体感染的方法、组合物和制品中得以实践。因此，在一个方面中，本发明提供了用于抑制病原体与表达cr3多肽的细胞的相互作用的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：使细胞与cr3的α亚基i结构域的非碳水化合物小分子配体接触，从而抑制病原体与细胞的相互作用。相互作用可以包括病原体与细胞的结合和病原体进入细胞中的一种或两种。细胞可以是免疫细胞，免疫细胞的说明性实例包括骨髓细胞诸如单核细胞(例如，巨噬细胞，包括循环巨噬细胞和组织驻留巨噬细胞诸如枯否细胞)、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞，以及淋巴细胞，包括白细胞，诸如自然杀伤细胞和细胞毒性t细胞。可选择地，细胞可以是上皮细胞，上皮细胞的代表性实例包括宫颈上皮细胞、直肠上皮细胞和咽上皮细胞。病原体可以是与表达cr3多肽的细胞相互作用的任何病原体，包括例如细菌(例如，奈瑟氏菌属(neisseria)、链球菌属(streptococcus)、分枝杆菌属(mycobacterium)、葡萄球菌属(staphylococcus)、博德特氏菌属(bordetella)、埃希氏菌属(escherichia)和假单胞菌属(pseudomonas))、真菌(例如，念珠菌属(candida)和隐球菌属(cryptococcus))、原生动物(例如，弓形虫属(toxoplasma))和病毒(例如，黄病毒(flaviviruses)、正粘病毒(orthomyxoviruses)、副粘病毒(paramyxoviruses)、逆转录病毒(retroviruses)、冠状病毒(coronaviruses)、丝状病毒(filoviruses)、沙粒病毒(arenaviruses)、弹状病毒(rhabdoviruses)和疱疹病毒(herpesviruses))。本发明的另一个方面提供了抑制或治疗受试者的与表达补体受体3(cr3)多肽的细胞相互作用的病原体的感染的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：向受试者施用有效量的cr3的α亚基i结构域的非碳水化合物小分子配体，从而抑制或治疗受试者的病原体的感染。本发明的仍另一个方面提供了抑制或治疗受试者的与表达补体受体3(cr3)多肽的细胞相互作用的病毒的感染的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：向受试者施用有效量的cr3的α亚基i结构域的配体，从而抑制或治疗受试者的病毒的感染。在具体实施方案中，病毒是包膜病毒，包膜病毒的代表性实例包括黄病毒、正粘病毒、副粘病毒、逆转录病毒、冠状病毒、丝状病毒、沙粒病毒、弹状病毒和疱疹病毒。在具体实施方案中，病毒是逆转录病毒，诸如人类免疫缺陷病毒(hiv)。在具体实施方案中，有效量是抑制病毒向受试者传播和/或病毒在受试者内扩散的量。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，配体可以被配制成用于口服递送、用于全身递送或局部递送。在一些实施方案中，配体被配制成用于子宫内递送。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，配体可以与抗微生物剂并行施用。在相关方面中，本发明提供了局部组合物，该局部组合物适合于抑制或治疗与表达补体受体3(cr3)多肽的细胞相互作用的病原体的感染。这些组合物通常包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：cr3的α亚基i结构域的非碳水化合物小分子配体和任选的药学上可接受的载体。合适地，小分子配体被配制成用于局部应用于皮肤或体腔。在这种类型的非限制性实例中，配体被配制成泡沫、乳膏、洗液(wash)、凝胶、喷雾剂、栓剂、阴道栓剂、洗剂(lotion)、软膏、卵形物(ovule)、卫生棉条或气雾剂。在一些实施方案中，配体包含在诸如避孕装置(contraceptivedevice)的制品中(例如，涂覆在制品的表面上)。在具体实施方案中，避孕装置是宫内节育器(intrauterinedevice)、阴道内屏障、阴道内海绵、男用避孕套或女用避孕套。在相关方面中，本发明提供了用于子宫内治疗或预防与表达补体受体3(cr3)多肽的细胞相互作用的病原体的感染的组合物。这些组合物通常包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：cr3的α亚基i结构域的非碳水化合物小分子配体和任选的药学上可接受的载体。本发明的另外的方面提供了制品，所述制品适合于抑制或治疗与表达补体受体3(cr3)多肽的细胞相互作用的病原体的感染。这些制品通常包含足以抑制或治疗穿戴该制品的个体的感染的量的cr3的α亚基i结构域的非碳水化合物小分子配体，以及任选的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，制品选自手套、宫内节育器、阴道分配器、阴道环、阴道内屏障型装置、阴道内海绵、男用避孕套和女用避孕套。在具体实施方案中，制品是避孕装置，避孕装置的代表性实例包括宫内节育器、阴道内屏障、阴道内海绵、男用避孕套和女用避孕套。病原体可以是与表达cr3多肽的细胞相互作用的任何病原体，包括例如细菌、酵母、寄生虫和病毒。在一些实施方案中，病原体是病毒，例如包膜病毒，包膜病毒的代表性实例包括正粘病毒、副粘病毒、逆转录病毒、冠状病毒、丝状病毒、沙粒病毒、弹状病毒和疱疹病毒。在具体实施方案中，病毒是逆转录病毒，诸如人类免疫缺陷病毒(hiv)。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，组合物还可以包含抗微生物剂。非碳水化合物小分子配体通常是有机化合物。在一些实施方案中，配体是式(i)的二苯并氮杂卓化合物：其中：r是氢、羟基、nhc1-4烷基、ococ1-4烷基或氧代；x和y独立地是氢或卤素；z是c1-4烷基、conr1r2、c1-4亚烷基nr1r2、c1-4亚烷基(no)r1r2或奎宁环基；r1和r2独立地是氢或任选地被取代的c1-6烷基；或者r1和r2与它们所附接至的氮原子一起形成可以任选地被取代的3元至8元杂环烷基环；并且c10-c11键是单键或双键；其中当r是氧代时，c10-c11键是单键；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，二苯并氮杂卓化合物选自卡马西平、奥卡西平、乙酸艾斯利卡西平、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪、氧米帕明、洛非帕明、美他帕明、奥匹哌醇、奎纽帕明和曲米帕明。在具体实施方案中，二苯并氮杂卓化合物是卡马西平。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，二苯并氮杂卓化合物在一些实施方案中以对治疗癫痫无效的剂量施用。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，二苯并氮杂卓化合物在一些实施方案中以对治疗神经性疼痛无效的剂量施用。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，二苯并氮杂卓化合物在一些实施方案中以对治疗双相障碍无效的剂量施用。在其他实施方案中，非碳水化合物小分子配体是式(ii)的邻氨基苯甲酸衍生物化合物：其中：r3是c1-6烷基、卤素或三氟甲基；并且r4和r5独立地是氢、卤素、三氟甲基或c1-6烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。合适地，邻氨基苯甲酸衍生物化合物选自氟灭酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸和托芬那酸。在具体实施方案中，邻氨基苯甲酸衍生物化合物是氟灭酸。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，在一些实施方案中，其感染被邻氨基苯甲酸衍生物化合物抑制或治疗的病原体不是革兰氏阳性细菌。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，邻氨基苯甲酸衍生物化合物在一些实施方案中以对提供镇痛无效的剂量施用。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，邻氨基苯甲酸衍生物化合物在一些实施方案中以对治疗炎症无效的剂量施用。在其他实施方案中，非碳水化合物小分子配体是式(iii)的苯丙酸衍生物化合物：其中：r6是氢、ch3或chf2；r7是氢或nh2；r8是氢或oh；r9是氢或c1-4烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。苯丙酸衍生物化合物合适地选自甲基多巴、卡比多巴、甲基多巴甲酯、甲基多巴乙酯、左旋多巴、乙左旋多巴(左旋多巴乙酯)、甲酪氨酸(α-甲基酪氨酸)和α-二氟甲基多巴。在具体实施方案中，苯丙酸衍生物化合物是甲基多巴。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，苯丙酸衍生物化合物在一些实施方案中以对治疗高血压无效的剂量施用。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，苯丙酸衍生物化合物在一些实施方案中以对治疗中风无效的剂量施用。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，在一些实施方案中被施用cr3的α亚基i结构域的非碳水化合物小分子配体的受试者是女性。在上文和本文其他地方广泛描述的任何方面中，在一些实施方案中被施用cr3的α亚基i结构域的非碳水化合物小分子配体的受试者是男性。附图简述图1是示出在表面等离子体共振筛选中鉴定卡马西平的图形表示。突出点是卡马西平(ca样品#:sn00838842，分子量236g/mol)。绿点代表在筛选中测试的384种药物。红点代表对照。蓝点是溶剂校正数据点，以考虑磷酸盐缓冲盐水(pbs)中1％二甲基亚砜(dmso)的存在引起的折射率的变化。图2是示出在表面等离子体共振筛选中鉴定氟灭酸的图形表示。突出点是氟灭酸(ca样品#:sn01004628，分子量281g/mol)。绿点代表在筛选中测试的384种药物。红点代表对照。蓝点是溶剂校正数据点，以考虑pbs中1％dmso的存在引起的折射率的变化。图3是示出在表面等离子体共振筛选中鉴定甲基多巴的图形表示。突出点是甲基多巴(ca样品#:sn01004410，分子量211g/mol)。绿点代表在筛选中测试的384种药物。红点代表对照。蓝点是溶剂校正数据点，以考虑pbs中1％dmso的存在引起的折射率的变化。图4是示出卡马西平针对cd11b的人重组i结构域(ri结构域)的单循环动力学曲线的表面等离子体共振测定的图形表示。最大浓度为10nm，以1:2稀释至0.625nm。图5是示出氟灭酸针对cd11b的人ri结构域的单循环动力学曲线的表面等离子体共振测定的图形表示。最大浓度为20nm，以1:2稀释至1.25nm。图6是示出甲基多巴针对cd11b的人ri结构域的单循环动力学曲线的表面等离子体共振测定的图形表示。最大浓度为5nm，以1:2稀释至0.3125nm。图7是示出卡马西平对淋球菌cho细胞粘附的作用的图形表示。荧光粘附测定用于确定卡马西平对淋球菌粘附cr3的作用。在用表达绿色荧光蛋白(gfp)的淋病奈瑟氏菌(n.gonorrhoeae)菌株ms11gfp对cho-neo(对照细胞，不表达cr3)和cho-cr3(表达cr3)细胞攻击后1h，记录指示细菌粘附的任意荧光单位(fu；y轴)。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。学生t检验用于确定cr3依赖性细菌粘附的统计显著性。在存在浓度增加的卡马西平的情况下，观察到淋球菌粘附cho-cr3细胞的剂量依赖性降低而不粘附cho-neo细胞。1μm卡马西平的存在将淋球菌粘附cho-cr3细胞降低到与对cho-neo细胞(p≥0.057)或未感染的细胞(p≥0.067)记录的水平无显著差异的水平。图8是示出甲基多巴对淋球菌cho细胞粘附的作用的图形表示。荧光粘附测定用于确定甲基多巴对淋球菌粘附cr3的作用。在用表达绿色荧光蛋白(gfp)的淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp对cho-neo细胞和cho-cr3细胞攻击后1h，记录指示细菌粘附的任意荧光单位(fu；y轴)。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。学生t检验用于确定cr3依赖性细菌粘附的统计显著性。在存在浓度增加的甲基多巴的情况下，观察到淋球菌粘附cho-cr3细胞的剂量依赖性降低而不粘附cho-neo细胞。100μm甲基多巴的存在将淋球菌粘附cho-cr3细胞降低到与对cho-neo细胞(p≥0.23)或未感染的细胞(p≥0.25)记录的水平无显著差异的水平。图9是示出氟灭酸对淋球菌cho细胞粘附的作用的图形表示。荧光粘附测定用于确定氟灭酸对淋球菌粘附cr3的作用。在用表达绿色荧光蛋白(gfp)的淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp对cho-neo细胞和cho-cr3细胞攻击后1h，记录指示细菌粘附的任意荧光单位(fu；y轴)。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。学生t检验用于确定cr3依赖性细菌粘附的统计显著性。在存在浓度增加的氟灭酸的情况下，观察到淋球菌粘附cho-cr3细胞的剂量依赖性降低而不粘附cho-neo细胞。在存在100μm氟灭酸的情况下，发生淋球菌粘附cr3的大于86％的阻断。图10是示出卡马西平对淋病奈瑟氏菌粘附pex细胞的作用的图形表示。荧光粘附测定用于确定卡马西平对淋球菌粘附cr3的作用。在用表达绿色荧光蛋白(gfp)的淋病奈瑟氏菌菌株对原代人宫颈上皮(即pex)细胞攻击后1h，记录指示细菌粘附的任意荧光单位(y轴)。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。学生t检验用于确定cr3依赖性细菌粘附的统计显著性。当与用dmso(媒介物对照)治疗的感染相比，在存在浓度增加的卡马西平的情况下，对于所有测试的菌株均观察到淋球菌粘附pex细胞的显著的(p30.0001)剂量依赖性降低。在这方面，对于所有测试的菌株，在存在1μm卡马西平的情况下，发生超过95％的粘附抑制。图11是示出甲基多巴和氟灭酸对淋病奈瑟氏菌菌株ms11粘附pex细胞的作用的图形表示。荧光粘附测定用于确定甲基多巴和氟灭酸对淋球菌粘附cr3的作用。在用表达绿色荧光蛋白(gfp)的淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp对pex细胞攻击后1h，记录指示细菌粘附的任意荧光单位(fu；y轴)。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。学生t检验用于确定cr3依赖性细菌粘附的统计显著性。在存在浓度增加的甲基多巴和氟灭酸两者的情况下，观察到淋球菌粘附pex细胞的显著的(p≤0.0001)剂量依赖性降低。值得注意的是，100μm甲基多巴的存在将淋球菌粘附pex细胞降低到与对未感染的细胞记录的水平无显著(p≥0.234)差异的水平。图12是示出卡马西平剂量处理感染有淋病奈瑟氏菌菌株ms11的pex细胞的效果的图形表示。为了建立感染，将pex细胞用淋病奈瑟氏菌菌株ms11攻击持续90min。然后，在存在或不存dmso(1％媒介物对照)、卡马西平(cz)或头孢曲松(阳性对照)的情况下，允许感染进行持续另外的24h或48h，如所提到的。在卡马西平或头孢曲松处理中存活的淋病奈瑟氏菌的百分比(y轴)被确定为在相同时间点在dmso处理中存活的细菌(设定为100％)的函数。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定细菌存活的统计显著性。在所有测试浓度，卡马西平处理导致活的淋病奈瑟氏菌的显著减少(p≤0.0001)。在卡马西平浓度大于或等于10nm的情况下，发生超过98％的淋球菌杀死。图13是示出两个剂量的卡马西平处理感染有淋病奈瑟氏菌菌株ms11的pex细胞的效果的图形表示。将pex细胞用淋病奈瑟氏菌菌株ms11攻击持续90min以建立感染。然后，在存在或不存dmso(1％媒介物对照)、卡马西平(cz)或头孢曲松(阳性对照)的情况下，允许感染进行持续另外的24h或48h(48h-1个剂量)，如所提到的。当指示时，在感染后24h添加第二剂量的卡马西平(以指定浓度)，并且允许感染进行持续另外的24h(48h-2个剂量)。在卡马西平或头孢曲松处理中存活的淋病奈瑟氏菌的百分比(y轴)被确定为在相同时间点在dmso处理中存活的细菌(设定为100％)的函数。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定细菌存活的统计显著性。在每个时间点且对于所有测试浓度，卡马西平处理导致活的淋病奈瑟氏菌的显著减少(p≤0.0001)。在用单个100nm剂量的卡马西平的情况下，到24h发生超过99％的淋球菌杀死；在用2-100nm剂量的卡马西平(间隔24h施加)的情况下，到感染48h，发生超过99.95％的淋球菌杀死。图14是示出单剂量的卡马西平处理感染有低传代淋病奈瑟氏菌分离株的pex细胞的效果的图形表示。为了建立感染，将pex细胞用淋病奈瑟氏菌攻击持续90min，使用提到的低传代分离株。然后，在存在或不存dmso(1％，媒介物对照)、卡马西平(10μm，cz)或头孢曲松(0.5μg/ml，阳性对照)的情况下，允许感染进行持续另外的24h或48h。在卡马西平、头孢曲松或无处理中存活的淋病奈瑟氏菌的百分比(y轴)被确定为在相同时间点在dmso处理中存活的细菌(设定为100％)的函数。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定细菌存活的统计显著性。卡马西平处理导致每个测试菌株的存活能力显著降低(p≤0.0001)。在24h、10μm卡马西平处理的情况下，发生超过99％的淋球菌杀死。图15是示出单剂量的卡马西平处理感染有多药耐受性淋病奈瑟氏菌的pex细胞的效果的图形表示。将pex细胞用提到的多药耐受性淋病奈瑟氏菌菌株攻击持续90min以建立感染。然后，在存在或不存dmso(1％，媒介物对照)、卡马西平(10μm，cz)或头孢曲松(0.5μg/ml，阳性对照)的情况下，允许感染进行持续另外的24h或48h。在卡马西平、头孢曲松或无处理中存活的淋病奈瑟氏菌的百分比(y轴)被确定为在相同时间点在dmso处理中存活的细菌(设定为100％)的函数。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定细菌存活的统计显著性。卡马西平处理导致每个测试的多药耐受性菌株的存活能力显著降低(p≤0.0001)。在24h、10μm卡马西平处理的情况下，发生超过99％的淋球菌杀死。图16是示出淋病奈瑟氏菌菌株ms11卡马西平的顺序感染治愈测定(sequentialinfectioncureassay)的图形表示。为了确定观察到的在24h处理后存活的小百分比的淋病奈瑟氏菌是否对卡马西平处理pex细胞产生了耐受性，进行连续感染测定。将pex细胞用淋病奈瑟氏菌菌株ms11攻击持续90min以建立感染，并且然后用1％dmso(媒介物对照)或10μm卡马西平(cz)处理。允许感染进行持续24h，之后将pex细胞裂解，并且通过铺板pex细胞裂解物的系列稀释物(感染1；i-1)来计数活的淋球菌。收获这些“突破性”淋球菌菌落，并且然后用作用于新的24h感染测定(感染2；i-2)的接种物。y轴示出了作为每个相应的感染接种物的函数而确定的活菌落形成单位的百分比。对于两种感染(感染1和感染2)，当与用dmso处理的感染相比，在存在卡马西平的情况下，发生淋球菌存活的显著降低(p≤0.0001)，并且在第二次感染后观察到100％的淋球菌杀死。因此，这些连续感染研究揭示出，最初的存活者“突破性”淋球菌群体不比最初的感染接种物对卡马西平处理pex细胞更耐受。用淋病奈瑟氏菌菌株ms11在3个单独的场合以一式三份进行所有测定。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定细菌存活的统计显著性。图17是描绘hiv与cho细胞的cr3依赖性粘附的图形表示。荧光粘附测定用于确定hiv以cr3依赖性方式结合cho细胞的能力。在用荧光标记的hiv(在100μl的f12培养基中的10ngp24hiv衣壳蛋白当量)对cho-neo细胞和cho-cr3细胞攻击后2h，记录指示粘附的任意荧光单位(y轴)。测试了两种hiv毒株，nlad8(也被称为nl4-3ad8)和nl4-3，它们各自与表达cr3的cho细胞结合而不是与不表达cr3的cho细胞结合。在这方面，对用hiv攻击的cho-neo细胞记录的荧光与未感染的细胞无显著差异(p≥0.12)。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。学生t检验用于确定cr3依赖性hiv粘附cho细胞的统计显著性。图18是示出卡马西平对hivcho细胞粘附的作用的图形表示。荧光粘附测定用于确定卡马西平对hiv粘附cr3的作用。在用荧光标记的hiv(在100μl的f12培养基中的10ngp24hiv衣壳蛋白当量)菌株nlad8和nl4-3对cho-neo细胞和cho-cr3细胞攻击后2h，记录指示粘附的任意荧光单位(y轴)。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。学生t检验用于确定cr3依赖性hiv粘附的统计显著性。在存在浓度增加的卡马西平的情况下，对于两种菌株观察到hiv粘附cho-cr3细胞的显著(p≤0.0001)的剂量依赖性降低而不粘附cho-neo细胞。1μm卡马西平的存在将hiv粘附cho-cr3细胞降低到与对cho-neo细胞(对于nl4-3，p≥0.061；对于nlad8，p≥0.8)或未感染的细胞(p≥0.067)记录的水平无显著差异的水平。图19是示出卡马西平对hivpex细胞粘附的作用的图形表示。荧光粘附测定用于确定卡马西平对hiv粘附cr3的作用。在用荧光标记的hiv(在100μl的f12培养基中的10ngp24hiv衣壳蛋白当量)菌株nlad8和nl4-3对原代人宫颈上皮(即pex)细胞攻击后2h，记录指示粘附的任意荧光单位(y轴)。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。学生t检验用于确定cr3依赖性粘附的统计显著性。在存在浓度增加的卡马西平的情况下，观察到nlad8和nl4-3hiv粘附pex细胞的显著(p≤0.0001)的剂量依赖性降低。图20是示出单剂量的甲基多巴处理感染有低传代淋病奈瑟氏菌分离株的pex细胞的效果的图形表示。为了建立感染，将pex细胞用淋病奈瑟氏菌攻击持续90min，使用提到的低传代分离株。然后，在存在或不存dmso(1％，媒介物对照)、甲基多巴(10μm，md)或头孢曲松(0.5μg/ml，阳性对照，cfx)的情况下，允许感染进行持续另外的24h或48h。在甲基多巴或头孢曲松处理中存活的淋病奈瑟氏菌的百分比(y轴)被确定为在相同时间点在dmso处理中存活的细菌(设定为100％，未示出)的函数。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定细菌存活的统计显著性。甲基多巴处理导致每个测试菌株的存活能力显著降低(p≤0.0001)。在24h、10μm甲基多巴处理的情况下，发生超过99％的淋球菌杀死。图21是示出单剂量的甲基多巴处理感染有多药耐受性淋病奈瑟氏菌的pex细胞的效果的图形表示。将pex细胞用提到的多药耐受性淋病奈瑟氏菌菌株攻击持续90min以建立感染。然后，在存在或不存dmso(1％，媒介物对照)、甲基多巴(10μm，md)或头孢曲松(0.5μg/ml，阳性对照，cfx)的情况下，允许感染进行持续另外的24h或48h。在甲基多巴或头孢曲松处理中存活的淋病奈瑟氏菌的百分比(y轴)被确定为在相同时间点在dmso处理中存活的细菌(设定为100％，未示出)的函数。示出的数据是以一式三份进行的三次单独测定的结果。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定细菌存活的统计显著性。甲基多巴处理导致每个测试的多药耐受性菌株的存活能力显著降低(p≤0.0001)。在24h、10μm甲基多巴处理的情况下，发生超过99％的淋球菌杀死。图22是示出在不存在人类细胞的情况下卡马西平对淋病奈瑟氏菌的作用的图形表示。进行孔扩散测定，其中淋病奈瑟氏菌菌株以107个细菌/ml的培养密度均匀分布在gc-琼脂板的表面上。然后在琼脂表面中穿刺孔，向其添加卡马西平(cz；100pm至100μm，如所提到的)、0.2μg/ml头孢曲松(cfx)、10μg/ml环丙沙星(cip)或1％dmso(媒介物对照)。在过夜孵育(37℃，5％co2)后，淋病奈瑟氏菌生长的抑制被测量为每个琼脂板上每个孔周围(包括孔)的清除区域即抑制区(zoi)的直径(mm)。对于zoi不可见的琼脂板，如所指示的，数据记录为孔的直径(6mm)。在3个单独的场合以一式三份进行测定。数据表示为对于每次测定所获得的平均值的平均值和方差；使用学生t检验来确定统计显著性。传统抗生素头孢曲松和环丙沙星对杀死淋球菌具有直接作用，而卡马西平在不存在人类细胞的情况下对淋病奈瑟氏菌没有作用。这与cr3依赖性、宿主介导的杀死机制相一致。图23是示出在不存在人类细胞的情况下甲基多巴对淋病奈瑟氏菌的作用的图形表示。进行孔扩散测定，其中淋病奈瑟氏菌菌株以107个细菌/ml的培养密度均匀分布在gc-琼脂板的表面上。然后在琼脂表面中穿刺孔，向其添加甲基多巴(md；100pm至100μm，如所提到的)、0.2μg/ml头孢曲松(cfx)、10μg/ml环丙沙星(cip)或1％dmso(媒介物对照)。在过夜孵育(37℃，5％co2)后，淋病奈瑟氏菌生长的抑制被测量为每个琼脂板上每个孔周围(包括孔)的清除区域即抑制区(zoi)的直径(mm)。对于zoi不可见的琼脂板，如所指示的，数据记录为孔的直径(6mm)。在3个单独的场合以一式三份进行测定。数据表示为对于每次测定所获得的平均值的平均值和方差；使用学生t检验来确定统计显著性。传统抗生素头孢曲松和环丙沙星对杀死淋球菌具有直接作用，而甲基多巴在不存在人类细胞的情况下对淋病奈瑟氏菌没有作用。这与cr3依赖性、宿主介导的杀死机制相一致。图24是示出在不存在人类细胞的情况下氟灭酸对淋病奈瑟氏菌的作用的图形表示。进行孔扩散测定，其中淋病奈瑟氏菌菌株以107个细菌/ml的培养密度均匀分布在gc-琼脂板的表面上。然后在琼脂表面中穿刺孔，向其添加氟灭酸(100pm至100μm，如所提到的)、0.2μg/ml头孢曲松、10μg/ml环丙沙星或1％dmso(媒介物对照)。在过夜孵育(37℃，5％co2)后，淋病奈瑟氏菌生长的抑制被测量为每个琼脂板上每个孔周围(包括孔)的清除区域即抑制区(zoi)的直径(mm)。对于zoi不可见的琼脂板，如所指示的，数据记录为孔的直径(6mm)。在3个单独的场合以一式三份进行测定。数据表示为对于每次测定所获得的平均值的平均值和方差；使用学生t检验来确定统计显著性。传统抗生素头孢曲松和环丙沙星对杀死淋球菌具有直接作用，而≤1μm的浓度的氟灭酸在不存在人类细胞的情况下对淋病奈瑟氏菌没有作用。一些图和文本包含颜色表示或实体。根据要求从申请人或从合适的专利局可获得彩图。如果从专利局获得，可能会收取费用。发明详述1.定义除非另外定义，否则本文使用的全部技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然与本文描述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料可以用于实践或测试本发明，但描述了优选的方法和材料。出于本发明的目的，在下文中定义了以下术语。冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指一个或多于一个(即至少一个)的该冠词的语法对象。通过实例的方式，“要素(anelement)”意指一个要素或多于一个要素。如本文使用的，“和/或”是指并且涵盖一个或更多个相关的所列项目的任何和所有可能的组合，以及当以替换物(或)解释时缺少组合。如本文使用的，除非另外说明，术语“烷基”包括饱和脂族基团，饱和脂族基团包括直链烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)和支链烷基基团(异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基等)。表述“cx-y烷基”，其中x是1-2并且y是2-6，表示含有指定数目的碳原子的烷基基团(直链或支链)。例如，术语c1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、仲丁基和异丁基。在一些实施方案中，直链或支链烷基具有4个或更少的碳原子(即，c1-4)。在一些实施方案中，直链或支链烷基具有3个或更少的碳原子(即，c1-3)。当指示时，烷基基团可以被一个、两个或三个取代基取代。烷基基团的非限制性的任选的取代基包括卤素；cf3；ora；sra；nrarb和corc；其中ra和rb独立地选自氢和c1-4烷基，并且rc是c1-4烷基或者rc是任选地被一个、两个或三个选自卤素、cf3、oh或oc1-4烷基的取代基取代的苯基。如本文使用的，除非另外说明，术语“亚烷基”包括饱和脂族连接基团，饱和脂族连接基团包括直链烷基基团(例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等)和支链烷基基团(异亚丙基、叔亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基)。表述“cx-y亚烷基”，其中x是1-2并且y是2-4，表示含有指定数目的碳原子的亚烷基基团(直链或支链)。例如，术语c1-4亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、异亚丙基、叔亚丁基、仲亚丁基和异亚丁基。在一些实例中，直链或支链亚烷基具有4个或更少的碳原子(即，c1-4)。在一些实例中，直链或支链亚烷基具有3个或更少的碳原子(即，c1-3)。在一些优选的实例中，亚烷基连接基团是亚丙基或仲亚丁基。术语“并行施用(administrationconcurrently)”或“并行施用(administeringconcurrently)”或“共同施用(co-administering)”及类似术语是指含有两种或更多种剂的单一组合物的施用，或各剂同期地(contemporaneously)或同时地(simultaneously)或在足够短的时间段内顺序地作为单独组合物和/或通过各自的途径递送而施用，有效结果等同于当所有这样的剂作为单一组合物施用时获得的结果。“同时地(simultaneously)”意指，剂基本上同时被施用，并且合意地在同一组合物中一起被施用。“同期地(contemporaneously)”意指，剂在时间上紧密地被施用，例如，一种剂在另一种剂之前或之后约1分钟内至约1天内被施用。任何同期的时间都是有用的。然而，通常情况是，当不被同时地施用时，剂将在约1分钟内至约8小时内，并且合适地在少于约1小时至约4小时内被施用。当被同期地施用时，剂合适地在受试者的相同部位施用。术语“相同部位”包括准确的位置，但也可以在约0.5厘米至约15厘米内，优选地在从约0.5厘米至约5厘米内。如本文使用的术语“单独地(separately)”意指，剂以间隔被施用，例如以约一天至数周或数月的间隔被施用。剂可以以任一顺序被施用。如本文使用的术语“顺序地(sequentially)”意指，剂按顺序以例如数分钟、数小时、数天或数周的一个或更多个间隔被施用。如果适当，剂可以以规律重复周期被施用。如本文使用的术语“抗微生物剂”是指具有抗微生物活性的任何剂，抗微生物活性即抑制或减少微生物生长和/或杀死微生物的能力，例如与不存在抗微生物剂的情况相比，相差至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约75％、至少约90％或更多。术语“抗微生物剂”涵盖通过与微生物和/或微生物所在或所位于的宿主的细胞直接相互作用来抑制或减少微生物生长和/或杀死微生物的剂。抗微生物剂的非限制性实例包括银纳米颗粒、小分子、肽、肽模拟物、抗体或其片段、核酸、酶(例如抗微生物金属内肽酶，诸如溶葡萄球菌酶)、适配体、药物、抗生素、化学物质或可以抑制微生物生长和/或杀死微生物的任何实体。可以被包含在本文描述的组合物中的抗微生物肽的实例包括但不限于甲氟喹、杀黑星菌素a、抗霉素、粘噻唑(myxothiazol)、标桩菌素(stigmatellin)、敌草隆、碘乙酰胺、亚碲酸钾水合物、adl-乙烯基甘氨酸(adl-vinylglycine)、n-乙基马来酰亚胺、l-烯丙基甘氨酸、二芳基喹啉(diarylquinoline)、甜菜碱醛氯化物、阿西维辛(acivicin)、psicofuraine、丁硫氨酸亚砜胺、二氨基庚二酸、4-phospho-d-erythronhydroxamicacid、莫特沙芬钆和/或xycitrin或其改性形式或类似物。代表性的抗微生物剂包括抗生素、抗真菌剂、抗原生动物药、抗疟药、抗结核药和抗病毒剂，以及它们的任何混合物。在整个说明书中，除非上下文另外要求，否则词语“包含/包括(comprise)”、“包含/包括(comprises)”和“包含/包括(comprising)”将被理解为暗示包含陈述的步骤或要素或步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或步骤或要素的组。因此，术语“包含/包括”以及类似术语的使用表示列出的要素是必需的或强制的，但其他要素是任选的并且可以存在或可以不存在。“由...组成(consistingof)”意指包括并且限于短语“由...组成”之间的任何事物。因此，短语“由...组成”表示列出的要素是必需的或强制的，并且不可以存在其他要素。“基本上由...组成(consistingessentiallyof)”意指包括短语之间列出的任何要素，并且限于不干扰或不促成列出的要素在本公开内容中的指定活性或作用的其他要素。因此，短语“基本上由...组成”表示列出的要素是必需的或强制的，但其他要素是任选的并且可以存在或可以不存在，这取决于它们是否影响列出的要素的活性或作用。术语“cr3多肽”、“补体受体3”和“cr3”在本文中可互换地使用，指包含非共价连接至95-kdaβ链(cd18；整合素β2)的165-kdaα链(cd11b；整合素αm)的异二聚体多肽。cr3也被称为mac-1、整合素αmβ2或cd11b/cd18，是β2(cd18)整合素家族的成员。cr3是一种模式识别受体，能够识别并结合在入侵病原体的表面上发现的许多分子。cr3中的主要配体结合位点是αm亚基插入结构域(i结构域)，之所以如此命名，是因为它顺序插入较大的七叶β-推进器结构域的n末端和c末端之间。如本文使用的，术语“表达cr3多肽的细胞(cr3polypeptide-expressingcell)”是指表达cr3多肽的细胞。表达cr3多肽的代表性细胞包括骨髓细胞，诸如单核细胞(例如巨噬细胞，包括循环巨噬细胞和组织驻留巨噬细胞，诸如枯否细胞)、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞，以及淋巴细胞，包括白细胞，诸如自然杀伤细胞和细胞毒性t细胞，以及上皮细胞，诸如宫颈上皮细胞、直肠上皮细胞和咽上皮细胞。在治疗或预防状况的上下文中，“有效量”意指向需要此类治疗或预防的个体以单剂量或作为系列的一部分施用一定量的剂或组合物，该量有效预防引起该状况的症状、控制(holdingincheck)该状况的此类症状和/或治疗该状况的现有症状。有效量将根据待治疗个体的健康和身体状况、待治疗个体的分类群体、组合物的配制、医学情况的评价和其他相关因素而变化。据预计，该量将落入可通过常规试验确定的相对宽的范围内。病原体感染的非限制性症状包括急性发热性疾病、不适、疲劳、头痛、潮红、腹泻、恶心、呕吐、咳嗽、腹痛、肌痛，以及在严重疾病中产生促炎介质，包括促炎细胞因子和血管渗漏。如本文使用的，术语“上皮细胞”涵盖作为器官内衬的所有细胞，包括但不限于内皮细胞、间皮细胞和尿路上皮细胞，它们可以是鳞状的、柱状的或立方形的。简单的鳞状细胞可以在血管、淋巴管、体腔的间皮和肾的升支细段中发现。发现分层鳞状细胞形成硬腭、舌背、牙龈、食道、直肠、肛门、皮肤、子宫颈、阴道、大阴唇、口咽、角膜和外尿道口的衬里。简单的柱状细胞可以在颌下腺、附着的牙龈、小管、附睾、输精管、精囊、喉、气管、鼻、膜尿道、阴茎尿道、胃、小肠和大肠、直肠、胆囊、导管和小叶上皮、输卵管、子宫、子宫内膜、子宫颈、射精管、尿道球腺和前列腺的导管中发现。分层的柱状上皮细胞可以在颌下腺、附着的牙龈、小管、附睾、输精管、精囊、喉、气管、鼻、膜尿道和阴茎尿道的导管中发现。简单的立方形细胞可以在甲状腺滤泡、室管膜、卵巢、直细精管、睾丸网、呼吸性细支气管以及近端和远端肾曲小管中发现。分层的立方形细胞可以在汗腺导管中发现。术语“表达”是指基因产物的生物合成。例如，在编码序列的情况下，表达涉及将编码序列转录成mrna并将mrna翻译成一个或更多个多肽。相反，非编码序列的表达仅涉及将非编码序列转录成转录物。如本文使用的，术语“卤素”包括氟、溴、氯和碘。类似地，术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。在一些实例中，卤代优选地是氯代。如本文使用的，除非另外说明，术语“杂环烷基”是指含有包括至少一个内环n原子并且任选地还包括一个或两个另外的杂原子(其中杂原子取代内环碳原子)的3至8个成员的饱和环状脂族基团。优选的杂原子是氮、氧和硫。在一些实施方案中，杂原子是氮或氧。杂环烷基部分可以是单环的，或者可以是稠合或桥接的环体系。优选地，杂环烷基部分是单环的。当r1和r2与它们所附接的氮原子一起形成3至8元环时形成的杂环烷基环的实例包括吡咯烷基和哌啶基。另外的实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基和氮杂卓基(azepinyl)。在一些实施方案中，杂环烷基环具有4至6个成员，优选地5或6个成员。除了n原子之外，杂环可以包括一个或更多个选自o、s和n的另外的内环杂原子以取代碳原子，例如吗啉基和哌嗪基。哌嗪基环可以在内环c或n原子上被取代。杂环烷基基团的任选的取代基包括任选地被ord、srd、cf3、nrdre或卤素取代的c1-4烷基；其中rd和re独立地选自氢和c1-4烷基。如本文使用的，术语“调节(modulating)”、“调节(regulating)”及其语法等同物是指改变生物活性或作用(例如，配体与cr3多肽的α亚基i结构域的结合)的作用。例如，特定受体的配体可以通过增加/刺激或减少/抑制受体的活性或作用来调节该受体的活性。在配体结合cr3多肽的α亚基i结构域的情况下，配体可以通过抑制病原体进入表达cr3多肽的细胞来调节cr3多肽的活性。如本文使用的，除非另外定义，术语“任选地被取代的”是指用如本文详述的非氢部分取代基团例如烷基基团、苯基基团或杂环烷基基团上的氢原子。任何被取代的基团可以带有一个、两个、三个或更多个任选的取代基。在一些实例中，被取代的基团将具有一个取代基。还应当理解，给予本文描述的通式的变量的定义将导致与标准有机化学定义和原子价一致的分子结构。如本文使用的，术语“免疫细胞”是指属于免疫系统的细胞。免疫细胞包括造血来源的细胞，诸如但不限于t淋巴细胞(t细胞)、b淋巴细胞(b细胞)、自然杀伤(nk)细胞、粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞，以及任何前述细胞的特定形式，例如，枯否细胞、浆细胞样树突状细胞、朗格汉斯细胞(langerhanscell)、浆细胞、自然杀伤t(nkt)细胞、辅助t细胞和细胞毒性t淋巴细胞(ctl)。如本文使用的术语“配体”是指能够结合受体的任何分子。本文可互换使用的术语“患者”、“受试者”、“宿主”或“个体”是指期望治疗或预防的任何受试者，特别地脊椎动物受试者，以及甚至更特别地哺乳动物受试者。落入本发明范围内的合适的脊椎动物包括，但不限于，脊索动物(chordata)亚门的任何成员，包括灵长类动物(例如，人类、猴和猿，并且包括猴的物种诸如来自猕猴属(macaca)(例如，食蟹猴(cynomologusmonkeys)诸如食蟹猕猴(macacafascicularis)，和/或恒河猴(rhesusmonkeys)(普通猕猴(macacamulatta)))和狒狒(baboon)(豚尾狒狒(papioursinus))，以及狨猴(marmosets)(来自狨属(callithrix)的物种)，松鼠猴(squirrelmonkeys)(来自松鼠猴属(saimiri)的物种)和绢毛猴(tamarins)(来自柽柳猴属(saguinus)的物种)，以及猿的物种诸如黑猩猩(chimpanzees)(黑猩猩属(pantroglodytes)))，啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠、豚鼠)，兔类动物(例如，家兔、野兔)，牛科动物(例如，家牛)，绵羊类(ovines)(例如，绵羊)，如山羊类(caprines)(例如，山羊)，猪科动物(porcines)(例如，猪)，马科动物(equines)(例如，马)，犬科动物(例如，狗)，猫科动物(例如，猫)，鸟类(例如，鸡、火鸡、鸭、鹅、伴侣鸟类，诸如金丝雀、虎皮鹦鹉等)，海洋哺乳动物(例如，海豚、鲸)，爬行动物(蛇、青蛙、蜥蜴等)和鱼。在具体实施方案中，受试者为灵长类动物诸如人类。然而，将理解术语“患者”、“受试者”“宿主”或“个体”不暗示存在症状。“药学上可接受的载体”意指药物媒介物，所述药物媒介物包含不是生物学上或以其他方式不希望的材料，即，该材料可以与选择的活性剂一起被施用至受试者而不引起任何或实质的不良反应。载体可以包括赋形剂和其他添加剂，诸如稀释剂、去垢剂、着色剂、湿润剂或乳化剂、ph缓冲剂、防腐剂、转染剂等。如本文使用的术语“药学上可接受的盐”是一个广义的术语，并且对于本领域的普通技术人员来说具有普通和习惯的含义(并不限于特殊或定制的含义)，并且不限于指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式(例如，通过游离碱基团与合适的有机酸反应)来被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐；及类似的盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及类似的盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、及类似的金属，以及无毒的铵盐、季铵盐、以及胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、及类似的胺。本公开内容的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐。本公开内容的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，不含水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表在remington'spharmaceuticalsciences,17.sup.thed.,mackpublishingcompany,easton,pa.,1985,p.1418,pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse,p.h.stahlandc.g.wermuth(eds.),wiley-vch,2008,andbergeetal.,journalofpharmaceuticalscience,66,1-19(1977)中找到，这些文献中的每一篇通过引用以其整体并入本文。如本文使用的，术语“溶剂化物”是由溶质[在本发明中，式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物]和溶剂形成的可变化学计量的复合物。这样的溶剂应该优选地不干扰溶质的生物活性。通过实例的方式，溶剂可以是水、丙酮、乙醇或乙酸。溶剂化的方法通常是本领域已知的。将理解，溶剂化物优选地是药学上可接受的。在一些实施方案中，溶剂化物是水合物，例如一水合物、二水合物或三水合物。式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物可以是溶剂化物的形式，例如水合物，诸如一水合物或二水合物，或倍半水合物的形式。术语“受体”是指与被称为“配体”的生物活性分子结合的细胞缔合的(cell-associated)蛋白。这种相互作用介导了配体对细胞的作用。受体可以是膜结合的，细胞溶质的或细胞核的；单体(例如，甲状腺刺激激素受体、β肾上腺素能受体)或多聚体(例如，补体受体3、pdgf受体、生长激素受体、il-3受体、gm-csf受体、g-csf受体、红细胞生成素受体和il-6受体)。膜结合受体的特征在于包含细胞外配体结合结构域和细胞内效应结构域的多结构域结构，细胞内效应结构域通常参与信号转导。在某些膜结合受体中，细胞外配体结合结构域和细胞内效应结构域位于构成完整功能受体的单独的多肽中。如本文使用的，“小分子”是指具有小于3千道尔顿(kda)，并且通常小于1.5千道尔顿，并且合适地小于约1千道尔顿的分子量的化合物。小分子可以是核酸、肽、多肽、肽模拟物、碳水化合物、脂质或其他有机(含碳)分子或无机分子。如本领域技术人员将理解的，基于本说明书，可以用本发明的任何测定筛选广泛的化学和/或生物混合物的文库，通常是真菌、细菌或藻类提取物，以鉴定调节生物活性的化合物。“小有机分子”是具有小于3千道尔顿、小于1.5千道尔顿、小于约1kda或甚至小于约0.5kda的分子量的有机化合物(或与无机化合物(例如金属)复合的有机化合物)。如本文使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指获得期望的药理学和/或生理学效果。该效果可以是在部分或完全治愈疾病或状况(例如，血液系统恶性肿瘤)和/或可归因于该疾病或状况的不利影响方面治疗性的。这些术语还涵盖对哺乳动物，特别是人类的状况或疾病的任何治疗，并且包括：(a)抑制疾病或状况，即阻止其发展；或(b)缓解疾病或状况，即导致疾病或状况的消退。除非另外特别说明，否则本文描述的每种实施方案被加以必要的改变以用于每个实施方案。2.用于调节病原体与表达cr3多肽的细胞的相互作用的化合物、组合物和制品本发明部分基于鉴定cr3的α亚基i结构域的非碳水化合物小分子配体，其能够抑制病原体与表达cr3多肽的细胞的结合和/或抑制病原体进入这些细胞中。在一些实施方案中，这些配体也能够处理已经被病原体感染的表达cr3多肽的细胞。值得注意的是，因为这些配体不作用于病原体，而是阻断病原体-cr3i结构域的相互作用，所以在一些实施方案中，它们可以用作用于抑制或治疗对诸如抗生素的抗微生物剂耐受的病原体的感染的新的剂。配体在抑制或治疗一系列表达cr3多肽的细胞的病原体感染中具有实用性，表达cr3多肽的细胞包括免疫细胞和上皮细胞。细胞可以是免疫细胞，免疫细胞的说明性实例包括骨髓细胞诸如单核细胞(例如，巨噬细胞，包括循环巨噬细胞和组织驻留巨噬细胞诸如枯否细胞)、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞，以及淋巴细胞，包括白细胞诸如自然杀伤细胞和细胞毒性t细胞。可选择地，细胞可以是上皮细胞，上皮细胞的代表性实例包括宫颈上皮细胞、直肠上皮细胞和咽上皮细胞。基于这些发现，本发明提供了用于抑制病原体与表达cr3的细胞的相互作用以及用于抑制或治疗病原体感染的方法、组合物和制品。2.1cr3多肽配体本发明的方法、组合物和制品以cr3的α亚基i结构域的非碳水化合物小分子配体为特征。在一些实施方案中，配体是式(i)的二苯并氮杂卓化合物：其中：r是氢、羟基、nhc1-4烷基、ococ1-4烷基或氧代；x和y独立地是氢或卤素；z是c1-4烷基、conr1r2、c1-4亚烷基nr1r2、c1-4亚烷基(no)r1r2或奎宁环基；r1和r2独立地是氢或任选地被取代的c1-6烷基；或者r1和r2与它们所附接至的氮原子一起形成可以任选地被取代的3元至8元杂环烷基环；并且c10-c11键是单键或双键；其中当r是氧代时，c10-c11键是单键；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，r是氢、羟基、nhch3、ococh3或氧代。在一些实施方案中，r是氢。在一些实施方案中，x和y独立地是氢或cl。z取代基的代表性实例包括ch3、conr1r2、c3-4亚烷基nr1r2或3-奎宁环基。特定的z取代基是conh2。在一些实施方案中，r1和r2均是氢。当r1和r2是c1-6烷基时，在一些实施方案中，它们独立地是c1-4烷基。在一些特定实施方案中，式(i)或式(ia)的化合物中的部分nr1r2是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、甲基正丁基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。z的某些代表性实例包括c1-4烷基，例如ch3；conh2；c3-4亚烷基nr1r2，其中r1和r2独立地是任选地被取代的ch3或氢；3-奎宁环基。z的具体实例包括ch3、conh2、(ch2)3nhch3；(ch2)3n(ch3)2；(ch2)3(no)(ch3)2；ch2ch2(ch3)ch2n(ch3)2；(ch2)3n(ch3)ch2co(4-氯苯基)；(ch2)3(哌嗪乙醇)和3-奎宁环基。特定的式(i)的化合物是卡马西平[5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺；cas298-46-4]：式(i)的二苯并氮杂卓化合物的另外的实例包括：a)奥卡西平[11,10-二氢-10-氧代-5h-二苯并(b,f)氮杂卓-5-甲酰胺]；b)乙酸艾斯利卡西平[(s)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺]；c)氯米帕明[3-(3-氯-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n,n-二甲基丙-1-胺]；d)地昔帕明[3-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n-甲基丙-1-胺]；e)丙咪嗪[3-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n,n-二甲基丙-1-胺]；f)氧米帕明[3-(5,6-二氢苯并[b][f]苯并氮杂卓-11-基)-n,n-二甲基丙-1-胺氮氧化物]；g)洛非帕明[n-(4-氯苯甲酰基甲基)-3-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n-甲基-丙-1-胺]；h)美他帕明(±)-10,11-二氢-n,5-二甲基-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-10-胺]；i)奥匹哌醇[4-[3-(5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基]-1-哌嗪乙醇]；j)奎纽帕明[(±)-11-奎宁环-3-基-5,6-二氢苯并[b][1]苯并氮杂卓，也被称为11-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5,6-二氢苯并[b][1]苯并氮杂卓]；和k)曲米帕明[(±)-3-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n,n-2-三甲基丙-1-胺]。在特定实施方案中，式(i)的化合物是由式(ia)的化合物表示的化合物：其中：x和y独立地是氢或卤素；r1和r2独立地是氢或c1-6烷基；或者r1和r2与它们所附接至的氮原子一起形成3元至8元杂环烷基环；或其药学上可接受的衍生物。在优选的实施方案中，式(ia)的化合物是卡马西平。在其他实施方案中，非碳水化合物小分子配体是式(ii)的邻氨基苯甲酸衍生物化合物：其中：r3是c1-6烷基、卤素或三氟甲基；并且r4和r5独立地是氢、卤素、三氟甲基或c1-6烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。式(ii)的化合物也称为芬那酸(fenamates)。在一些实施方案中，当r3、r4或r5取代基中的任一个是卤素时，优选地它是c1。合适地，当r3、r4或r5取代基中的任一个是c1-6烷基时，它是c1-4烷基，诸如ch3、c2h5或c3h7，优选地ch3。在一些实施方案中，r4和r5中的一个是氢。在一些实施方案中，r4和r5均是氢。在非限制性实例中，r3是三氟甲基。式(ii)的化合物的具体实例是氟灭酸[2{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸]：式(ii)的化合物的其他实例包括：a)甲灭酸[2-(2,3-二甲基苯基)氨基苯甲酸]；b)甲氯芬那酸[2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸]；和c)托芬那酸[2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸]。在其他实施方案中，非碳水化合物小分子配体是式(iii)的苯丙酸衍生物化合物：其中：r6是氢、ch3或chf2；r7是氢或nh2；r8是氢或oh；r9是氢或c1-4烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，r6是ch3。在一些实施方案中，r8是oh。合适地，当r9是c1-4烷基时，它是c2h5或ch3。在一些实施方案中，r9是氢。合适地，r6和r8均不是氢。优选的式(iii)的化合物是甲基多巴[(s)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙酸]：式(iii)的化合物的另外的实例包括：a)卡比多巴[(s)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸]；b)甲基多巴甲酯[(2s)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯]；c)甲基多巴乙酯[(2s)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯]；d)左旋多巴[(s)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸]；e)乙左旋多巴(左旋多巴乙酯)[(s)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸]；f)甲酪氨酸(α-甲基酪氨酸)[(2s)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸]；和g)α-二氟甲基多巴[(2s)-2-氨基-2-(3,4-二羟基苯基)甲基-3,3-二氟丙酸]。将理解，本发明的一些化合物的结构可以包括不对称中心，包括不对称碳原子。因此，应当理解，由这样的不对称产生的异构体(例如，所有对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)包括在本发明的范围内。这样的异构体可以通过传统的分离技术或通过立体化学控制合成以基本上纯的形式获得。此外，本申请中讨论的结构和其他化合物和部分也包括其所有互变异构体。本文描述的式(i)、式(ii)和式(iii)的化合物可以从商业来源购买，如技术人员熟知的化学品制造商或供应商。可选择地，可以使用本领域公认的合成路线，从商业上可获得的原料和/或合成中间体合成化合物。所描述的许多化合物是已知的药物分子，也被称为活性药物成分(api)，并且已经获得监管机构对本文描述的适应症的替代适应症的批准。药物分子，诸如式(i)、式(ii)和式(iii)的化合物所包含的那些药物分子的合成路线，在本文中被引用或描述于例如rubenvandanyanandvictorhruby(2006)synthesisofessentialdrugs(elsevierscience)或rubenvandanyanandvictorhruby(2016)synthesisofbest-sellerdrugs(academicpress)及其参考文献中。式(i)的化合物容易从商业来源获得，或者可以通过本领域熟知的合成路线来制备。例如，式(ia)的化合物在美国专利第2,948,718号(geigychemicalcorporation)中被公开，该专利通过引用以其整体并入本文。式(i)的其他化合物可以来源于商业供应商。可选择地，式(i)的化合物可以通过公开的合成路线诸如下文描述的那些，或通过与文献中描述的路线类似的路线来制备。例如，式(i)的化合物可以通过使相应的中间体(iv)与化合物c1-z反应来合成：其中x、y和r如上文关于式(i)的化合物所定义；其中z是如本文关于式(i)的化合物描述的取代基。这样的反应的条件是本领域熟知的，并且包括使用试剂诸如氢化钠。其中z是conr1r2的式(i)的化合物可以通过使式(v)的化合物与光气反应以提供相应的酰氯中间体，然后酰氯中间体与所需的胺(hnr1r2)反应形成式(i)的化合物来制备。可选择地，其中r1和r2是烷基或者r1和r2与它们所附接至的氮原子一起形成杂环烷基基团的式(i)的化合物可以通过使中间体(iv)与合适的氨基甲酸氯化物(clconr1r2)反应来合成。当r1是烷基取代基并且r2是氢时，中间体(iv)可以与合适的烷基异氰酸酯(o＝c＝nr1)反应。式(iv)的中间体可从商业来源获得，或者可以通过公开的用于制备二苯并氮杂卓化合物的方法容易地制备。卡马西平[5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，也被称为2-氮杂三环-[9.4.0.03,8]十五-1(15),3,5,7,9,11,13-庚烯-2-甲酰胺]可以购自例如merckkgaa或sigma-aldrich,inc[cas号298-46-4]。卡马西平可以根据在美国专利第2,948,718号(geigychemicalcorporation)或美国专利第6,245,908号(jubilantorganosysltd)中描述的路线来合成。下列化合物也可从许多化学品制造商和供应商，诸如merckkgaa或sigma-aldrich,inc等商业获得。奥卡西平[11,10-二氢-10-氧代-5h-二苯并(b,f)氮杂卓-5-甲酰胺]商业可得[cas号28721-07-5]。它可以根据在gb专利第1310571号(ciba-geigyag)或美国专利申请第20030004154号中描述的路线来合成。乙酸艾斯利卡西平[(s)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺]商业可得[cas号236395-14-5]。它可以根据在美国专利第5753646号(bialportelacaandsa)中描述的路线来合成。氯米帕明[3-(3-氯-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n,n-二甲基丙-1-胺][cas号303-49-1]作为其盐酸盐商业可得[cas号17321-77-6]。氯米帕明可以根据在美国专利第3,515,785号(geigychemicalcorp)中描述的路线来合成。地昔帕明[3-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n-甲基丙-1-胺][cas号50-47-5]以盐酸盐的形式商业可得[cas号58-28-6]。地昔帕明可以根据美国专利第3,454,554号(colgatepalmoliveco)的合成方法来制备。丙咪嗪[3-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n,n-二甲基丙-1-胺][cas号50-49-7]作为盐酸盐[cas号113-52-0]、作为双羟萘酸盐[cas号10075-24-8]或作为氮氧化物衍生物氧米帕明[cas号6829-98-7]商业可得。丙咪嗪可以使用在美国专利第2,554,736号(jrgeigyag)中描述的路线来合成。洛非帕明[n-(4-氯苯甲酰基甲基)-3-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n-甲基-丙-1-胺][cas号23047-25-8]作为盐酸盐[cas号26786-32-3]从例如keyorganics,camelford,uk商业可得。它可以使用在wo2008/139484中描述的路线来制备。美他帕明[(±)-10,11-二氢-n,5-二甲基-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-10-胺]从多种来源商业可得。[cas号21730-16-5]。它可以根据在美国专利3,622,565号(rhone-poulencsa)中描述的方法来制备。奥匹哌醇[4-[3-(5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基]-1-哌嗪乙醇][cas号315-72-0]作为游离碱[cas号315-72-0]和作为二盐酸盐[cas号909-39-7]商业可得。奥匹哌醇可以根据de1142870b(jrgeigyag)的方法来制备。奎纽帕明[(±)-11-奎宁环-3-基-5,6-二氢苯并[b][1]苯并氮杂卓，也被称为11-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5,6-二氢苯并[b][1]苯并氮杂卓][cas号31721-17-2]，作为盐酸盐或作为酒石酸盐商业可得。曲米帕明[(±)-3-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n,n-2-三甲基丙-1-胺][cas号739-71-9]作为其马来酸盐[cas号521-78-8]商业可得。式(i)的化合物的另外的实例可以根据与上文描述的路线类似的路线来制备。式(ii)的化合物从商业来源可得，或者可以通过用于制备邻氨基苯甲酸衍生物的已知合成路线，例如通过熟知的4-溴苯甲酸钾与被所需的r3、r4和r5取代基取代的合适苯胺的反应来容易地制备。氟灭酸[2{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸][cas号530-78-9]容易从商业来源可得，并且可以从例如merckkgaa或sigma-aldrich,inc获得。氟灭酸可以使用公开的合成路线诸如在美国专利第4,980,498号(mercklegmbh)中描述的方法来合成。甲芬那酸[2-(2,3-二甲基苯基)氨基苯甲酸][cas号61-68-7]可以从商业供应商诸如merckkgaa或sigma-aldrich,inc获得。它也可以使用诸如在美国专利3,138,636号(parkedavisandco,llc)或cn105949075中描述的方法来合成。甲氯芬那酸[2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸]作为钠盐，甲氯芬那酸钠，从例如merckkgaa或sigma-aldrich,inc[cas号67254-91-5]可得。甲氯芬那酸的合成在例如us3,313,848(parkedavisandco,llc)中描述。托芬那酸[2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸]从merckkgaa或sigma-aldrich,inc(cas号13710-19-5)可得。托芬那酸的合成在美国专利第4,092,430号(ciba-geigycorp)中描述。式(ii)的化合物的另外的实例可以根据与上文描述的路线类似的路线由相应的4-溴苯甲酸酯和被取代的苯胺制备。式(iii)的化合物容易从商业来源可得，或者可以通过公开的合成路线来制备。甲基多巴容易从商业来源诸如caymanchemical、merckkgaa或sigma-aldrich,inc以甲基多巴倍半水合物[cas号41372-08-1]、甲基多巴甲酯盐酸盐[cas号5123-53-5]和甲基多巴乙酯[cas号6014-30-8]的形式可得。甲基多巴可以根据在美国专利第2,868,818号(merck&coinc)中描述的路线来合成。卡比多巴从商业来源，例如merckkgaa或sigma-aldrich,inc，以卡比多巴一水合物的形式[cas号38821-49-7]可得。卡比多巴可以根据在美国专利第3,462,536号(merck&coinc)中描述的路线来合成。α-二氟甲基多巴可以根据g.zbinden等人,inhibitionof5-hydroxytryptophannephrotoxicitybyα-difluoromethyldopa,aninhibitorofl-aminoaciddecarboxylase,toxicologyletters,第5卷,第2期,1980年2月,第125-129页的方法来制备。左旋多巴容易从多个商业供应商诸如sigma-aldrich,inc.[cas号59-92-7]可得，并且乙左旋多巴(左旋多巴乙酯)从例如merckkgaa或sigma-aldrich,inc[cas号37178-37-3]可得。左旋多巴可以根据公开的方法，诸如在美国专利第4,962,223号(murst)中描述的路线来合成。甲酪氨酸(α-甲基酪氨酸)从例如sigma-aldrich,inc.[cas号672-87-7]商业可得。它可以使用在例如美国专利第2,868,818号(merck&co,inc)中描述的路线来合成。药学上可接受的盐在例如handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse；由p.heinrichstahl和camileg.wermuth.vhca,verlaghelveticachimicaacta,zürich,switzerland,和wiley-vch,weinheim,germany.编辑2002中被描述。它们的制备方法是本领域熟知的。药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸和有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似的无机酸。有机酸的实例包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、双羟萘酸及类似的有机酸。例如，本发明的化合物的胺基团可以与酸，例如盐酸经历反应，以形成酸加成盐，例如盐酸盐或二盐酸盐。式(i)的化合物的盐的实例包括甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、(l)-酒石酸盐、磷酸盐和硫酸盐。式(ii)的化合物的盐的实例包括盐酸盐、二盐酸盐、马来酸盐和双羟萘酸盐。式(iii)的化合物的盐的实例包括盐酸盐。药学上可接受的碱加成盐可以从无机碱和有机碱制备。来源于无机碱的相应抗衡离子包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)和环胺，包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、n-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶和n-乙基哌啶。例如，当本发明的化合物具有羧酸基团或酚基团时，该化合物可以与碱经历反应以形成碱加成盐。特定的盐是钠盐。2.2.药物组合物尽管为了用于治疗，本文描述的化合物可以以未稀释的形式施用是可能的，但是优选的是将式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物呈现为药物组合物。药物组合物可以包含式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物和药学上可接受的载体。载体从与组合物的其他成分相容并且对于其接受者不是有害的意义上说必须是“可接受的”。根据本发明，在对受试者无毒的治疗方案下施用如所描述的化合物。本发明的药物组合物或在本发明的方法中使用的组合物可以使用本领域已知的方法来配制和施用。用于配制和施用的技术可以在例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,loydv.allen,jr(编辑),thepharmaceuticalpress,london,第22版,2012年9月中找到。本发明的组合物可以被配制成用于通过任何途径施用。在一些实施方案中，组合物被配制成用于口服施用。口服组合物可以是片剂、胶囊、粉末、颗粒或液体制剂的形式。在一些实施方案中，组合物被配制成用于局部施用。局部组合物可以是乳膏、洗剂、软膏或凝胶的形式。在一些实施方案中，组合物被配制成用于肠胃外施用，例如通过肌内、鞘内、腹膜内、阴道内、子宫内、膀胱内或静脉内途径。式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物的合适的单位剂量和最大日剂量可以根据常规使用的单位剂量和最大日剂量来确定。因此，式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物可以以例如每6小时250mg至750mg至每6小时至8小时500mg至1g的日剂量施用至患者，最大剂量为约50mg/kg/天或4g/天。如本文描述的式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物可以是施用至受试者的唯一活性成分。然而，将理解，化合物可以与另一种治疗剂(例如，抗微生物剂)一起施用。例如，化合物可以与一种或更多种另外的治疗剂组合施用。组合可以允许化合物与其他活性成分的并行施用(例如，单独、顺序或同时施用)。组合可以以药物组合物的形式提供。与一种或更多种其他活性成分的施用也在本发明的范围内。在具体实施方案中，如本文描述的式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物可以与抗微生物剂并行施用，该抗微生物剂包括但不限于杀死诸如病毒、细菌、酵母、真菌、原生动物等的微生物或抑制所述微生物的生长的化合物，并且因此包括抗生素、抗真菌剂、抗原生动物药、抗疟药、抗结核药和抗病毒剂。说明性的抗生素包括喹诺酮类(quinolones)(例如，氨氟沙星(amifloxacin)、西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、氟甲喹(flumequine)、洛美沙星(lomefloxacin)、萘啶酸(nalidixicacid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星、恶喹酸(oxolinicacid)、培氟沙星(pefloxacin)、罗索沙星(rosoxacin)、替马沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)；吉米沙星(gemifloxacin)；和加雷沙星(garenoxacin))、四环素类(tetracyclines)、甘氨环素类(glycylcyclines)和噁唑烷酮类(oxazolidinones)(例如，金霉素(chlortetracycline)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、赖甲环素(lymecycline)、美他环素(methacycline)、米诺环素(minocycline)、氧四环素(oxytetracycline)、四环素(tetracycline)、替加环素(tigecycline)；利奈唑胺(linezolide)、依哌唑胺(eperezolid))、糖肽类(glycopeptides)、氨基糖苷类(aminoglycosides)(例如，阿米卡星(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、丁苷菌素(butirosin)、地贝卡星(dibekacin)、福提霉素(fortimicins)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素、奈替米星(netilmicin)、核糖霉素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、壮观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin))、β-内酰胺类(例如，亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢羟唑(cefamandole)、头孢曲秦(cefatrizine)、头孢西酮(cefazedone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢克肟(cefixime)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢地秦(cefodizime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢雷特(ceforanide)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢替安(cefotiam)、头孢咪唑(cefpimizole)、头孢匹胺(cefpiramide)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢特仑(cefteram)、头孢替唑(ceftezole)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢唑南(cefuzonam)、cephaacetrile、头孢氨苄(cephalexin)、头孢来星(cephaloglycin)、头孢噻啶(cephaloridine)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢匹林(cephapirin)、头孢拉定(cephradine)、头孢美唑(cefinetazole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦(cefotetan)、氨曲南(azthreonam)、卡芦莫南(carumonam)、氟氧头孢(flomoxef)、拉氧头孢(moxalactam)、美西林(amidinocillin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄青霉素(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、苄青霉素(benzylpenicillin)、卡非西林(carfecillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、甲氧西林(methicillin)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素g(penicilling)、哌拉西林(piperacillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、头孢托仑(cefditoren)、sc004、ky-020、头孢地尼(cefdinir)、头孢布烯(ceftibuten)、fk-312、s-1090、cp-0467、bk-218、fk-037、dq-2556、fk-518、头孢唑兰(cefozopran)、me1228、kp-736、cp-6232、ro09-1227、opc-20000、ly206763)、利福霉素(rifamycins)、大环内酯类(macrolides)(例如阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、罗他霉素(rokitamycin)、罗沙米星(rosaramicin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin))、酮内酯类抗生素(ketolides)(例如泰利霉素(telithromycin)、喹红霉素(cethromycin))、香豆霉素(coumermycins)、林可酰胺类抗生素(lincosamides)(例如，克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)和氯霉素(chloramphenicol)。代表性抗病毒剂包括硫酸阿巴卡韦(abacavirsulfate)、阿昔洛韦钠(acyclovirsodium)、盐酸金刚烷胺(amantadinehydrochloride)、安普那韦(amprenavir)、西多福韦(cidofovir)、甲磺酸地拉韦啶(delavirdinemesylate)、地达诺新(didanosine)、依非韦伦(efavirenz)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦生钠(fomivirsensodium)、膦甲酸钠(foscarnetsodium)、更昔洛韦(ganciclovir)、硫酸茚地那韦(indinavirsulfate)、拉米夫定(lamivudine)、拉米夫定/齐多夫定(zidovudine)、甲磺酸奈非那韦(nelfinavirmesylate)、奈韦拉平(nevirapine)、磷酸奥司他韦(oseltamivirphosphate)、利巴韦林(ribavirin)、盐酸金刚乙胺(rimantadinehydrochloride)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韦(saquinavirmesylate)、司他夫定(stavudine)、盐酸万乃洛韦(valacyclovirhydrochloride)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、扎西他滨(zalcitabine)、扎那米韦(zanamivir)、和齐多夫定。抗原生动物药的非限制性实例包括阿托伐醌(atovaquone)、盐酸氯喹(chloroquinehydrochloride)、磷酸氯喹(chloroquinephosphate)、甲硝唑(metronidazole)、盐酸甲硝唑(metronidazolehydrochloride)、和喷他脒羟乙磺酸盐(pentamidineisethionate)。驱虫药可以是选自甲苯咪唑(mebendazole)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantelpamoate)、阿苯达唑(albendazole)、伊维菌素(ivermectin)和噻苯哒唑(thiabendazole)中的至少一种。说明性抗真菌剂可以选自两性霉素b(amphotericinb)、两性霉素b胆固醇硫酸盐复合物(amphotericinbcholesterylsulfatecomplex)、两性霉素b脂质复合物(amphotericinblipidcomplex)、两性霉素b脂质体(amphotericinbliposomal)、联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、氯登妥因(chlordantoin)、氯苯甘醚(chlorphenesin)、环吡酮胺(ciclopiroxolamine)、克霉唑(clotrimazole)、依柏康唑(eberconazole)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、氟曲马唑(flutrimazole)、灰黄霉素微粒(griseofulvinmicrosize)、灰黄霉素超微粒(griseofulvinultramicrosize)、伊曲康唑(itraconazole)、异康唑(isoconazole)、依曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、硝呋醛肟(nifuroxime)、制霉菌素(nystatin)和盐酸特比萘芬(terbinafinehydrochloride)、噻康唑(tioconazole)、特康唑(terconazole)和十一碳烯酸。抗疟药的非限制性实例包括盐酸氯喹(chloroquinehydrochloride)、磷酸氯喹(chloroquinephosphate)、多西环素、硫酸羟基氯喹(hydroxychloroquinesulfate)、盐酸甲氟喹(mefloquinehydrochloride)、磷酸伯氨喹(primaquinephosphate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)和乙胺嘧啶-磺胺多辛(pyrimethaminewithsulfadoxine)。抗结核药包括但不限于：氯法齐明(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、氨苯砜(dapsone)、盐酸乙胺丁醇(ethambutolhydrochloride)、异烟肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、利福喷丁(rifapentine)和硫酸链霉素(streptomycinsulfate)。如本领域技术人员将容易理解的，施用途径和药学上可接受的载体的性质将取决于状况的性质和待治疗的哺乳动物。据信，本领域技术人员可以容易地确定特定的载体或递送系统和施用途径的选择。在制备任何含有该化合物的制剂时，应小心确保该化合物的活性在该过程中不被破坏，并且该化合物能够到达其作用位点而不被破坏。在一些情况下，可能有必要通过本领域已知的手段，诸如例如微胶囊化或包衣(诸如使用肠溶包衣)来保护化合物。类似地，所选择的施用途径应使得化合物到达其作用部位。本领域技术人员可以容易地确定使用常规方法的本发明的化合物的合适制剂。确定优选的ph范围和合适的赋形剂，例如抗氧化剂，在本领域是常规的。缓冲系统常规地用于提供所需范围的ph值，并且包括羧酸缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和琥珀酸盐。多种抗氧化剂可用于这样的制剂，包括酚类化合物诸如bht或维生素e，以及还原剂诸如甲硫氨酸或亚硫酸盐。如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐可以被制备成肠胃外剂型，包括适合于静脉内、鞘内和脑内或硬膜外递送的剂型。适合于可注射使用的药物形式包括无菌可注射溶液或分散体，和用于临时制备无菌可注射溶液的无菌粉末。它们在制造和储存条件下应该是稳定的，并且可以保持抵抗还原或氧化和微生物诸如细菌或真菌的污染作用。用于可注射溶液或分散体的溶剂或分散介质可以包含任何用于化合物的常规溶剂或载体系统，并且可以包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。适当的流动性可以例如，通过使用包衣诸如卵磷脂、在分散剂的情况下通过维持要求的粒径和通过使用表面活性剂来维持。防止微生物作用可以在必要时通过包含多种抗细菌剂和抗真菌剂来引起，所述多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及类似的剂。在许多情况下，将优选的是包含调节渗透压的剂，例如糖或氯化钠。优选地，用于注射的制剂将与血液等渗。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收的剂例如单硬脂酸铝和明胶引起。适合于可注射使用的药物形式可以通过任何合适的途径递送，包括静脉内、肌内、脑内、鞘内、硬膜外注射、血管内施用或输注。无菌可注射溶液通过以下来制备：将所需量的活性化合物根据需要与诸如上文列举的其他成分中的多种一起掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌。通常，通过将多种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物包含碱性分散介质和来自上文列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是对活性成分加上任何另外的所需成分的先前无菌过滤的溶液进行真空干燥或冷冻干燥。其他药物形式包括式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物的口服制剂或肠内制剂，其中活性组合物可以与惰性稀释剂或可食用载体一起配制，或者它可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者它可以压制成片剂，或者它可以直接掺入饮食的食物中。对于口服治疗施用，活性化合物可以与赋形剂掺混并以可摄入片剂、含服片剂或舌下片剂、锭剂(troches)、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、薄饼(wafer)等形式使用。在此类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量为将获得合适剂量的量。片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可以包含如下文列出的组分：粘合剂诸如树胶(gum)、阿拉伯树胶(acacia)、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸氢钙(dicalciumphosphate)；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂诸如硬脂酸镁；和甜味剂诸如可以被添加的蔗糖、乳糖或糖精或调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，它除了上述类型的材料之外还可以包含液体载体。多种其他材料可以作为包衣或以其他方式修饰剂量单位的物理形式存在。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物和甜味剂、防腐剂、染料或调味剂。在制备任何剂量单位形式中使用的任何组分应该是药学上纯的且以所采用的量是基本上无毒的。本发明还扩展到适合于施用例如局部应用的任何其他形式，诸如乳膏、泡沫、洗液、洗剂、喷雾剂和凝胶；肠内制剂诸如栓剂；或适合于吸入或鼻内递送的组合物，例如溶液、气雾剂、干粉、悬浮液或乳液。在具体实施方案中，本发明的化合物被配制成用于局部应用于皮肤或体腔，诸如泡沫、乳膏、洗液、凝胶、喷雾剂、栓剂、阴道栓剂、洗剂、软膏、卵形物、卫生棉条或气雾剂。局部应用可以经由由受试者穿戴或放置在受试者中的制品来提供。例如，制品可以是手套、宫内节育器、阴道分配器、阴道环或避孕装置，诸如阴道内屏障型装置、阴道内海绵、男用避孕套或女用避孕套。药学上可接受的媒介物和/或稀释剂包括任何以及全部溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。使用这样的介质和剂用于药物活性物质是本领域熟知的。除非任何常规的介质或剂与活性成分不相容，否则其在治疗组合物中的使用被预期。补充的活性成分也可以被掺入到组合物中。以剂量单位形式配制组合物对便于施用和剂量均匀性可以是有利的。如本文使用的剂量单位形式是指适于作为待治疗的哺乳动物受试者的单一剂量的物理上的独立的单位；每个单位包含与所需的药学上可接受的媒介物缔合的、经计算以产生所期望的治疗作用的预定量的活性材料。本发明的新型剂量单位形式的规格由以下决定并直接依赖于：(a)活性材料的独特特征和待实现的特定治疗作用，以及(b)将活性材料复合用于在身体健康受损的患有疾病状况的活受试者中治疗疾病的技术中固有的局限性。如上文提及的，主要活性成分可以以治疗有效量与剂量单位形式的合适的药学上可接受的媒介物复合，以便方便且有效地施用。例如，单位剂型可以含有从0.25μg至约200mg的范围内的量的主要活性化合物。以比例表示，活性化合物可以以从约0.25μg/ml载体至约200mg/ml载体存在。在包含补充的活性成分的组合物的情况下，通过参考所述成分的通常剂量和施用方式来确定剂量。3.用于调节病原体与表达cr3多肽的细胞的相互作用的方法本发明的化合物和组合物在抑制病原体与表达cr3多肽的细胞的相互作用(例如结合和/或进入)，以及在抑制或治疗受试者(例如男性受试者或女性受试者)的与表达cr3多肽的细胞相互作用的病原体的感染中具有实用性。许多表达cr3多肽的细胞是本领域已知的，包括例如免疫细胞和上皮细胞。免疫细胞的代表性实例包括骨髓细胞诸如单核细胞(例如，巨噬细胞，包括循环巨噬细胞和组织驻留巨噬细胞诸如枯否细胞)、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞，以及淋巴细胞，包括白细胞诸如自然杀伤细胞和细胞毒性t细胞。上皮细胞的非限制性实例包括宫颈上皮细胞、直肠上皮细胞和咽上皮细胞。一系列病原体与表达cr3多肽的细胞相互作用，包括细菌、真菌、原生动物和病毒。细菌的非限制性实例，包括病原性细菌，属于芽孢杆菌属(bacillus)、博德特氏菌属(bordetella)、疏螺旋体属(borrelia)、布鲁氏菌属(brucella)、弯曲菌属(campylobacter)、衣原体属(chlamydia)、嗜衣原体属(chlamydophila)、梭菌属(clostridium)、棒状杆菌属(corynebacterium)、肠杆菌属(enterobacter)、肠球菌属(enterococcus)、埃希氏菌属(escherichia)、弗朗西斯氏菌属(francisella)、嗜血杆菌属(haemophilus)、螺杆菌属(helicobacter)、军团菌属(legionella)、钩端螺旋体属(leptospira)、李斯特菌属(listeria)、分枝杆菌属(mycobacterium)、支原体属(mycoplasma)、奈瑟菌属、假单胞菌属(pseudomonas)、立克次氏体属(rickettsia)、沙门氏菌属(salmonella)、志贺氏菌属(shigella)、葡萄球菌属、链球菌属、密螺旋体属(treponema)、弧菌属(vibrio)或耶尔森氏菌属(yersinia)。具体病原性细菌物种的非限制性实例包括炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)的菌株、百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)的菌株的菌株、伯氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)的菌株的菌株、流产布鲁氏菌(brucellaabortus)的菌株的菌株、犬布鲁氏菌(brucellacanis)的菌株的菌株、羊布鲁氏菌(brucellamelitensis)的菌株的菌株、猪布鲁氏菌(brucellasuis)的菌株的菌株、空肠弯曲菌(campylobacterjejuni)的菌株的菌株、肺炎衣原体(chlamydiapneumonia)的菌株、沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis)的菌株、鹦鹉热衣原体(chlamydophilapsittaci)的菌株、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)的菌株、艰难梭菌(clostridiumdifficile)的菌株、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)的菌株、破伤风梭菌(clostridiumtetani)的菌株、白喉棒状杆菌(corynebacteriumdiphtheria)的菌株、阪崎肠杆菌(enterobactersakazakii)的菌株、粪肠球菌(enterococcusfaecalis)的菌株、屎肠球菌(enterococcusfaecium)的菌株、大肠杆菌(escherichiacoli)的菌株、土拉弗朗西斯菌(francisellatularensis)的菌株、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenza)的菌株、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)的菌株、嗜肺军团菌(legionellapneumophila)的菌株、问号钩端螺旋体(leptospirainterrogans)的菌株、单核细胞增多性李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)的菌株、麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)的菌株、结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)的菌株、溃疡分枝杆菌(mycobacteriumulcerans)的菌株、肺炎支原体(mycoplasmapneumonia)的菌株、淋病奈瑟氏菌(neisseriagonorrhoeae)的菌株、脑膜炎奈瑟氏菌(neisseriameningitides)的菌株、铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)的菌株、立氏立克次氏体(rickettsiarickettsia)的菌株、伤寒沙门氏菌(salmonellatyphi)和鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)的菌株、索氏志贺氏菌(shigellasonnei)的菌株、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)的菌株、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)的菌株、腐生葡萄球菌(staphylococcussaprophyticus)的菌株、无乳链球菌(streptococcusagalactiae)的菌株、肺炎链球菌(streptococcuspneumonia)的菌株、酿脓链球菌(streptococcuspyogenes)的菌株、苍白密螺旋体(treponemapallidum)的菌株、霍乱弧菌(vibriocholera)的菌株、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)的菌株和鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)的菌株。真菌的代表性实例，包括病原性真菌，属于曲霉菌属(asperfillus)、念珠菌属(canidia)、隐球菌属(cryptococcus)、组织胞浆菌属(histoplasma)、肺囊虫属(pneumocystis)和葡萄穗霉属(stachybotrys)。具体病原性真菌物种的非限制性实例包括棒曲霉(aspergillusclavatus)、烟曲霉(aspergillusfumigatus)、黄曲霉(aspergillusflavus)、白色念珠菌(canidiaalbicans)、白色隐球菌(cryptococcusalbidus)、格特隐球菌(cryptococcusgattii)、罗伦隐球菌(cryptococcuslaurentii)、新生隐球菌(cryptococcusneoformans)、荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)、耶氏肺囊虫(pneumocystisjirovecii)、卡氏肺囊虫(pneumocystiscarinii)、和纸状葡萄穗霉(stachybotryschartarum)的菌株。原生动物的非限制性实例，包括病原性原生动物，属于棘阿米巴属(acanthamoeba)、balamuthia、隐孢子虫属(cryptosporidium)、双核阿米巴属(dientamoeba)、内蜒属(endolimax)、内阿米巴属(entamoeba)、贾第虫属(giardia)、嗜碘阿米巴属(iodamoeba)、利什曼原虫属(leishmania)、耐格里属(naegleria)、疟原虫属(plasmodium)、sappinia、弓形虫属(toxoplasma)、毛滴虫属(trichomonas)和锥虫属(trypanosoma)。具体病原性原生动物物种的非限制性实例包括棘阿米巴属物种、balamuthiamandrillaris、犬隐孢子虫(cryptosporidiumcanis)、猫隐孢子虫(cryptosporidiumfelis)、人隐孢子虫(cryptosporidiumhominis)、火鸡隐孢子虫(cryptosporidiummeleagridis)、鼠隐孢子虫(cryptosporidiummuris)、微小隐孢子虫(cryptosporidiumparvum)、脆弱双核阿米巴(dientamoebafragilis)、微小内蜒阿米巴(endolimaxnana)、迪斯帕内阿米巴(entamoebadispar)、哈氏内阿米巴(entamoebahartmanni)、溶组织内阿米巴(entamoebahistolytica)、结肠内阿米巴(entamoebacoli)、莫氏内阿米巴(entamoebamoshkovskii)、蓝氏贾第虫(giardialamblia)、布氏嗜碘阿米巴(iodamoebabutschlii)、埃塞俄比亚利什曼原虫(leishmaniaaethiopica)、巴西利什曼原虫(leishmaniabraziliensis)、恰氏利什曼原虫(leishmaniachagasi)、杜氏利什曼原虫(leishmaniadonovani)、婴儿利什曼原虫(leishmaniainfantum)、硕大利什曼原虫(leishmaniamajor)、墨西哥利什曼原虫(leishmaniamexicana)、热带利什曼原虫(leishmaniatropica)、福氏耐格里阿米巴(naegleriafowleri)、恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)、诺氏疟原虫(plasmodiumknowlesi)、三日疟原虫(plasmodiummalariae)、卵形疟原虫(plasmodiumovale)、间日疟原虫(plasmodiumvivax)、sappiniadiploidea、刚地弓形虫(toxoplasmagondii)、阴道毛滴虫(trichomonasvaginalis)、布氏锥虫(trypanosomabrucei)和克氏锥虫(trypanosomacruzi)的品系。病毒的代表性实例，包括病原性病毒，可以选自小核糖核酸病毒(picornavirus)(例如，脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、口蹄疫病毒(footandmouthdiseasevirus))、杯状病毒(calicivirus)(例如，sars病毒、猫传染性腹膜炎病毒(felineinfectiousperitonitisvirus))、披膜病毒(togavirus)、辛德比斯病毒(sindbisvirus)、马脑炎病毒(eequineencephalitisvirus)、基孔肯亚病毒(chikungunyavirus)、风疹病毒(rubellavirus)、罗斯河病毒(rossrivervirus)、牛腹泻病毒(bovinediarrheavirus)、猪瘟病毒(hogcholeravirus))、黄病毒(flavivirus)(例如，登革热病毒(denguevirus)、西尼罗病毒(westnilevirus)、黄热病病毒(westnilevirus)、日本脑炎病毒(japaneseencephalitisvirus)、圣路易斯脑炎病毒(st.louisencephalitisvirus)、蜱传脑炎病毒(tick-borneencephalitisvirus))、冠状病毒(coronavirus)(例如、人类冠状病毒(感冒)、猪胃肠炎病毒)、弹状病毒(rhabdovirus)(例如，狂犬病病毒(rabiesvirus)、水疱性口炎病毒(vesicularstomatitisviruses))、丝状病毒(例如，马尔堡病毒(marburgvirus)、埃博拉病毒(ebolavirus))、副粘病毒(例如，麻疹病毒(measlesvirus)、犬瘟热病毒(caninedistempervirus)、腮腺炎病毒(mumpsvirus)、副流感病毒(parainfluenzavirus)、呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus)、新城疫病毒(newcastlediseasevirus)、牛瘟病毒(rinderpestvirus))、正粘病毒(例如，人流感病毒、禽流感病毒、马流感病毒)、布尼亚病毒(bunyavirus)(例如，汉坦病毒(hantavirus)、拉克罗斯病毒(lacrossevirus)、裂谷热病毒(riftvalleyfevervirus))、沙粒病毒(arenavirus)(例如，拉沙病毒(lassavirus)、马丘坡病毒(machupovirus))、呼肠孤病毒(reovirus)(例如，人呼肠孤病毒、人轮状病毒(humanrotavirus))、双rna病毒(birnavirus)(例如，传染性法氏囊病病毒(infectiousbursalvirus)、鱼胰腺坏死病毒(fishpancreaticnecrosisvirus))、逆转录病毒(例如，hiv1、hiv2、htlv-1、htlv-2、牛白血病病毒、猫免疫缺陷病毒、猫肉瘤病毒、小鼠乳腺肿瘤病毒)、嗜肝dna病毒(例如，乙型肝炎病毒)、细小病毒(parvovirus)(例如人细小病毒b、犬细小病毒、猫泛白细胞减少症病毒(felinepanleukopeniavirus))、乳多空病毒(papovavirus)(例如，人乳头状瘤病毒(humanpapillomaviruses)、sv40、牛乳头状瘤病毒)、腺病毒(adenovirus)(例如，人腺病毒、犬腺病毒、牛腺病毒、猪腺病毒)、疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒(varicella-zostervirus)、传染性牛鼻气管炎病毒(infectiousbovinerhinotracheitisvirus)、人巨细胞病毒(humancytomegalovirus)、人疱疹病毒6(humanherpesvirus6))和痘病毒(poxvirus)(例如，牛痘、鸡痘病毒、浣熊痘病毒(raccoonpoxvirus)、臭鼬痘病毒(skunkpoxvirus)、猴痘病毒、牛痘病毒(cowpoxvirus)、传染性软疣病毒(musculumcontagiosumvirus))。因为本发明的化合物和组合物能够抑制病原体与表达cr3多肽的细胞的相互作用，所以它们可用于抑制或治疗受试者的与表达cr3多肽的细胞相互作用的病原体的感染的方法，其中向受试者施用有效量的本发明的非碳水化合物小分子配体，从而抑制或治疗受试者的病原体的感染。用于在本发明方法中使用的施用方式、施用的配体的量和包含配体的组合物为常规的并且在本领域从业者的技能范围内。与合适的对照相比，通过测量指示疾病过程的一个或更多个诊断参数来确定是否已经治疗或抑制感染，特别是病原性感染。在动物实验的情况下，“合适的对照”是未用本发明的配体抑制剂治疗的动物或用没有配体抑制剂的药物组合物治疗的动物。在人类受试者的情况下，“合适的对照”可以是治疗之前的个体，或者可以是用安慰剂治疗的人类(例如，年龄匹配或类似的对照)。根据本发明，感染的发展的治疗或抑制包括且涵盖但不限于以下：(1)削弱、消除、减少、预防或阻止受试者的感染的发展；(2)治疗受试者的感染；或(3)防止具有感染倾向但尚未被诊断为感染的受试者发展感染，并且因此，该治疗构成了对感染的预防性治疗。因此，本发明的组合物和方法适合于治疗已经被诊断为患有感染、疑似患有感染、已知易感并且被认为可能发展感染或者被认为可能发展先前治疗过的感染复发的个体。为了可以容易地理解并实践本发明，现在将通过以下非限制性实施例的方式来描述特定的优选实施方案。实施例实施例1筛选药物库以鉴定结合cr3的药物，并筛选阻断cr3淋病奈瑟氏菌菌毛蛋白相互作用和cr3hiv相互作用的药物子集测试人cd11b的重组i结构域(ri结构域)与3141种fda批准的化合物的结合。对1μm的化合物的初步筛选鉴定出30种以高亲和力结合的化合物(参见图1-图3，分别图示了卡马西平、氟灭酸和甲基多巴的鉴定)。在直接竞争spr实验中，重新了筛选这30种化合物的结合亲和力和阻断淋病奈瑟氏菌ms11野生型菌毛蛋白和hiv与人ri结构域结合的能力(参见图4-图6，分别图示了卡马西平、氟灭酸和甲基多巴的表面等离子体共振曲线)。30种化合物中仅有6种以高亲和力结合，并且能够完全阻断与ms11菌毛蛋白的相互作用。30种结合化合物中仅有4种能够阻断hiv与人类ri结构域的相互作用。这些阻断化合物中仅有3种(即卡马西平、氟灭酸和甲基多巴)符合我们目前的人类使用和安全性的标准。表1中示出的3种药物可以阻断cr3或重组人类i结构域与淋病奈瑟氏菌ms11菌毛蛋白和hiv两者之间的相互作用。表1：在表面等离子体共振实验中可以阻断淋病奈瑟氏菌菌株ms11纯化的菌毛蛋白和/或hiv与人ri结构域的相互作用的来自药物筛选的具有低于1μm的亲和力的化合物。表2和表3分别示出了3种化合物在抑制人ri结构域与淋病奈瑟氏菌ms11菌毛蛋白或原代t细胞衍生的witohiv的结合方面的相对活性。表2：在1:1竞争测定中，药物阻断淋病奈瑟氏菌ms11菌毛蛋白与ri结构域的结合。药物名称菌毛蛋白ru药物ru菌毛蛋白+药物ru％抑制卡马西平30.9184.3584.67598.97％氟灭酸30.9184.62710.87279.80％甲基多巴30.9184.5788.00388.92％表2中的数据示出，在1:1竞争中，药物阻断i结构域与淋病奈瑟氏菌ms11菌毛蛋白的结合。卡马西平示出最好的抑制，观察到～99％的共振单元(ru)积聚被阻断。药物或药物和菌毛蛋白以100nm流动。表3：在1:1竞争测定中，药物阻断原代t细胞衍生的witohiv与ri结构域的结合。药物名称菌毛蛋白ru药物ru菌毛蛋白+药物ru％抑制卡马西平60.9410.2271.77297.09％氟灭酸60.9410.4738.85785.47％甲基多巴60.9410.2963.69293.94％表3中的数据示出，在1:1竞争中，药物阻断i结构域与原代t细胞衍生的witohiv的结合。卡马西平示出最好的抑制，观察到～97％的ru积聚被阻断。药物或药物和ri结构域以1μm流动。材料和方法试剂pile(菌毛蛋白)在jennings等人(2011,cellmicrobiol.13(6):885-96)中描述的来自淋病奈瑟氏菌菌株ms11野生型和含有pgla::kan突变的同基因ms11菌株的纯化的菌毛蛋白是基于在stimson等人(1995,molmicrobiol17:1201-1214)中先前描述的方法，随后通过电洗脱菌毛蛋白单体进一步纯化制备的。简言之，样品在12％聚丙烯酰胺凝胶上分离，并且在miniwholegeleluter(bio-rad)中以100ma电洗脱到sds运行缓冲液中持续30min。收集不同的级分，并且每种级分的20ul使用蛋白质免疫印迹分析用抗菌毛蛋白抗体来分析，以确定哪些级分含有菌毛蛋白，然后用12％聚丙烯酰胺凝胶和考马斯染色评估纯度。纯化的菌毛蛋白浓度通过bca测定来确定。hiv：在keele等人(2008,procnatlacadsciusa.105(21):7552-7)、salazar-gonzalez等人(2009,jexp.med.206(6):1273-89)中的纯化的hivwito来自已经用前病毒dna质粒转染的hek-293t细胞。如先前由jones等人(2010,jbiol.chem.285(24):18603-14)、garcia-minambres等人(2017,immunol.cellbiol.95(5):478-48)描述的，witohiv通过感染的pha激活的外周血单个核细胞(pbmc)来进一步扩增。简言之，通过超速离心纯化病毒，并且通过hivp24蛋白elisa和tzm-bl报告细胞中的感染来测量hiv的数量和感染性，如先前由jones等人(2010,同上)、garcia-minambres等人(2017,同上)描述的。然后将纯化的病毒用于spr阻断分析。药物库两个库的组合，microsource-cpoz(2400种药物)和ml药物(741种药物)库，包括fda批准的药物，购自compoundsaustralia(compoundsaustralia；griffithinstitutefordrugdiscovery,griffithuniversity,buildingn75,brisbaneinnovationpark,donyoungroad,nathanqld4111)。用于筛选后测定的药物用于筛选后细胞测定的所有药物(即在实施例1之后)均从sigmaaldrich(stlouis,missouri)获得：氟灭酸，目录号f9005-10g，卡马西平，目录号c4024-1g；甲基多巴，目录号1426002-500mg。方法表面等离子共振(spr)使用biacores200系统(gehealthcarelifesciences,parramatta,nswaus)进行spr分析。将样品在25℃在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中以10μl/min的流量且通过使用单循环动力学来分析。如在dumont等人(2013,procnatacadsci.110(26):10794-9)中描述的人ri结构域、如在dumont等人(2013,procnatacadsci.110(26):10794-9)中描述的小鼠重组i结构域(小鼠ri结构域)和人重组补体受体3(rcr3；r&dsystems,minneapolis,mn)使用nhs捕获试剂盒被固定在系列scm5传感器芯片(均来自gehealthcarelifesciences)的独立细胞上，使用先前在dumont等人(2014,infectimmun.82:1268-76)中描述的方法进行纯化的菌毛蛋白实验。可选择地，对于检查具有类似于菌毛蛋白聚糖的结构的游离寡糖的实验；人ri结构域和rcr3被固定在传感器芯片的独立细胞上。空白固定被用作所有芯片上的对照/参考(流动池1)。ms11野生型菌毛蛋白(结合ri结构域和rcr3)和ms11pgla菌毛蛋白(缺乏末端半乳糖，不结合人ri结构域或rcr3)以及两种hiv毒株nl4-3和nlad8在pbs中从2μm连续稀释至0.125μm。结构类似于淋球菌菌毛蛋白连接的聚糖α1-3半乳二糖(dextralaboratories,reading,uk,目录号g203)，或类似于hiv表面聚糖α1-3，α1-3，α1-6甘露五糖(dextralaboratories,reading,uk,目录号m536)的阳性对照聚糖配体在pbs中从2μm连续稀释至0.0078μm，并且被包括在筛选方案中，以确认固定的人ri结构域、小鼠ri结构域和人rcr3在整个测定中的功能。亲和数据点在注射后15s采集，以避免由大量运输产生的人造信号。使用biacoreevaluation软件(gehealthcarelifesciences)分析spr传感图以确定解离常数(即kd)。针对cd11b的人ri结构域的重新目的化的药物筛选如上文描述的，用空白对照流动池将人ri结构域固定在cm5传感器芯片上。两个库(包括fda批准的药物)microsource-cpoz(2400种药物)和m1药物(741种药物)的组合购自compoundsaustralia。在biacores200系统中临使用之前，使每种药物在384孔板中在10％dmso中高达1μm。为每个筛选过的384孔板制作新的生物传感器芯片。进行单一浓度注射筛选(是/否)结合测定。结合是基于反应单位位移确定的，该位移等于关于解离周期的结合相的稳定性的阳性对照聚糖的分子量校正的反应单位。在1.6nm至1μm的浓度范围内重新筛选“击中”，以限定相互作用的kd。从分析中丢弃具有kd值>1μm的任何药物。确定高亲和力相互作用的kd测定通过使用较低浓度范围的化合物来获得最终亲和力而被进一步细化，如图例中所描述的。为了确定与人ri结构域具有高亲和力相互作用的药物是否能够抑制与ms11菌毛蛋白或hiv的相互作用，如由mubaiwa等人(2017,scirep.7(1):5693)描述的进行原代t细胞衍生的witohiv和淋病奈瑟氏菌ms11菌毛蛋白与药物之间的竞争测定。淋病奈瑟氏菌ms11菌毛蛋白与人ri结构域相互作用的竞争分析spr是用固定在cm5传感器芯片表面上的人ri结构域(低固定化-～3500ru，相比于初始筛选和kd计算的～14000ru)进行的。淋病奈瑟氏菌ms11纯化的菌毛蛋白、药物或药物和菌毛蛋白以100nm在i结构域上流动，并且记录相互作用的反应单位。对于hiv与人ri结构域的相互作用的竞争分析spr，将原代t细胞衍生的witohiv固定在c1传感器芯片表面上。人ri结构域、药物或药物和人ri结构域以1μm在固定的hiv上流动，并且记录相互作用的反应单位。任何不能与病毒或菌毛蛋白结合ri结构域竞争的药物也被丢弃。对剩余药物进行已知的人类安全性和已知治疗浓度的评估，以确定该药物是否能在体外细胞模型中进行测试，以及以何种浓度进行测试。用biacores200evaluation软件(gehealthcarelifesciences)分析所有spr传感图和结果图。实施例2卡马西平阻断对cho细胞的粘附淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp在药物阻断测定中使用。schoolnik等人(1984,jexpmed,159:1351-1370)、segal等人(1985,cell40:293-300)中的亲本菌株ms11最初从单纯性淋球菌宫颈炎的患者中分离，并且通常用于研究淋球菌发病机制。在srikhanta等人(2009,plospathog.5(4):e1000400)中，ms11gfp携带绿色荧光蛋白(gfp)表达质粒，pcmgfp(genebank登录号fj172221)，并且因此表达gfp，在edwards等人(2000,infectimmun68(9):5354-63)中。卡马西平阻断淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp对cho-neo细胞或cho-cr3细胞的粘附的能力使用荧光粘附测定来评估。基本上如由jen等人(2013,plospathog.9(5):e1003377)描述的进行测定。在这方面，将cho-neo细胞或cho-cr3细胞接种到96孔板中，并允许其生长至汇合。然后使用ms11gfp淋球菌在有或没有不同浓度的卡马西平(如所提到的)的情况下同时攻击(1h)cho细胞。对应于细菌粘附的荧光(485/528nm)强度使用synergyht多模式微板读取器(biotek仪器,winooski,vtusa)记录。在3个单独的场合以一式三份进行测定。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定细菌粘附的计算平均值的统计显著性。在自然感染期间，超过92％的淋病奈瑟氏菌经由与cr3的相互作用与女性子宫颈缔合，edwards等人(2001,cellmicrobiol.20013(9):611-22)。淋病奈瑟氏菌-cr3相互作用仅通过i结构域发生，它需要淋球菌菌毛，edwards等人(2002,cellmicrobiol.4(9):571-84)，并且由菌毛蛋白连接的聚糖介导，jennings等人(2011,cellmicrobiol.13(6):885-96)。因此，为了检查卡马西平阻断淋球菌与cr3的人ri结构域的相互作用的能力，发明人进行了荧光粘附测定。将表达cr3的cho细胞(cho-cr3)和不表达cr3的cho细胞(cho-neo)接种到微量滴定板上，并且通过荧光测定法定量淋球菌粘附，如先前由jen等人(2013,同上)描述的。当卡马西平被包括在测定中时，发生ms11gfp粘附cho-cr3细胞的剂量依赖性降低而不粘附cho-neo细胞(图7)。1μm卡马西平的存在将淋球菌粘附cho-cr3细胞降低到与对cho-neo细胞(p≥0.057)记录的水平无显著差异的水平。对于使用与ms11gfp一起孵育的cho-neo细胞进行的测定，仅记录了荧光的背景水平。因此，这些数据证明，在微摩尔/升浓度，卡马西平可以阻断淋球菌对表达cr3的细胞的粘附。实施例3甲基多巴阻断对cho细胞的粘附淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp在药物阻断测定中使用，如实施例2。甲基多巴阻断淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp对cho-cr3细胞或cho-neo细胞的粘附的能力使用荧光粘附测定来评估。基本上如实施例2中描述的进行测定。值得注意的是，当甲基多巴被包括在测定中时，发生ms11gfp粘附cho-cr3细胞的剂量依赖性降低而不粘附cho-neo细胞(图8)。100μm甲基多巴的存在将淋球菌粘附cho-cr3细胞降低到与对cho-neo细胞(p≥0.23)记录的水平无显著差异的水平。对于使用与ms11gfp一起孵育的cho-neo细胞进行的测定，仅记录了荧光的背景水平。因此，这些数据证明，在微摩尔/升浓度，甲基多巴可以阻断淋球菌对表达cr3的细胞的粘附。实施例4氟灭酸阻断对cho细胞的粘附淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp在药物阻断测定中使用，如实施例2。氟灭酸阻断淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp对cho-cr3细胞或cho-neo细胞的粘附的能力使用荧光粘附测定来评估。基本上如实施例2中描述的进行测定。对图9的检查示出，当氟灭酸被包括在测定中时，发生ms11gfp粘附cho-cr3细胞的剂量依赖性降低而不粘附cho-neo细胞。对于使用与ms11gfp一起孵育的cho-neo细胞进行的测定，仅记录了荧光的背景水平。因此，这些数据证明，在微摩尔/升浓度，氟灭酸可以阻断淋球菌对表达cr3的细胞的粘附。实施例5卡马西平阻断对人原代宫颈上皮(pex)细胞的粘附在自然感染期间，超过92％的淋病奈瑟氏菌经由与cr3的相互作用与女性子宫颈缔合，edwards等人(2001,cellmicrobiol.20013(9):611-22)。淋病奈瑟氏菌-cr3相互作用仅通过i结构域发生，它需要淋球菌菌毛(edwards等人,2002.cellmicrobiol.4(9):571-84)，并且由菌毛蛋白连接的聚糖介导(jennings等人2011.cellmicrobiol.13(6):885-96)。因此，本发明人检查了卡马西平阻断淋球菌与宫颈粘膜上的cr3i结构域相互作用的能力。简言之，在实验中使用六种淋病奈瑟氏菌菌株。这些包括实验室菌株ms11；低传代分离株，1291、ut38097、lt38885、pid-26和sk92-679；所有这些都用绿色荧光蛋白(gfp)表达质粒pcmgfp(genbank登录号fj172221)转化，srikhanta等人(2009,plospathog.5(4):e1000400)，并且因此表达gfp，edwards等人(2000,infectimmun68(9):5354-63)。这些菌株表现出不同的菌毛蛋白氨基酸序列和菌毛蛋白糖基化结构。卡马西平阻断淋病奈瑟氏菌对人原代宫颈上皮(pex)细胞的粘附的能力使用荧光粘附测定来评估。基本上如由jen等人(2013,同上)描述的进行测定。在这方面，将pex细胞接种到96孔板中，并允许其生长至融合。然后使用淋球菌在有或没有不同浓度的卡马西平(100pm、10nm、1μm或100μm，如所提到的)或1％dmso(媒介物对照)的情况下同时攻击(1h)pex细胞。用1％dmso处理的未感染的pex细胞用作背景荧光的对照。对应于细菌粘附的荧光(485/528nm)强度使用synergyht多模式微板读取器(biotek仪器,winooski,vtusa)记录。在3个单独的场合以一式三份进行测定。学生t检验用于确定细菌粘附的计算平均值的统计显著性。图10中呈现的结果揭示出，当卡马西平被包括在测定中时，对于所有测试的菌株发生对pex细胞的粘附的剂量依赖性降低。在这方面，对于所有测试的菌株，在存在1μm卡马西平的情况下，发生超过95％的粘附抑制。因此，这些数据证明，卡马西平阻断淋球菌对表达cr3的细胞的粘附。实施例6甲基多巴阻断对人pex细胞的粘附甲基多巴阻断淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp对人原代宫颈上皮细胞的粘附的能力使用荧光粘附测定来评估，如实施例5中描述的。对图11的检查揭示出，当甲基多巴被包括在测定中时，发生ms11gfp粘附pex细胞的剂量依赖性降低。在这方面，在存在10nm甲基多巴的情况下，发生约85％的粘附抑制。使用1μm甲基多巴获得的数据与对于媒介物(dmso)处理的、未感染的pex细胞获得的数据没有显著(p≥0.234)差异。因此，这些数据证明，甲基多巴阻断淋球菌对表达cr3的细胞的粘附。实施例7氟灭酸阻断对人pex细胞的粘附氟灭酸阻断淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp对人原代宫颈上皮细胞的粘附的能力使用荧光粘附测定来评估，如实施例5中描述的。图11中示出的结果示出，当氟灭酸被包括在测定中时，发生ms11gfp粘附pex细胞的剂量依赖性降低。在这方面，在存在10nm氟灭酸的情况下，发生约70％的粘附抑制。因此，这些数据证明，氟灭酸阻断淋球菌对表达cr3的细胞的粘附。实施例8卡马西平可以处理pex细胞中已建立的淋病奈瑟氏菌感染在存活测定中使用的淋病奈瑟氏菌菌株包括ms11，schoolnik等人(1984,同上)、segal等人(1985,同上)和1291，apicella等人(1974,jinfectdis.130(6):619-25)、dudas和apicella(1988,infectimmun.56(2):499-504)，它们通常被用于研究淋球菌发病机制。还检查了一组低传代临床分离株(图14；即淋病奈瑟氏菌菌株lt38097、ut38885、pid-26和sk92-679)。菌株1291和lt38097为男性尿道分离株；菌株ms11和ut38885从患有单纯性淋球菌宫颈炎的女性中获得，菌株pid-26从患有盆腔炎的患者中获得；并且菌株sk92-679是来自患有播散性感染的患者的血液分离株。测试的抗生素耐受性淋病奈瑟氏菌菌株从publichealthengland获得，并且包括who-l、who-m、who-x(h041)、who-y(f89)和who-z(a8806)，参见图15。为了使用，从过夜(37℃，5％co2)的gc-isovitalex琼脂板培养物中收获细菌，并且通过分光光度法进行计数，如先前由edwards等人(2000,infectimmun68(9):5354-63)描述的。使用100的感染复数进行感染研究，edwards等人(2000,infectimmun68(9):5354-63)。将pex细胞用所提到的淋病奈瑟氏菌菌株攻击持续90min。对于单剂量存活测定，然后移除感染介质，将细胞冲洗三次，并且添加含有1％dmso(媒介物对照)、卡马西平(100pm-100μm，如所提到的)或头孢曲松(0.1μg/ml或0.5μg/ml，阳性对照)的新鲜介质。然后允许感染进行持续另外的24h或48h。在指定的处理后时间，移除感染介质，将pex细胞单层冲洗三次，裂解，并且在铺板pex细胞裂解物的连续稀释物之后通过计数菌落形成单位来对活的淋病奈瑟氏菌进行计数(例如，参见图12)。在一些实验中(即，两次剂量存活测定，例如参见图13)，在添加第一个卡马西平剂量后24小时添加第二剂量的卡马西平。如上文，然后在铺板pex细胞裂解物之前，允许感染进行持续另外的24h。对于任一种测定，在卡马西平或抗生素处理中存活的淋病奈瑟氏菌的百分比被确定为在dmso(媒介物对照)处理中存活的细菌(设定为100％)的函数。在处理测定中，在10μm或更高的卡马西平浓度，到24小时发生超过99.95％的淋球菌杀死。为了研究小百分比的存活的细菌细胞是否对处理产生了耐受性，进行连续的感染测定。从cfu计数板中收获细菌，并且然后用于接种新的测定。这些连续测定研究揭示出，存活的细菌群体不比最初的接种物对处理更耐受(参见图16)。用所提到的细菌菌株在3个单独的场合以一式三份进行所有测定。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定细菌存活的统计显著性。图12至图16中呈现的结果证明，卡马西平可以处理已被一系列淋病奈瑟氏菌菌株(包括多药耐受性菌株)建立感染的pex细胞。实施例9hiv以cr3依赖性方式与cho细胞结合，并且卡马西平可以阻断hiv与cho-cr3细胞上的cr3的结合hiv毒株nl4-3和nlad8在药物阻断对cho细胞的粘附中使用。spr研究表明，cr3的人ri结构域可以与hiv结合。为了测试hiv以cr3依赖性方式与cho细胞结合的能力，并且测试卡马西平阻断hiv粘附cho-cr3细胞或cho-neo的能力，使用荧光粘附测定，基本上如由jen等人(2013,同上)描述的。在这方面，将cho-neo细胞或cho-cr3细胞接种到96孔板中，并允许其生长至汇合。然后使用荧光标记的hiv(在100μl的f12培养基中的10ng的p24hiv衣壳蛋白当量的hiv)在有或没有不同浓度的卡马西平(如所提到的)的情况下同时攻击(2h)cho细胞。对应于hiv细胞粘附的荧光(485/528nm)强度使用synergyht多模式微板读取器(biotek仪器,winooski,vtusa)记录。在3个单独的场合以一式三份进行测定。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定活细胞粘附的计算平均值的统计显著性。用hiv毒株nl4-3和nlad8进行荧光粘附测定。将表达cr3的cho细胞(cho-cr3)和不表达cr3的cho细胞(cho-neo)接种到微量滴定板上，并且通过荧光测定法定量淋球菌粘附，如由jen等人(2013,同上)描述的。仅当cr3存在，在cho-cr3细胞上表达时，才观察到两种hiv毒株对cho细胞的粘附(图17)，因为在对cho-neo细胞的粘附和未感染的对照的粘附之间没有统计学显著差异(nl4-3，p0.37；nlad8p＝0.12)。在建立了hiv与cho细胞的cr3依赖性结合后，发明人接下来使用荧光粘附测定检查了卡马西平阻断hiv毒株nl4-3和nlad8与cr3i结构域的相互作用的能力。将表达cr3的cho细胞(cho-cr3)和不表达cr3的cho细胞(cho-neo)接种到微量滴定板上，并且通过荧光测定法定量hiv粘附，如由jen等人(2013,同上)描述的。当卡马西平被包括在测定中时，发生hiv毒株nl4-3和nlad8细胞粘附cho-cr3细胞的剂量依赖性降低而不粘附cho-neo细胞(参见，图18)。1μm卡马西平的存在将nl4-3和nlad8细胞粘附cho-cr3细胞降低到与对cho-neo细胞(p≥0.061)记录的水平无显著差异的水平。对于使用与nl4-3和nlad8一起孵育的cho-neo细胞进行的测定，仅记录了荧光的背景水平。因此，这些数据证明，在1μm浓度，卡马西平可以阻断nl4-3和nlad8细胞粘附表达cr3的细胞。实施例10卡马西平阻断hiv粘附pex细胞hiv毒株nl4-3和nlad8在药物阻断对pex细胞的粘附中使用。卡马西平阻断hiv粘附人pex细胞的能力使用荧光粘附测定来评估，基本上如由jen等人(2013,同上)描述的。在这方面，将pex细胞接种到96孔板中，并允许其生长至汇合。然后使用荧光标记的hiv(在100μl的f12培养基中的10ngp24hiv衣壳蛋白当量的hiv)在有或没有不同浓度的卡马西平(如所提到的)的情况下同时攻击(2h)pex细胞。对应于hiv细胞粘附的荧光(485/528nm)强度使用synergyht多模式微板读取器(biotek仪器,winooski,vtusa)记录。在3个单独的场合以一式三份进行测定。kruskal-wallisk样本方差分析用于确定活细胞粘附的计算平均值的统计显著性。图19示出了，当卡马西平被包括在测定中时，发生hiv毒株nl4-3和nlad8细胞粘附pex细胞的剂量依赖性降低。100μm卡马西平的存在使nl4-3细胞与pex细胞的缔合减少88.53％+/-0.37(相对于未感染的对照的p值＝0.01)，并且对于nlad8减少了87.98％+/-0.48(相对于未感染的对照的p值＝0.0065)。在低至100pm卡马西平的所有浓度，观察到细胞粘附的显著减少(对于nl4-3减少59.65％+/-0.41，并且对于nlad8减少59.65％+/-0.24)。因此，这些数据证明，卡马西平可以阻断nl4-3和nlad8细胞粘附表达cr3的细胞。实施例11感染有低传代淋病奈瑟氏菌分离株的pex细胞的单剂量甲基多巴处理评估了单剂量的甲基多巴抑制低传代淋病奈瑟氏菌分离株在用这些分离株攻击的pex细胞中存活的能力。为了建立感染，将pex细胞用淋病奈瑟氏菌使用提到的低传代分离株攻击持续90min。然后，在存在或不存dmso(1％，媒介物对照)、甲基多巴(10μm，md)或头孢曲松(0.5μg/ml，阳性对照，cfx)的情况下，允许感染进行持续另外的24h或48h。对图20的检查揭示出，用单剂量的甲基多巴处理感染的pex细胞导致每种测试菌株的存活能力显著降低(p≤0.0001)，在10μm甲基多巴处理24h之后，发生超过99％的淋球菌杀死。实施例12感染有多药耐受性淋病奈瑟氏菌的pex细胞的单剂量甲基多巴处理使用与实施例11中描述的测定类似的存活测定来评估单剂量的甲基多巴抑制感染的pex细胞中多药耐受性淋病奈瑟氏菌菌株存活的能力。对图21的检查揭示出，用单剂量的甲基多巴处理感染的pex细胞导致每种测试的多药耐受性菌株的存活能力显著降低(p≤0.0001)，在10μm甲基多巴处理24h之后，发生超过99％的淋球菌杀死。实施例13在不存在人类细胞的情况下，卡马西平对淋病奈瑟氏菌的作用卡马西平直接与淋病奈瑟氏菌菌株在细菌生长培养基上孵育，以评估卡马西平以在存在人类细胞的情况下进行的阻断和杀死测定中使用的浓度对细菌是否具有任何直接杀死或抑制作用。值得注意的是，传统抗生素头孢曲松和环丙沙星对杀死淋球菌具有直接作用，而卡马西平在不存在人类细胞的情况下对淋病奈瑟氏菌没有作用(参见，图22)。这与cr3依赖性、宿主介导的杀死机制相一致。实施例14在不存在人类细胞的情况下，甲基多巴对淋病奈瑟氏菌的作用甲基多巴直接与淋病奈瑟氏菌菌株在细菌生长培养基上孵育，以评估甲基多巴以在存在人类细胞的情况下进行的阻断和杀死测定中使用的浓度对细菌是否具有任何直接杀死或抑制作用。与在卡马西平的情况下看到的效果一致，甲基多巴在不存在人类细胞的情况下对淋病奈瑟氏菌没有作用，而传统抗生素头孢曲松和环丙沙星在杀死淋球菌方面具有直接作用(参见，图23)。这与cr3依赖性、宿主介导的杀死机制相一致。实施例15在不存在人类细胞的情况下，氟灭酸对淋病奈瑟氏菌的作用氟灭酸直接与淋病奈瑟氏菌菌株在细菌生长培养基上孵育，以评估氟灭酸以在存在人类细胞的情况下进行的阻断和杀死测定中使用的浓度对细菌是否具有任何直接杀死或抑制作用。与在卡马西平和甲基多巴的情况下看到的效果一致，氟灭酸在不存在人类细胞的情况下对淋病奈瑟氏菌没有作用，而传统抗生素头孢曲松和环丙沙星在杀死淋球菌方面具有直接作用(参见，图24)。这与cr3依赖性、宿主介导的杀死机制相一致。材料和方法试剂细菌、hiv和细胞培养物pex细胞是从外科宫颈组织中获得的，并且如先前描述的保存，edwards等人(2000,infectimmun68(9):5354-63)。去鉴定的宫颈组织从humantissueresourcenetwork(columbus,ohusa)获得。中国仓鼠卵巢(cho)细胞(即cho-neo载体对照亲本细胞，和cho-cr3表达补体受体3型(cr3)的细胞)已经在ingalls等人(1997,jimmunol.159(1):433-8)中描述。将cho细胞保存在补充有5％胎牛血清加上0.5mg/mlg418(均来自gibco)的ham’sf12培养基(gibco,grandisland,nyusa)中。在我们的实验中使用11种淋病奈瑟氏菌菌株。这些包括实验室菌株ms11；低传代分离株，1291、ut38097、lt38885、pid-26和sk92-679；以及抗生素耐受性菌株，who-l、who-m、who-x、who-y和who-z。为了使用，从过夜(37℃，5％co2)的gc-isovitalex琼脂板培养物中收获细菌，并且通过分光光度法进行计数，如先前由edwards等人(2000,infectimmun68(9):5354-63)描述的。使用100的感染复数进行感染研究，如在edwards等人(2000,infectimmun68(9):5354-63)中描述的。纯化的hiv来源于哺乳动物细胞(诸如hek-293t、supt1-ccr5)，如先前由jones等人(2010,jbiol.chem.285(24):18603-14)、garcia-minambres等人(2017,immunol.cellbiol.95(5):478-48)中描述的。两种hiv毒株已经被用于这些实验(nl4-3和nlad8-adachi等人(1986,jvirol.59(2):284-91)、freed等人(1995,jvirol.69(6):3949-54)。简言之，通过超速离心纯化病毒，并且通过hivp24蛋白elisa和tzm-bl报告细胞中的感染来测量hiv的数量和感染性，如先前由jones等人(2010,jbiol.chem.285(24):18603-14)、garcia-minambres等人(2017,immunol.cellbiol.95(5):478-48)描述的。然后将纯化的病毒用于细胞粘附测定。hiv也用egfp-vpr或mcherry-vpr进行荧光标记，如先前由pereira等人(2011,plosone6(2):e17016)描述的。方法荧光粘附测定化合物或阴性对照阻断淋病奈瑟氏菌菌株ms11gfp粘附pex细胞、cho-cr3细胞或cho-neo细胞的能力使用荧光微量滴定板测定来评估。基本上如由jen等人(2013,plospathog9(5):e1003377)描述的进行测定。在这方面，表达gfp的淋球菌用于在化合物添加后立即攻击(1h)pex或cho细胞。对应于细菌粘附的荧光(485/528nm)强度使用synergyht多模式微板读取器(biotek仪器,winooski,vtusa)记录。没有pex或cho细胞的空白孔也接种了细菌，并且用作非特异性结合的对照。在3个单独的场合以一式三份进行测定。学生t检验用于确定细菌粘附的计算平均值的统计显著性。本文引用的每篇专利、专利申请和公布的公开内容通过引用以其整体并入本文。本文中任何参考文献的引用不应被解释为承认这样的参考文献作为本申请的“现有技术”可用。在整个说明书中，目的是描述本发明的优选的实施方案，而不将本发明限制于任何一种实施方案或特定的特征集合。因此，本领域技术人员将理解，根据本公开内容，可以在所示例的特定实施方案中进行多种修改和改变，而不偏离本发明的范围。所有这样的修改和改变意图被包括在所附权利要求的范围内。当前第1页12